本發(fā)明涉及被配置成對(duì)氣溶膠進(jìn)行加濕的加濕器。

背景技術(shù)：

在用于將可氣溶膠化的干燥材料進(jìn)行氣溶膠化的裝置中，在特別提供的腔室中使用壓縮氣體或載氣對(duì)可氣溶膠化的材料(例如，粉末化的藥劑物質(zhì))進(jìn)行作用，并且通過將顆粒攜帶入氣流中，所述材料在此腔室內(nèi)被轉(zhuǎn)化為被稱作氣溶膠的狀態(tài)。干燥材料的顆粒優(yōu)選以均勻并且精細(xì)分散的形式存在于壓縮氣體的整個(gè)體積中。

在藥劑背景下，使用此類裝置以用于將藥物制劑吸入性施用給正常呼吸的患者以及機(jī)械通氣的患者和需要呼吸輔助的患者等。在第一種情況下，此類裝置的典型實(shí)例是手持式干粉吸入器(DPI)和定量吸入器(MDI)。在接受機(jī)械通氣或呼吸輔助的患者的情況下，吸入器自身必須集成到或附接到通氣回路，所述通氣回路包括：通氣機(jī)；管子，其從所述通氣機(jī)到患者接口且返回；以及患者接口，其通常是合適的吹嘴、呼吸面罩、鼻插管或氣管插管。

如名稱已經(jīng)暗示，呈可吸入的干粉形式的藥物制劑可通過干粉吸入器(DPI)進(jìn)行施用。這些裝置的限制是將施用的藥物制劑的量。如今已知的DPI通常能夠在毫克范圍內(nèi)將一定量干粉氣溶膠化。雖然這對(duì)于許多藥物已足夠，但存在需要顯著更大量的施用的藥物制劑。一個(gè)實(shí)例是肺表面活性物質(zhì)制劑，其通常需要以高達(dá)數(shù)克的量施用。使用常規(guī)的干粉吸入裝置，向患者施用一克或更多的藥物制劑將需要不能接受地長時(shí)間的吸入。為了解決此問題，設(shè)計(jì)出WO2006/108558中所描述的干粉氣溶膠化設(shè)備，其允許在數(shù)分鐘的過程中將數(shù)克的粉末狀物質(zhì)氣溶膠化。因此，當(dāng)將大量的數(shù)百毫克或更多的藥物制劑作為氣溶膠進(jìn)行施用時(shí)，此裝置是很好的選擇。此項(xiàng)技術(shù)中已知的提供氣溶膠的裝置的另一問題是投遞給患者的氣溶膠化材料的量的再現(xiàn)性和劑量。當(dāng)在儲(chǔ)存期間或甚至在裝置使用期間可氣溶膠化材料的顆粒結(jié)塊成具有不同空氣動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的大顆粒時(shí)，尤其會(huì)出現(xiàn)這種情況。具有大于最佳空氣動(dòng)力學(xué)直徑(其為約1μm到5μm)的顆粒將具有小得多的到達(dá)目標(biāo)(例如，肺泡)的幾率，這是因?yàn)樗鼈兺练e在上部氣道或喉嚨中或甚至已經(jīng)沉積在吸入設(shè)備中的某處。在給定此類不想要的沉積在患者的治療期間幾乎不可能進(jìn)行量化的情況下，不想要的沉積程度太高會(huì)使得不可能確定到達(dá)目標(biāo)器官的要施用的物質(zhì)的確切劑量。

在脊椎動(dòng)物中，氣體交換中所涉及的內(nèi)部肺表面被物質(zhì)混合物的薄膜(被稱為“肺部表面活性物質(zhì)”或“肺表面活性物質(zhì)”)覆蓋。肺表面活性物質(zhì)的最重要的成分是磷脂和所謂的表面活性蛋白SP-A、SP-B、SP-C和SP-D。肺表面活性物質(zhì)具有表面活性性質(zhì)并且將肺泡和小氣道中的表面張力減小到避免了呼氣期間肺泡衰竭的程度。表面張力經(jīng)過動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，使得通過表面張力的適當(dāng)調(diào)適來防止根據(jù)拉普拉斯定理而預(yù)期的肺泡和小氣道(支持更大的氣道)的塌陷。在另一方面，肺泡區(qū)域中的表面張力的減小會(huì)增加肺順應(yīng)性，從而意味著其有助于在呼吸之后肺的擴(kuò)展。肺表面活性物質(zhì)的存在產(chǎn)生肺的良好平衡和生理穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，并且對(duì)于此器官的正常功能是至關(guān)重要的。雖然在出生時(shí)，哺乳動(dòng)物的肺含有足夠量的內(nèi)生性肺表面活性物質(zhì)以便確保從第一次呼吸開始肺的不受限的功能性，但早生兒(在32周妊娠之前且尤其在29周妊娠之前出生)的肺不能夠或不足以能夠產(chǎn)生肺表面活性物質(zhì)。這導(dǎo)致攝氧量的危及生命的缺陷(嬰兒特發(fā)性呼吸窘迫綜合征，IRDS)。IRDS是早生兒死亡的主要原因。

