本發(fā)明是涉及針狀體的技術，尤其是涉及用于經(jīng)皮投放疫苗等的中空型微型針等的針狀體的技術。

背景技術：

作為能夠不給人體帶來痛苦而簡便地投放送達物的方法存在經(jīng)皮吸收法，在經(jīng)皮吸收法中，使藥劑(藥液)等送達物從皮膚上進行滲透，來向體內投放送達物。作為該經(jīng)皮吸收法之一，存在利用μm等級的微型針(微細針)對皮膚進行穿刺而向皮膚內投放藥劑的方法(參照專利文獻1)。

優(yōu)選此時使用的微小的微型針的形狀具有用于對皮膚進行穿孔的足夠的細度和前端角、以及用于使藥液滲透至皮下的足夠的長度。例如，希望直徑為數(shù)微米至數(shù)百微米(具體地說，例如為1μm～300μm左右)，并且希望長度具體為數(shù)十微米至數(shù)百微米(具體地說，例如為10μm～1000μm左右)。

一般而言，形成微型針的工序使用通過噴砂、激光加工以及微型鉆等來形成微型針及貫通孔的工序。另外，提出了如下的方法：利用切削加工制作原版，從原版形成復制版，然后利用復制版進行轉印加工成形(參照專利文獻2)。

作為構成微型針的材料，優(yōu)選即使在微型針殘留在體內時也不會對人體帶來惡劣影響的材料。作為這樣的材料提出了聚乳酸、透明質酸等生物體適應材料(參照專利文獻3)。在涂布型的方法中提出了例如通過浸漬進行涂覆的方法(參照專利文獻4)。

另一方面，對于作為醫(yī)藥品被廣泛利用的酶、抗體和肽等蛋白質，重要的是在制造工序以及保存期間中不損壞其生理活性。尤其，在將高分子的蛋白質作為水溶液時存在難于長時間維持生理活性的問題，所以在干燥狀態(tài)下保存蛋白質。

作為干燥方法具有噴霧干燥法(spray dry)、凍結干燥法(freeze drying)等。噴霧干燥法是使液體形成為微小的霧狀，將霧狀的液體噴出至熱風中，瞬間得到粉狀的干燥物的方法。該方法在連續(xù)生產(chǎn)性和大量生產(chǎn)性方面優(yōu)異，由于制品損失少所以能夠降低成本。但是，通過噴霧干燥法得到的噴霧干燥制品在制造時暴露在熱風中，所以比通過凍結干燥法得到的凍結干燥制品的品質差。

相對于此，凍結干燥法是使溶液暫時凍結，在減壓條件下使水分升華而得到干燥物的方法。該方法由于不對制品進行加熱，所以具有品質劣化程度小的特點。在凍結干燥法中，通過對被凍結的藥物的冰體進行升華來進行干燥，因此不會因干燥而引起藥劑分子的構造發(fā)生變化，能夠在保持藥物的活性不變的狀態(tài)下進行干燥。凍結干燥法由于凍結和干燥工序花費成本和時間，所以通常在對高價的醫(yī)藥品等進行長期保存時被采用。

大多數(shù)蛋白質具有因熱而易于失去活性的性質，但是通過凍結干燥法能夠不進行加熱而使蛋白質穩(wěn)定化，因此，為了以高穩(wěn)定性和高可靠性容納作為藥劑的醫(yī)藥物質，優(yōu)選利用作為從藥液去除水等揮發(fā)性物質的處理的凍結干燥。

鑒于以上內容而使用的固態(tài)注射劑在使用時通過生理鹽水等溶解或使其懸濁。因此，眾所周知，作為注射制劑，若將注射器(注射筒)本身用作進行凍結干燥的容器，則不需要轉移凍結干燥后的藥劑，從而很方便(參照專利文獻5)。

凍結干燥制劑存在如下復雜的問題：在使用時溶解為水溶液時，不得不每次調制而將蛋白質制劑調整為需要濃度的水溶液。由于這樣的原因，所以通常在對蛋白質或肽等高分子的醫(yī)藥品進行凍結干燥時添加糖類作為穩(wěn)定劑。例如公開了通過含糖水溶液或含糖緩沖液使蛋白質穩(wěn)定化的技術(參照專利文獻6)。

現(xiàn)有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：日本專利第4427691號公報

專利文獻2：日本專利第5285943號公報

專利文獻3：日本專利第5267910號公報

專利文獻4：日本專利第5049268號公報

專利文獻5：日本特開2008-67982號公報

專利文獻6：日本專利第5401446號公報

技術實現(xiàn)要素：

發(fā)明要解決的問題

微型針的形狀大體分為中空型和實心型。中空型的微型針是將已有的注射針小型化，因此具有與已有的注射針相同的將藥液注入體內的功能。實心型進一步分類為涂布型和溶解型。涂布型的微型針為將藥劑(藥液)涂抹在微型針的表面。溶解型的微型針以含有藥物的微型針被皮膚內(皮下)的體液等溶解從而使藥物在皮膚內釋放的方式，藥劑與針形成為一體。

在實心涂布型微型針中，不能夠使一定量以上的藥劑固定，所以涂布量存在限制。另外，若提高(增加)藥劑向中空型微型針的表面固定的量，則在藥劑被填充后且被凍結干燥時，在微型針的前端凝固形成火柴頭狀的藥劑，前端成為帶圓角的狀態(tài)，喪失了前端的銳角角度。另一方面，在實心溶解型的微型針中，僅進行了穿刺的針的高度的量經(jīng)皮溶解，所以藥劑的經(jīng)皮吸收量存在限制。因此，優(yōu)選采用中空型微型針。但是，在具有貫通孔的中空型微型針中，在向貫通孔中注入藥液時，在貫通孔的一端浸漬在藥液內但另一端露出至藥液外的情況下，雜質可能從該另一端進入貫通孔的內部。另外，在貫通孔的內部，藥液只能注入至藥液的液面為止。因此，需要將整個中空型微型針浸漬在藥液中，而且需要向整個貫通孔中填充藥液，所以需要在容納將要注入的藥液的腔室(容器)內的藥液罐中準備大量的高價格的藥液。

本發(fā)明是鑒于上述問題而提出的，其目的在于提供一種針狀體，具備具有由有底孔構成的中空孔的針狀部，能夠以雜質不會進入中空孔的內部的方式填充藥液進行凍結干燥。

用于解決問題的手段

本發(fā)明的一個方式的針狀體的制造方法，其特征在于，具有：在基板的一個面上形成針狀部的工序，該針狀部為針狀的構造體，且具備由從前端部向基板側延伸的有底孔構成的中空孔；在減壓成比大氣壓低的第一壓力的氣氛中使所述針狀部的前端部與藥液的液面接觸的工序；在所述針狀部的前端部與所述藥液的液面接觸的狀態(tài)下，從所述第一壓力的氣氛變化成比該第一壓力高的第二壓力的氣氛，向所述中空孔填充所述藥液的工序；以及對填充至所述中空孔的所述藥液進行凍結干燥的工序。

另外，本發(fā)明的一種方式的針狀體，其特征在于，在基板的一個面上具備針狀部，該針狀部為針狀的構造體，且具備由從前端部向基板側延伸的有底孔構成的中空孔，將從所述基板起至所述針狀部的前端為止的所述針狀部的高度定義為H，將使與所述針狀部的軸正交的截面積換算為圓時的最大的直徑定義為A，將所述有底孔的深度定義為D，此時，所述針狀部滿足下述的(4)式～(6)式，

0.3mm≤H≤3mm…(4)

1≤(H/A)≤8…(5)