對(duì)治療呼吸窘迫綜合征(RDS)(例如IRDS)有用的肺表面活性物質(zhì)制劑可從動(dòng)物的肺獲得，或可使用個(gè)別成分作為原材料來制造。舉例來說，WO92/06703描述通過以下方式制備合成肺表面活性物質(zhì)制劑：使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器從包括磷脂(例如，二棕櫚酸磷脂酰膽堿(DPPC)和二油酰磷脂酰-乙醇胺(DOPE))和膽固醇的溶液蒸發(fā)氯仿以獲得薄膜，所述薄膜在需要時(shí)與合適的蛋白質(zhì)一起重新懸浮在緩沖液中。EP 0 877 602揭示通過以下方式制備合成肺表面活性物質(zhì)：對(duì)DPPC、棕櫚酰油酰磷脂酰甘油酯(POPG)、棕櫚酸、氯化鈣和表面活性蛋白SP-C的溶液進(jìn)行噴霧干燥。

已發(fā)現(xiàn)，通過在干燥空氣中將干粉肺表面活性物質(zhì)制劑氣溶膠化而形成的氣溶膠的吸入往往在氣溶膠與作為氣道襯里的組織的濕潤表面接觸時(shí)導(dǎo)致不想要的沉積的形成。在氣道中形成的此類沉積物可達(dá)到將會(huì)堵塞支氣管、氣管或氣道的其他部分的大小，因此對(duì)患者造成嚴(yán)重的窒息風(fēng)險(xiǎn)。一旦此沉積開始，會(huì)觀察到所形成的堵塞的快速累積。

WO2012/025496描述了一種系統(tǒng)，其中以氣溶膠化形式提供的顆粒在患者吸入之前但在氣溶膠化之后會(huì)經(jīng)受加濕步驟。驚訝地發(fā)現(xiàn)，在吸入含有在它們的表面具有充分水的顆粒的氣溶膠之后會(huì)形成比基本干燥顆粒的氣溶膠小得多的聚合物。然而，WO2012/025496沒有尤其適于產(chǎn)生此類加濕顆粒的過程的加濕器的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)，且具體來說，沒有此類加濕器的有用幾何形狀。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

因此，需要提供一種能夠有效地對(duì)氣溶膠進(jìn)行加濕的加濕器。如本文中所使用，“氣溶膠”通常將實(shí)質(zhì)上是指以氣相懸浮的干燥顆粒，例如懸浮在空氣中的例如肺表面活性物質(zhì)等藥物制劑的顆粒。然而，如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將了解，氣溶膠顆粒不一定需要是固體，而是還可以是液體。在此情況下，氣溶膠將包括溶液的液滴、以氣相懸浮的懸浮物或融化物。

獨(dú)立權(quán)利要求的特征滿足上文提及的需要。在從屬權(quán)利要求中描述其他實(shí)施例。

根據(jù)第一方面，提供一種被配置成對(duì)氣溶膠進(jìn)行加濕的加濕器，其包括：第一水隔室，其含有用于對(duì)氣溶膠進(jìn)行加濕的水；以及第二水隔室，其含有用于對(duì)氣溶膠進(jìn)行加濕的水。中間腔室(或“中部腔室”)位于第一水隔室與第二水隔室之間且包括氣溶膠入口和氣溶膠出口，所述中間腔室此外提供待加濕的氣溶膠穿過的通道的第一邊界表面。所述加濕器此外含有水蒸氣可滲透且液態(tài)水不可滲透的第一層(“半滲透”層)，其位于第一水隔室與中間腔室之間。此第一層的區(qū)段提供通道的第二邊界表面(呈半滲透壁的形式)。所述加濕器含有水蒸氣可滲透且液態(tài)水不可滲透的第二層，其位于第二水隔室與中間腔室之間。所述第二層的區(qū)段提供通道的與第二邊界表面相對(duì)的第三邊界表面(呈半滲透壁的形式)。