1/4≤(D/H)≤5…(6)，

而且，在所述有底孔的內部填充有凍結干燥藥劑。

發(fā)明的效果

根據(jù)本發(fā)明的一個方式，使中空孔的前端部(至少中空孔的開口部)與藥液的液面接觸，在減壓后向大氣開放，由此將藥液填充至非貫通的中空孔。因此，即使不大量準備高價的藥液，也能夠以低廉的價格制造在中空孔的內部不進入雜質地向非貫通的中空孔的一部分(前端附近)填充并凍結干燥了藥液的中空型微型針。

附圖說明

圖1是說明本發(fā)明的實施方式的針狀體的圖，圖1中的(a)是立體圖，圖1中的(b)是剖視圖。

圖2是表示本發(fā)明的實施方式的針狀部的其它形狀的例子的剖視圖。

圖3是向本發(fā)明的實施方式的針狀體中填充藥劑并進行凍結干燥的方法的說明圖。

圖4是本發(fā)明的實施方式的針狀體用的浸漬夾具的說明圖。

圖5A是本發(fā)明的實施方式的針狀體用的浸漬夾具的說明圖。

圖5B是本發(fā)明的實施方式的針狀體用的浸漬夾具的說明圖。

圖6是本發(fā)明的實施方式的針狀體用的浸漬夾具的說明圖。

圖7A是本發(fā)明的實施方式的針狀體用的浸漬夾具的說明圖。

圖7B是本發(fā)明的實施方式的針狀體用的浸漬夾具的說明圖。

具體實施方式

下面，參照附圖說明本發(fā)明的實施方式。

說明本發(fā)明的針狀體以及該針狀體的制造方法。在此，作為本實施方式的針狀體的一個例子，示出了非貫通(有底孔)的中空型微型針。在該中空型微型針中填充藥劑(藥液)后，進行凍結干燥。

在此，各附圖為示意圖，尺寸和各部分的比率等與實際不同。另外，以下所示的實施方式例示了用于使本發(fā)明的技術思想具體化的構成，在本發(fā)明的技術思想中，構成部件的材質、形狀、構造等不限于下述內容。在本發(fā)明的技術思想中，在權利要求書記載的權利要求所規(guī)定的技術范圍內能夠增加各種變更。

＜針狀體＞

首先，說明本實施方式的針狀體。該針狀體例如通過后述的制造方法制造。

如圖1所示，本實施方式的針狀體在基板101的一個面上具備針狀的構造體即針狀部102。針狀部102具備中空孔103，中空孔103由從前端部向基板101側延伸的有底孔構成。如圖1中的(b)所示，在中空孔103中填充有凍結干燥藥劑300。在圖1中的(b)中，例示了凍結干燥藥劑300填充至中空孔103的底部的情況，但是也可以不將凍結干燥藥劑300填充至中空孔103的底部。

此外，關于本發(fā)明的針狀體，形成在一個基板101上的針狀部102的數(shù)量不限于一個。也可以在基板上形成多個針狀部。此外，通過形成多個針狀部，能夠將更多的凍結干燥藥劑釋放至皮膚內。另外，針狀部102也可以不是相對于基板101的面沿著鉛垂方向立設。

在圖1中例示了針狀部102為四棱柱狀的情況。作為針狀部102的形狀，可以是由圓柱或四棱柱等棱柱構成的柱狀形狀，也可以如圖2中的(a)、(b)那樣是由圓錐或四棱錐這樣的多棱錐構成的椎體形狀。另外，如圖1所示，針狀部102可以是將柱狀形狀的前端部切掉的形狀，也可以如圖2中的(c)那樣不切掉前端部。另外，如圖2中的(d)所示，針狀部102也可以是從基板101側起依次由柱狀形狀和椎體形狀組合而成的鉛筆形狀。另外，針狀部102也可以是從基板101側起依次由椎體形狀和柱狀形狀組合而成的形狀。

而且，如圖2中的(b)那樣，中空孔103的形成位置也可以相對于針狀部102的中心軸進行偏心?？偠灾?，中空孔103只要成為從針狀部102的前端部向基板101側延伸的有底孔即可。在圖2中，省略了凍結干燥藥劑300的圖示。