具有所述兩個(gè)水隔室和所述兩個(gè)層的此加濕器提供用以對(duì)氣溶膠進(jìn)行加濕的有效裝置。水蒸氣可從水隔室穿過對(duì)應(yīng)層進(jìn)入中間腔室，在所述中間腔室中對(duì)所述氣溶膠進(jìn)行加濕。此外，通過控制溫度且因此第一水隔室和第二水隔室中的蒸汽壓力，待加濕的氣溶膠可在其穿過中間腔室的過程中被加熱。通過第一層和第二層建構(gòu)通道的一部分的事實(shí)，提供其中水蒸氣和氣溶膠彼此接觸的較大表面。此外，通過在中間腔室的相對(duì)側(cè)表面(呈半滲透壁的形式)上的水隔室，獲得對(duì)氣溶膠的均勻加濕，因此使顆粒損耗降到最少。

中間腔室可具有大體圓柱形形狀，且氣溶膠出口可位于中間腔室的側(cè)表面上。這意味著氣溶膠不在圓柱形形狀的中間腔室的軸向方向上穿過中間腔室，而是在側(cè)表面上且不是在加濕器的軸向端表面上提供氣溶膠入口和氣溶膠出口。此外，氣溶膠入口和氣溶膠出口在軸向方向上在側(cè)表面上大體上位于相同的高度。通過第一邊界表面、第二邊界表面和第三邊界表面定界的通道可以一種方式位于中間腔室中，使得穿過所述通道的氣溶膠主要與由中間腔室的大體圓柱形形狀界定的軸向方向垂直地流動(dòng)。

穿過邊界表面的對(duì)應(yīng)半滲透壁的水蒸氣借以對(duì)待加濕的氣溶膠進(jìn)行加濕的第二邊界表面和第三邊界表面彼此平行地位于通道的相對(duì)側(cè)上。如將在下文闡釋，此幾何布置有助于避免氣溶膠顆粒在通道中的沉積。當(dāng)水蒸氣通過半滲透壁進(jìn)入通道時(shí)，動(dòng)量在其中水蒸氣行進(jìn)穿過半滲透壁的方向上傳遞到通道中含有的顆粒上。因此，如果僅提供水蒸氣借以進(jìn)入通道的單個(gè)邊界表面，那么氣溶膠顆粒將沉積在與水蒸氣借以進(jìn)入通道的壁相對(duì)的相對(duì)側(cè)表面上。然而，在該情況下，避免此類將顆粒沉積在相對(duì)壁上，這是因?yàn)樗魵鈴南鄬?duì)側(cè)進(jìn)入通道，結(jié)果是有效動(dòng)量傳遞是零。從第一水隔室以及從第二水隔室進(jìn)入通道的水蒸氣具有相反的動(dòng)量，使得施加到通道中的氣溶膠的有效動(dòng)量是零。因此，可有效地避免或減少顆粒在通道中的沉積。

優(yōu)選的是，氣溶膠入口、通道和氣溶膠出口以一種方式進(jìn)行布置，使得退出氣溶膠出口的氣溶膠具有與進(jìn)入氣溶膠入口的氣溶膠的流動(dòng)方向相反的流動(dòng)方向。換句話說，這意味著在側(cè)表面的同一半部上提供氣溶膠入口和氣溶膠出口。優(yōu)選的是，以一種方式布置腔室，使得圓柱形腔室的軸線在水平方向上延伸。這產(chǎn)生上部側(cè)表面和下部側(cè)表面。優(yōu)選的是，在上部側(cè)表面上提供氣溶膠入口和氣溶膠出口。尤其有益的是在上部側(cè)表面上提供氣溶膠出口，以便防止可在中間腔室中產(chǎn)生的任何凝聚的液體與氣溶膠一起被輸送到吸氣患者，因?yàn)橐后w將自然地被收集在中間腔室的側(cè)表面的下部部分中。為了移除此凝聚的液體，通道可進(jìn)一步含有也定位在中間腔室的側(cè)表面中的開口。優(yōu)選的是，在側(cè)表面的與側(cè)表面的提供氣溶膠入口和氣溶膠出口的部分相對(duì)的部分上提供所述開口。在中間腔室的軸線的水平定向的情況下，可在側(cè)表面的下部部分處提供所述開口，而在側(cè)表面的上部部分上提供入口和出口。

中間腔室可進(jìn)一步包括從中間腔室的側(cè)表面突出到其內(nèi)部的至少一個(gè)突出部。此至少一個(gè)突出部可為第一邊界表面的部分，且為第一層和第二層中的每一者提供支撐表面。此外，可提供至少兩個(gè)突出部而不是一個(gè)突出部，其各自從中間腔室的側(cè)表面突出到其內(nèi)部。所述至少兩個(gè)突出部建構(gòu)通道的部分的其他表面(或壁)，且是第一邊界表面的部分且以一種方式突出到中間腔室的內(nèi)部，使得通道在至少兩個(gè)突出部之間在中間腔室內(nèi)部遵循蜿蜒圖案。這意味著所述兩個(gè)突出部可從內(nèi)部側(cè)表面的相對(duì)部分突出到內(nèi)部。