在此，如圖1所示，將從基板101的面起至針狀部102的前端為止的針狀部102的高度定義為H，將使與針狀部102的軸正交的截面積換算為圓時的最大的直徑定義為A，將構成中空孔103的有底孔的深度定義為D時，優(yōu)選滿足下述的(1)式至(3)式。

0.3mm≤H≤3mm…(1)

1≤(H/A)≤8…(2)

1/4≤(D/H)≤5…(3)

在針狀部102的高度(H)小于0.3mm時，有時難于將針狀部102穿刺至皮膚中。另一方面，在針狀部102的高度(H)超過3mm時，在將針狀體穿刺至皮膚中時，有時隨著穿刺而被穿刺者會感覺到很大的疼痛感。

另外，在(H/A)小于1時，有時難于將針狀部102穿刺至皮膚中。另一方面，在(H/A)超過8時，針狀部102的強度降低，在將針狀體穿刺至皮膚中時，針狀部102可能變形或損壞。

另外，在(D/H)小于1/4時，有時難于向皮膚內釋放足夠量的凍結干燥藥劑300。另一方面，在(D/H)超過5倍時，向皮膚內釋放凍結干燥藥劑300的量的時間有時變長。

接著，說明本實施方式的針狀體10的制造方法的一個例子。

＜微型針制作工序＞

首先，作為基板101，準備厚度700μm的單晶的硅晶圓等硅(Si)基板，利用激光加工，在硅基板上形成貫通孔。在此，形成貫通孔的工序不限于激光加工，能夠使用濕式蝕刻、干式蝕刻或機械加工等各種公知技術。例如，在硅基板這樣的板狀的加工對象物上聚集激光，在加工對象物的內部形成改性區(qū)域。

此后，對該加工對象物實施蝕刻處理來去除改性區(qū)域，由此在硅基板上形成沿著厚度方向的貫通孔。

接著，使用具有金剛石刀具的切削加工裝置對硅基板進行研削，以貫通孔成為中心部的流路(軸孔)的方式形成一個針狀部102。實際上，也可以形成多個針狀部102。此時，針狀部102為針狀的構造體，是在中心部(中心軸)具備貫通孔并在前端部和末端部(基板101側)雙方具有該貫通孔的開口部的狀態(tài)。

在基板101中，在將形成有針狀部102的面作為表面并將其相反側作為背面時，成為針狀部102的底部的基板101為硅基板。因此，能夠利用陽極接合法在基板101的背面貼合玻璃基板。例如，將鈉玻璃等玻璃基板置于基板101的背面，在界面處使玻璃與硅接觸。然后，加熱至300～450℃左右，并且將硅作為陽極側施加500V的高電壓，使玻璃內的易遷移的陽離子遷移至陰極側，在玻璃與硅的界面上形成靜電的且化學的牢固的結合。由此，使基板101與玻璃基板貼合(接合)。也可以使用樹脂代替玻璃基板。例如，也可以將聚醚醚酮制樹脂置于基板101的背面，在界面上，利用含有熱塑性樹脂的粘接材料(粘接劑)等，將基板101與聚醚醚酮制樹脂貼合。

由此，將被貼合的玻璃基板、樹脂作為蓋來封閉貫通孔的一端，由此將貫通孔形成為非貫通(有底)的中空孔103。即，針狀部102成為在中心部具備由非貫通(有底)且前端部開口的有底孔構成的中空孔103的狀態(tài)(參照圖1)。