擱置在所提供的突出部的第一支撐表面上的第一層和擱置在突出部的第二支撐表面上的第二側(cè)在中間腔室的軸向方向上將通道的相鄰區(qū)段彼此密封。這意味著流過通道的氣溶膠必須圍繞不同的突出部流動(dòng)，使得提供中間腔室內(nèi)的所界定的流動(dòng)路徑。

所述加濕器可與氣溶膠化裝置結(jié)合使用，且將加濕的氣溶膠提供給作為機(jī)械通氣患者或主動(dòng)呼吸患者的患者。當(dāng)加濕器與主動(dòng)呼吸患者結(jié)合使用時(shí)，中間腔室可進(jìn)一步在通道中具有第二入口，其被配置成用于將額外呼吸空氣引入通道中。通道內(nèi)的呼吸氣體隨后可以在需要時(shí)與氣溶膠一起被加濕和加熱。在通道中的氣溶膠的流動(dòng)方向上可看到，此第二入口可位于氣溶膠入口之后。此外，所述第二入口可相對(duì)于第一入口成角度布置，使得氣溶膠和呼吸空氣不在兩個(gè)平行流中進(jìn)入中間腔室。第二入口相對(duì)于第一入口的此角度確保呼吸空氣可與氣溶膠混合。

在一個(gè)實(shí)施例中，第一水隔室和第二水隔室中的每一者可含有加熱單元，其用于對(duì)對(duì)應(yīng)隔室中的水進(jìn)行加熱。在另一實(shí)施例中，可提供水回路，其使熱水循環(huán)穿過第一水隔室和第二水隔室。所述水回路可具有用于將水泵送穿過水回路的泵和可用于對(duì)水進(jìn)行加熱的熱交換器。

每個(gè)水隔室中的水應(yīng)優(yōu)選在水隔室內(nèi)具有大體上恒定的溫度。每個(gè)水隔室可包括突出部，其導(dǎo)引在對(duì)應(yīng)的水隔室中循環(huán)的水，且有助于以一種方式使隔室內(nèi)的水循環(huán)，使得在水隔室內(nèi)獲得大體上一致的溫度。在水隔室中的每一者中提供的突出部各自為第一層或第二層建構(gòu)進(jìn)一步的支撐表面。所述第一層進(jìn)一步優(yōu)選大體上平行于第二層而布置。在此布置的情況下，可獲得加濕器的鏡面對(duì)稱布置。

此外有可能在氣溶膠入口處提供噴嘴，待加濕的氣溶膠穿過所述噴嘴進(jìn)入通道。此噴嘴于是具有在氣溶膠的流動(dòng)方向上增加的橫截面，且所述噴嘴包括被配置成通過壓力脈沖激發(fā)的至少一個(gè)可激發(fā)膜以作為內(nèi)壁。在優(yōu)選的設(shè)置中，通過WO 2006/108558中或WO 2010/122103中所揭示的裝置產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的加濕器加濕的氣溶膠。在此類裝置中，加壓空氣的脈沖用于從貯存器吸出可氣溶膠化材料且在空氣流中攜帶材料，使得形成氣溶膠。引入氣溶膠流動(dòng)路徑中的這些壓力脈沖隨后還可用于激發(fā)形成噴嘴的內(nèi)壁的可激發(fā)膜，非常類似于它們?cè)诟鶕?jù)2010/122103的裝置中用于激發(fā)用于儲(chǔ)存可氣溶膠化材料的貯存器的內(nèi)壁、氣溶膠化通道的內(nèi)壁和/或中空間隔物的內(nèi)壁。噴嘴中的可激發(fā)膜有助于防止氣溶膠中的顆粒粘附到氣溶膠入口，且因此有助于防止顆粒在氣溶膠入口處的結(jié)塊。優(yōu)選的是，所述噴嘴具有圓錐形形狀，且所述噴嘴的開口角度可在5°與50°之間，優(yōu)選在7°與11°之間，更優(yōu)選在8°與10°之間，且更優(yōu)選是9°。所述壓力脈沖可為用于從可氣溶膠化材料產(chǎn)生氣溶膠的壓力脈沖。