另外，作為針狀體10的其他制造方法，也可以從原版制作復制版，使用復制版進行轉印成形加工來制作針狀部102。例如，使作為熱固化型硅樹脂溶液之一的PDMS(聚二甲基硅氧烷)溶液滴落至原版上，然后載置成為用于轉印的復制版的基材的硅基板。此后，以100℃的溫度加熱10分鐘，使PDMS溶液固化。此后，剝離并完全去除原版，以190℃的溫度加熱1小時，進行固化(cure)，由此得到由PDMS制成的復制版。在利用得到的復制版制作針狀部102時，使用熱壓縮成形法。作為針狀部102的材料采用熔點高達230℃的材料即PGA(聚乙醇酸)，將PGA配置在復制版上，以280℃進行加熱，使PGA熔化，并通過金屬的熱沖壓機進行熔化，對PGA進行壓縮成形。

此后，在熱壓縮中，使復制版和作為成形材料的PGA急速冷卻至室溫，促進PGA從復制版脫模。此時，容易從復制版剝離PGA。例如，能夠通過鑷子夾住微型針材料即PGA的端部而使其容易地從復制版剝離。此時，基板101和針狀部102是通過PGA一體成形的，所以都由PGA制成。但是，實際上，也可以是，在將PGA配置在復制版上后，將硅基板等作為基板101配置在復制版上。對通過熱壓縮成形得到的針狀部102進行激光加工，由此得到非貫通(有底)的中空孔103。此時，針狀部102成為在中心部具備非貫通(有底)且前端部開口的中空孔103的狀態(tài)。

由此，得到圖1所示的在針狀部102具有非貫通且中空的流路(中空孔103)的微型針10。得到的微型針10的針狀部102是從基板101的一個面立設的柱狀的構造物，前端部被傾斜地切斷而變尖。在圖1中，例示了針狀部102的構造體以四棱柱為基準的情況，例示了前端部的切斷面的前端角為20.2°、針狀部102的高度約為1400μm、基板101的一個邊的寬度為500μm的情況。

此外，上述的微型針10的制作方法沒有特別限制。微型針10的制作方法也可以是公知的方法，能夠使用機械加工或在半導體制造中使用的微小加工。此時，作為基板101，其材質沒有限制，希望根據(jù)加工適合性、材料易取得性等來選擇材質。例如能夠列舉出：SUS、鋁或鈦等金屬材料；氧化鋁、氮化鋁或可加工陶瓷等陶瓷；硅或玻璃等硬脆性材料；或者丙烯酸類樹脂或聚縮醛等有機材料。也可以根據(jù)將要制作的微型針10的形狀而使用適當?shù)墓闹圃旆椒ā＠?，也可以通過微小加工技術制作具有所希望的圖案形狀的原版。在此，作為細微加工技術，例如也可以使用光刻法、濕式蝕刻法、干式蝕刻法、噴砂法、激光加工法、精密機械加工法等。原版材料沒有特別的限制，能夠選擇適合微小加工所使用的方法的材料。

＜藥劑填充工序＞

首先，如圖3中的(1)那樣，針對微型針10，對基板101中的針狀部102的至少前端部(除了中空孔103內)進行疏水處理。由此，如圖3所示，在利用Z軸控制器等使微型針10的前端部接觸了藥液30時，通過疏水效應能夠僅在中空孔103中留有藥液30。此時，優(yōu)選避開針狀部102的中心部的流路(中空孔103)和針狀部102的前端部的表面(中空孔103的開口部的周緣部)實施疏水處理。需要至少在中空孔103內留有藥液30。也可以是，對針狀部102的末端部的周緣部(接近基板101的部分)也實施疏水處理。但是，在中空孔的深度(D)不足的情況下，也可以僅對中空孔103的開口部的周緣部實施疏水處理。

作為疏水處理，存在如下技術，能夠根據(jù)各種試樣來選擇使用，上述技術為，基于等離子體處理的超疏水化、基于氟類表面改性劑的超疏水化、基于化學吸附法的超疏水化、基于溶膠-凝膠法的超疏水化、基于添加了氟類接枝共聚物和氟類樹脂微粒的電沉積涂層的超疏水處理、基于硅烷偶聯(lián)劑的疏水化、基于丙烯酸聚硅氧烷/二氧化硅復合膜的超疏水化、基于化學吸附單分子膜的疏水化、基于離子束改性的超疏水化等技術；以及將具有飽和氟烷基、烷基甲硅烷基、氟代?；㈤L鏈烷基等官能團的化學物質進行涂布等技術。