將參看附圖進(jìn)一步詳細(xì)地描述本發(fā)明。

附圖說明

圖1展示被配置成對(duì)氣溶膠進(jìn)行加濕的加濕器的分解視圖，

圖2是含有用于對(duì)氣溶膠進(jìn)行加濕的水的水隔室的透視圖，

圖3展示氣溶膠穿過的加濕器的中間腔室的透視圖，所述氣溶膠在穿過腔室期間被加濕，

圖4展示另外包含用于呼吸空氣的入口的圖3的腔室，

圖5是可在圖3中所展示的腔室的氣溶膠入口處提供的噴嘴的示意圖，

圖6是用于對(duì)穿過圖2的水隔室的水進(jìn)行加熱的水回路的示意圖。

具體實(shí)施方式

參看圖式，將更詳細(xì)地闡釋用于對(duì)氣溶膠進(jìn)行加濕的加濕器。

所述加濕器包括第一水隔室100，其含有流過中間腔室200的用于對(duì)氣溶膠進(jìn)行加濕的水。所述加濕器還含有第二水隔室300，所述第二水隔室也含有用于對(duì)氣溶膠進(jìn)行加濕的水。所述中間腔室夾在第一水隔室100與第二水隔室300之間。在第一水隔室100與中間腔室200之間提供第一層10，所述第一層是水蒸氣可滲透但液態(tài)水不可滲透的。在腔室200與第二水隔室300之間提供水蒸氣可滲透但液態(tài)水不可滲透的第二層20。

待加濕的氣溶膠經(jīng)由氣溶膠入口210進(jìn)入中間腔室。通道230建構(gòu)在中間腔室中，尤其如圖3中所示。氣溶膠在其從氣溶膠入口210穿過通道到氣溶膠出口220的過程中被加濕。當(dāng)氣溶膠進(jìn)入氣溶膠入口210時(shí)，氣溶膠實(shí)質(zhì)上是干燥的(假設(shè)已經(jīng)通過對(duì)實(shí)質(zhì)干燥粉末的氣溶膠化而產(chǎn)生氣溶膠)。在本文中，“實(shí)質(zhì)干燥”是指呈氣溶膠在市售的氣溶膠化器中氣溶膠化的干燥粉末的典型儲(chǔ)存形式的氣溶膠中含有的顆粒的水含量。通常，此類干燥粉末的水含量不多于5％w/w、不多于約3％w/w、不多于約2％w/w或甚至不多于約1％w/w。實(shí)質(zhì)干燥顆粒是可容易地尤其使用尤其在WO 2006/108558或WO 2010/122103A1中所描述的氣溶膠化裝置氣溶膠化的顆粒。在懸浮在氣溶膠化裝置中的載氣中之前，實(shí)質(zhì)干燥可吸入顆粒形成粉末。在此項(xiàng)技術(shù)中已知的氣溶膠化裝置中，通過使干燥顆粒懸浮在載氣中而將此干燥粉末轉(zhuǎn)變?yōu)闅馊苣z。此實(shí)質(zhì)干燥氣溶膠通過氣溶膠入口210進(jìn)入加濕器，其中，將水蒸氣添加到氣溶膠以在氣溶膠出口220處獲得比在氣溶膠入口210處具有更高水含量的經(jīng)加濕氣溶膠。

所述顆?？蔀槿缟衔乃峒暗膶?shí)質(zhì)干燥粉末。為了使顆粒的可吸入分?jǐn)?shù)最大化(即，在吸入后輸送到深部肺且沉積在其中的顆粒的分?jǐn)?shù))，氣溶膠中的顆粒的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力直徑(MMAD)可在0.1與10μm之間，優(yōu)選在1與5μm之間，或大約3μm。所述顆粒含有治療有效物質(zhì)，其可為在吸入后具有所需的治療效果的任何物質(zhì)，包含例如磷脂等脂類、小分子藥物、肽類、例如表面活性蛋白或其合成類似物等蛋白質(zhì)、酶類或抗體、例如siRNA等核酸，等等。治療有效物質(zhì)還可為在吸入后具有所需的治療效果的物質(zhì)的任何混合物，例如天然或人工肺表面活性物質(zhì)。舉例來說，可通過以下方式施加治療有效物質(zhì)的治療效果：與肺組織的物理相互作用(如肺表面活性物質(zhì)的情況)；將分子結(jié)合到受體；抑制或激活酶；酶作用自身；將抗體結(jié)合到特定抗原表位；RNA干擾；與存在于氣道中的病原體相互作用(包含與病原體的復(fù)制、毒素產(chǎn)生和/或毒素分泌相互作用)等等，而不管所需的治療效果是否已經(jīng)在肺(或氣道的其他部分)中或在身體的其他位置處出現(xiàn)，治療有效物質(zhì)經(jīng)由血管系統(tǒng)在吸入和攝取之后到達(dá)所述位置。根據(jù)本發(fā)明可有利地使用的治療有效物質(zhì)的非限制性實(shí)例是短期和長期作用的β受體腎上腺素激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素和其他類固醇(例如，環(huán)索奈德)、磷酸二酯酶抑制劑，例如PDE4抑制劑(具體來說是羅氟司特)或PDE5抑制劑(例如，西地那非)、抗膽堿能類、天然或人工肺表面活性物質(zhì)、DNA酶(例如，百慕時(shí))、胰島素、抗生素、抑制細(xì)胞生長的化合物、抗炎化合物、粘液溶解化合物，以及可有利地施用給患者的肺的任何其他治療有效物質(zhì)。在優(yōu)選實(shí)施例中，治療有效物質(zhì)是肺表面活性物質(zhì)，其至少部分通過與肺組織進(jìn)行物理相互作用，即，通過減小肺泡中的表面張力而施加其治療效果。在另一優(yōu)選實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明的顆粒包括一種以上治療有效物質(zhì)。在特定優(yōu)選實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明的顆粒包括一種以上治療有效物質(zhì)，其中的一者是肺表面活性物質(zhì)。