藥液30能夠使用將藥劑溶解或分散在水等溶劑中而形成的藥液。在此，作為藥劑能夠使用藥理活性物質或化妝品組成物。藥劑能夠按照使用者的用途適當選擇。作為藥理活性物質能夠列舉出流感疫苗等菌體、癌癥患者等使用的止痛藥、胰島素、生物制劑、基因治療藥、注射劑、口服劑以及皮膚適用制劑。菌體是具有病原性的病毒、細菌、微生物的毒性減弱后或經(jīng)過了化學處理后而形成的，是疫苗。

在藥液30中除了藥劑還能夠含有穩(wěn)定劑。尤其，在作為藥劑使用了菌體時，通過在藥液中添加糖類，能夠使藥劑穩(wěn)定化。作為在藥液30中添加的糖類，例如能夠列舉出：肌醇、半乳糖、木糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、核糖等單糖類；蔗糖、纖維二糖、海藻糖、麥芽糖、乳糖等二糖類；松三糖、蜜三糖等三糖類；環(huán)式糊精等低聚糖；糊精等多糖類；木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、甘露醇等糖醇等。在這些糖類中優(yōu)先單糖類或二糖類，其中，從易于取得性的觀點來看，更優(yōu)選為從葡萄糖、蔗糖、海藻糖、果糖、乳糖以及它們的混合物選擇的糖類。

另外，為了正確地進行浸漬，用圖4所示的浸漬夾具40固定微型針，在針狀部102的軸向上進行數(shù)值控制，從而能夠僅使針狀部102的前端側與藥液面接觸。針狀部102的軸向是指在三維空間的直角坐標系中以藥液面為XY平面時的Z軸方向。浸漬夾具40通過使安裝在浸漬夾具40的支撐體402上的多個爪401進行開閉，能夠抓握(把持)微型針10。例如，浸漬夾具40為機械手或抓爪(gripper)。爪401能夠如圖5A中的(A)、(B)所示以2個點或3個點抓握微型針10，也能夠如圖5B所示抓握多個微型針10。此時，爪401以微型針10能夠通過來自外部的壓力容易地從浸漬夾具40脫離的方式暫時保持微型針10。

向中空孔103填充藥液時，如圖3中的(1)、圖3中的(2)所示，在處于減壓成比大氣壓低的第一壓力的氣氛中的腔室20的內部，將微型針10的針狀部102的前端部浸漬至藥液30后，如圖3中的(3)所示，使腔室20內的壓力成為比第一壓力高的第二壓力(例如開放為大氣壓)，由此藥液30被填充至由有底孔構成的中空孔103。此后，如圖4中的(4)那樣，使藥劑凍結干燥。

作為其它填充方法的例子，如圖6所示，能夠利用減壓腔室20(在圖6中未圖示)內的藥液罐50向由有底孔構成的中空孔103填充藥液30。減壓腔室20在內部具備藥液罐50、以及一端的開口部與藥液罐50連接的配管502。在配管502的壁部具有與內部連通的開口部501。藥液罐50儲存藥液30。開口部501能夠僅使一定量的藥液30向外部滲出。此外，至少開口部501部分配置在減壓腔室20內即可。

另外，在減壓腔室20內，通過浸漬夾具40使微型針10的針狀部102朝下，在減壓狀態(tài)下(第一壓力：減壓后的氣氛中)，如圖6所示，使前端部與藥液30接觸并浸漬在藥液30中，在針狀部102中留有藥液30的狀態(tài)下，設為比第一壓力高的第二壓力(例如大氣壓)，由此藥液30被填充至中空孔103。