“肺表面活性物質(zhì)”(或“肺部表面活性物質(zhì)”)是指能夠滿足自然哺乳動(dòng)物(尤其是人類)的肺表面活性物質(zhì)的正常功能的至少部分的任何藥學(xué)可接受的物質(zhì)或組分?？赏ㄟ^從天然組織(例如，牛、羊或豬肺)進(jìn)行提取或可從個(gè)別成分(例如，磷脂、肺表面活性蛋白或其衍生物(包含例如KL4多肽等人工肺表面活性蛋白))、脂肪酸、鹽和其他組分制造而獲得肺表面活性物質(zhì)制劑。市售的肺表面活性物質(zhì)包括以下商品名的物質(zhì)：Alveofact、Curosurf、Exosurf、Infasurf、Pumactant(ALEC)、Surfaxin和Survanta。至少一種其它肺表面活性物質(zhì)Venticute(商品名)已經(jīng)在臨床研究中。某些人工肺表面活性物質(zhì)組分通過含有磷脂和表面活性蛋白SP-C的至少一種重組衍生物(例如，被稱為“rSP-C”的FF/I突變體(從EP 0 764 172已知的INN Lusupultide)，其為攜帶三點(diǎn)突變的人類SP-C的截?cái)嘌苌?而模擬天然肺表面活性物質(zhì)。在本發(fā)明的特別優(yōu)選應(yīng)用中，治療有效物質(zhì)(或在顆粒包括一種以上治療有效物質(zhì)的情況下所述治療有效物質(zhì)中的一者)是已經(jīng)通過噴霧干燥而制造的肺表面活性物質(zhì)，且包括DPPC、POPG、rSP-C、棕櫚酸和氯化鈣。在進(jìn)一步特別優(yōu)選的應(yīng)用中，治療有效物質(zhì)是已經(jīng)根據(jù)EP 0 877 602的教示而制造的肺表面活性物質(zhì)。

肺表面活性物質(zhì)的重要用途旨在執(zhí)行天然內(nèi)生肺表面活性物質(zhì)的作用的至少部分。當(dāng)患者遭受內(nèi)生性肺表面活性物質(zhì)的缺陷時(shí)，此可特別重要。隨后可將肺表面活性物質(zhì)施用給患者的肺以便取代缺失或損壞(例如，在由于解蛋白活動(dòng)而吸入胃內(nèi)容物的情況下)的內(nèi)生性表面活性物質(zhì)(“表面活性物質(zhì)取代療法”)。其中修復(fù)內(nèi)生性肺表面活性物質(zhì)的功能的實(shí)例是獲得性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、IRDS、特發(fā)性肺纖維化、囊性纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)(尤其是COPD急性加重)和慢性支氣管炎。進(jìn)一步實(shí)例是早產(chǎn)兒(尤其是在32周妊娠之前且甚至在29周妊娠之前出生的新生兒)的肺表面活性物質(zhì)缺陷。

返回到圖1、2和3，進(jìn)入腔室200的含有活性物質(zhì)的氣溶膠與由兩個(gè)相對(duì)的水隔室100和300提供的水蒸氣接觸。

在其中提供治療有效物質(zhì)(且與治療有效物質(zhì)一起提供氣溶膠)的載氣可為空氣，例如醫(yī)用空氣，且可為在任何醫(yī)院中可用的標(biāo)準(zhǔn)化空氣。為了避免在氣溶膠化過程期間被氣溶膠化的顆粒的粘附，用于產(chǎn)生氣溶膠的載氣的相對(duì)濕度優(yōu)選為20％或更低。甚至更優(yōu)選的是，載氣的相對(duì)濕度小于10％。因此，進(jìn)入氣溶膠入口210的氣溶膠將相當(dāng)干燥。通過使氣溶膠與水蒸氣接觸，穿過腔室200的氣溶膠(或更精確地說，是氣溶膠的載氣)的相對(duì)濕度將從小于10％或20％增加到稍低于100％或更多，一般來說增加到接近露點(diǎn)的值。如將在下文更詳細(xì)地描述，通過加熱的水穿過的第一水隔室100和第二水隔室300而產(chǎn)生水蒸氣。

所述兩個(gè)水隔室100、300含有通常已經(jīng)被加熱到高溫(例如，50℃到60℃)的水，以增加水的蒸汽壓力。第一水隔室100和第二水隔室300中含有的液態(tài)水分別通過第一層10和第二層20而與中間腔室分開。兩個(gè)層都提供水蒸氣可滲透但液態(tài)水實(shí)質(zhì)不可滲透的半滲透屏障。舉例來說，半滲透屏障是通常由合成材料(例如，Nafion、Goretex或Sympatex)制成的膜。第一層10和第二層20可由具有所需的性質(zhì)以便允許水蒸氣進(jìn)入氣溶膠通路同時(shí)截留液態(tài)水的任何材料制成，且優(yōu)選由細(xì)穿孔材料制成。

在圖1的實(shí)施例中，以加濕器可在使用期間進(jìn)行安裝的定向展示加濕器。中間腔室具有大體上圓錐形形狀，其中圓柱體的軸線具有水平定向。在圓柱形腔室200的側(cè)表面上提供氣溶膠入口210和氣溶膠出口220。在所展示的實(shí)施例中，提供氣溶膠入口210和氣溶膠出口220，使得進(jìn)入氣溶膠入口的氣溶膠具有與退出氣溶膠出口的氣溶膠的流動(dòng)方向相反的流動(dòng)方向。當(dāng)在圓柱體的軸線在水平方向上延伸的情況下圓柱形中間腔室200如圖1中所示而定位時(shí)，確保氣溶膠出口位于中間腔室的上部側(cè)表面上。在中間腔室200的外部提供外殼201，外殼201以一種方式被設(shè)計(jì)成使得加濕器可放置在水平表面上或以某種方式處于穩(wěn)定位置。外殼201進(jìn)一步含有開口，中間腔室的外殼201可經(jīng)由所述開口例如使用固定元件而固定地連接到第一層10、第二層20、第一水隔室的外殼101和第二水隔室的外殼301。在所展示的實(shí)例中，外殼301、201和101是大體上正方形。然而，應(yīng)理解，可使用任何形狀。所述開口可為被配置成接納例如螺桿等固定元件的孔。

如可從圖1看到，以一種方式設(shè)計(jì)加濕器，使得其關(guān)于在圖1中展示且穿過中間腔室的平面A是鏡面對(duì)稱的。平面A具有平行于中間腔室的軸向方向的表面法線，且當(dāng)在軸向方向上觀看時(shí)位于腔室的寬度的一半處。

如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將容易理解，貫穿根據(jù)本發(fā)明的加濕器，將以一種方式使通道成形以減少或甚至避免渦流的發(fā)生。這樣還有助于將氣溶膠化的顆粒的沉積減到最少。所采取的為了減少或避免渦流的措施中的一者是避免沿著氣溶膠的流動(dòng)路徑的任何銳角或尖銳邊緣。這可例如在突出部240、250和260的頂端處看到，使所述頂端變圓以適應(yīng)它們周圍的氣溶膠的平滑層流。

結(jié)合圖2，更詳細(xì)地闡釋含有用于對(duì)氣溶膠進(jìn)行加濕的水的水隔室。結(jié)合圖2，更詳細(xì)地揭示第一水隔室100。然而，因?yàn)橄到y(tǒng)優(yōu)選是鏡面對(duì)稱的，所以下文給出的闡釋也適用于第二水隔室300。