在此，在向中空孔103填充藥液30時，為了從第一壓力變化成第二壓力，只要將壓力調整為比第一壓力高的第二壓力即可。此時，在將第二壓力設為大氣壓時，通過簡單的控制能夠設為第二壓力。

另外，優(yōu)選所述第一壓力與所述第二壓力之差處于0.02MPa以上0.08MPa以下的范圍內。在所述第一壓力與所述第二壓力之差不足0.02MPa時，有時很難向中空孔103填充足夠量的藥液30。另一方面，在所述第一壓力與所述第二壓力之差超過0.08MPa時，藥液的液面可能晃動，藥液與針狀部前端的接觸變得不穩(wěn)定，有時難于向中空孔103填充藥液30。

也能夠將開口部501形成為以直線狀延伸，如圖7A所示那樣形成為能夠使多個微型針10的針狀部102的中空孔103同時浸漬的開口部501。此時，浸漬夾具40的形態(tài)成為圖5B所示的使針狀部102以一條直線狀排列的把持形態(tài)。

另外，如圖7B所示，作為開口部501也可以采用如下方式；在配管502的壁部形成鋼筆的筆尖那樣的直線狀的裂縫(狹縫)，利用毛細管效應，使藥液30經(jīng)由直線狀的裂縫供給至配管502的開口部501。

在藥劑填充工序中，還可以是，從上方供給液體，針狀部102的前端以朝向下方的狀態(tài)與液面接觸。但是，為了使液體與針狀部穩(wěn)定地接觸，優(yōu)選如圖3所示那樣針狀部的前端以朝向下方的狀態(tài)與液面接觸。

＜藥液的凍結干燥工序＞

向微型針10的針狀部102的中空孔103填充后的藥液30，例如通過液態(tài)氮等進行急速冷凍，此后一邊減壓一邊干燥。此時，若一邊使試樣溫度隨著時間的經(jīng)過而上升一邊進行干燥，則能夠縮短干燥時間，因此優(yōu)選一邊使試樣溫度隨著時間的經(jīng)過而上升一邊進行干燥。例如，在使微型針的微型針部朝上的狀態(tài)下，放入凍結干燥機進行干燥。干燥在1.33Pa的減壓狀態(tài)下進行。作為此時的溫度上升的條件，使溫度從-40℃至5℃以每3小時上升5℃的方式上升，使溫度從5℃至25℃以每3小時上升10℃的方式上升。接著，從凍結干燥機取出干燥物，轉移至放入有硅膠的保干器(防濕箱)，保存7天使其完全脫水，從而得到在中空孔103中填充有藥液30后藥液30被凍結干燥的微型針10。

利用手指或作為專用器具的涂藥器(按壓設備)將得到的微型針10向皮膚穿刺。然后，經(jīng)過一定時間后，從皮膚取下微型針10。涂藥器是用于固定微型針10的穿刺位置以及相對于皮膚的角度的輔助器具，對應于微型針10的形狀而制作。通過利用涂藥器，微型針10的使用者能夠容易地進行穿刺。另外，通過利用涂藥器，在使用者將微型針10向皮膚穿刺時，容易使穿刺的針狀體的針部相對于皮膚從垂直方向進行穿刺。凍結干燥的藥液30在微型針10穿刺了皮膚時，被皮膚內(皮下)的體液等溶解，藥物在皮膚內釋放。

此外，為了保護凍結干燥后的藥液30，也可以用保護膜來覆蓋(保護)針狀部102或其前端部(至少中空孔103的開口部)。例如，該保護膜具有耐水性(疏水性)或耐濕性。另外，也可以具有耐熱性、抗磨損性、抗氧化性、耐藥性或耐污染性等。該保護膜優(yōu)選在制作微型針10后安裝在針狀部102或其前端部(至少中空孔103的開口部)，在使用微型針10時取下。但是，實際上不限于上述的例子，作為暫時保護藥液30的保護膜，也可以通過對人體無害且被皮膚內(皮下)的體液等溶解的材料來形成該保護膜，使保護膜和微型針10一起穿刺皮膚。另外，也可以用保護膜覆蓋整個微型針10。例如，保護膜也可以是微型針10的容納容器(殼體)。

如以上那樣，能夠制造本實施方式的填充有藥劑后藥劑被凍結干燥的中空型微型針。此外，本實施方式的中空型微型針及其制造方法不限于本實施方式，在各工序中還包括能夠類推出的其它公知的方法。

＜本實施方式的效果＞

本實施方式的針狀體的制造方法是制造填充有藥劑后藥劑被凍結干燥的微小的針狀體的方法。例如，針狀體是具有非貫通(有底孔)中空孔的中空型微型針。具體地說，通過激光加工等在針狀體的中心部開設非貫通(有底)且前端部開口的中空孔，在腔室內配置針狀體和藥液并進行減壓，使藥液與針狀體的前端部(至少中空孔的開口部)接觸，在接觸的狀態(tài)下向大氣開放，由此將藥液填充至中空孔內，然后通過凍結干燥使中空孔內的藥液固化。

根據(jù)本實施方式，在針狀體的中心部具有非貫通(有底)且前端部開口的中空孔，使針狀體的前端部(至少中空孔的開口部)與藥液的液面接觸，在減壓后向大氣開放，由此將藥液填充至有底孔的中空孔。因此，即使不在腔室(容器)內的藥液罐內準備大量的藥液，也能夠以低廉的價格制造在內部不進入雜質地填充并凍結干燥了藥液的中空型微型針。另外，通過在中空孔中填充藥液后通過凍結干燥使藥液固化，能夠獲得如通過在針狀體穿刺了皮膚時皮膚內(皮下)的體液等將中空孔中固化的藥液溶解來釋放藥液這樣的緩釋性。

本發(fā)明的針狀體能夠在非貫通(有底孔)中空孔中穩(wěn)定地填充所希望的量的藥劑。在減壓狀態(tài)下進行注入，從而，與在大氣壓狀態(tài)下填充藥液的情況相比，能夠避免氣泡與藥液同時混入到非貫通(有底孔)中空孔。

另外，與從具備貫通孔的中空型微型針的基板側通過吸引來填充藥液的情況相比，能夠抑制藥液填充量的偏差。

以上，本申請主張優(yōu)先權的日本國專利申請2014-122515(申請日：2014年6月13日)的全部內容通過被參照而構成本公開內容的一部分。

在此，參照有限數(shù)量的實施方式進行了說明，但是保護范圍不限于此，本領域技術人員能夠基于上述公開內容的各個實施方式容易地進行變更。即，本發(fā)明不限于以上記載的各實施方式。能夠基于本領域技術人員的知識對各實施方式施以設計的變更等，增加了這樣的變更等后的方式也包含在本發(fā)明的范圍內。

工業(yè)上的可利用性

在制造現(xiàn)場，在向微小的中空型微型針的中空孔導入藥液時能夠防止混入雜質，并且在使用現(xiàn)場，通過單純的按壓操作能夠快速且無痛地經(jīng)皮投放藥劑，因此在臨床醫(yī)療現(xiàn)場的可利用性極大。另外，不僅在醫(yī)療上，而且能夠在需要微小的中空型微型針的各個領域進行利用。例如，還用于MEMS器件、光學部件、藥物開發(fā)、化妝品、美容用途等中使用的填充有藥劑后藥劑被凍結干燥的微小的中空型微型針的制造方法。

以上，詳細描述了本發(fā)明的實施方式，但是實際上不限于實施方式，在不脫離本發(fā)明的宗旨的范圍內的變更也包含在本發(fā)明中。

附圖標記的說明

10 微型針

20 減壓腔室

30 藥液

300 凍結干燥藥劑

40 浸漬夾具

50 藥液罐

101 基板

102 針狀部

103 中空孔

401 爪

402 支撐體

501 開口部

502 配管