第一水隔室100位于外殼101中，且所述水隔室也是圓柱形，其具有水入口110以用水填充水隔室。在所展示的實(shí)施例中，在水隔室中提供加熱單元130。此加熱單元130可為例如由金屬制成的圓柱形主體，且可包含電加熱元件以對(duì)水隔室內(nèi)的水進(jìn)行加熱。為了控制水隔室內(nèi)的水的溫度，可提供溫度傳感器150。當(dāng)在第一次用水填充水隔室時(shí)，水隔室中提供的空氣可通過通風(fēng)設(shè)備160離開水隔室。為了避免對(duì)水隔室內(nèi)的水的污染，可在通風(fēng)設(shè)備160上提供過濾器170。水隔室100進(jìn)一步包括突出部140，其以一種方式布置在水隔室內(nèi)，使得向在水隔室中循環(huán)的水提供導(dǎo)引。所述突出部有助于在水隔室內(nèi)獲得均勻的溫度分布。突出部140進(jìn)一步具有第二功能。水隔室在水隔室的一端處被軸向端表面102封閉。突出部140以一種方式在水隔室的軸向方向上從此軸向端表面102延伸，使得端表面101和102位于與外殼101的在上面提供第一層的表面103相同的軸向高度。表面141和142提供對(duì)作為彈性膜的層10的支撐。具有支撐表面141和142的突出部有助于避免或減少膜的變形。

在所展示的實(shí)施例中，使用加熱單元130對(duì)水隔室內(nèi)的水進(jìn)行加熱。在另一實(shí)施例中，可提供水回路，其中水在水隔室外部被加熱且穿過水隔室。將在稍后結(jié)合圖6更詳細(xì)地描述此實(shí)施例。在此實(shí)施例中，不需要一定提供加熱單元130，因?yàn)榭稍谒羰彝獠繉?duì)水隔室中的水進(jìn)行加熱。

可將水隔室中的水加熱到通常在37℃與100℃之間的溫度，優(yōu)選加熱到在45℃與75℃之間的溫度或在50℃與60℃之間的溫度。穿過相界且進(jìn)入中間腔室200的水蒸氣的量取決于層10和20的半滲透屏障的滲透性、液態(tài)水的蒸汽壓力(其取決于溫度且隨溫度增加)、已經(jīng)以氣相存在的水蒸氣的部分壓力以及氣相的溫度。因?yàn)樗魵鈱⒕哂信c被加熱的水相同的溫度，所以進(jìn)入中間腔室200的水蒸氣也將有助于對(duì)在中間腔室200中流動(dòng)的氣溶膠進(jìn)行加熱。對(duì)氣溶膠的加熱會(huì)增加氣溶膠對(duì)水蒸氣的容量，使得可將相當(dāng)大量的水蒸氣添加到氣溶膠。當(dāng)已經(jīng)吸取所需量的水蒸氣時(shí)，氣相的水含量通常接近飽和。實(shí)際上，在氣溶膠穿過中間腔室的過程中將氣溶膠加熱到50℃到60℃的范圍內(nèi)的溫度已證明對(duì)于可用于凝聚在施用給患者之前的顆粒上的水的量非常有利。應(yīng)理解，在將經(jīng)加濕的氣溶膠饋送到患者之前，通常將應(yīng)用冷卻步驟，其中經(jīng)加濕的氣溶膠再次被冷卻到15℃到45℃的范圍內(nèi)的第二溫度，優(yōu)選冷卻到20℃以上的第二溫度，且最優(yōu)選冷卻到約37℃的溫度。在本文中，參考WO 2012/025496，其詳細(xì)地描述制備治療物質(zhì)的經(jīng)加濕氣溶膠的過程。

結(jié)合圖3，將更詳細(xì)地闡釋導(dǎo)引氣溶膠穿過其的中間腔室。如上文所闡釋，氣溶膠在穿過中間腔室時(shí)將被加熱且將在此通過期間被加濕。在側(cè)表面上提供外殼201，其封圍中間腔室200。中間腔室也是圓柱形，其具有在腔室的側(cè)表面上提供的氣溶膠入口210，以及在中間腔室的側(cè)表面上提供的氣溶膠出口220。在腔室200中，氣溶膠沿著通道230流動(dòng)，之后其離開中間腔室。通道的長度可在10cm與30cm之間。然而，還可構(gòu)想其他長度，且所述長度其具有將添加到腔室中的氣溶膠的水蒸氣的量、氣溶膠的流動(dòng)速度以及氣溶膠的所需的溫度增加。如可在圖1中看到，通道在腔室的相對(duì)端表面上在軸向方向上分別被第一層10和第二層20封閉。中間腔室包括若干突出部240、250和260，其從腔室的側(cè)表面突出到腔室的內(nèi)部，因此建構(gòu)所述通道的第一邊界表面。在所展示的實(shí)施例中，所述通道的第一區(qū)段在腔室的軸向方向上通過腔室的外表面且通過突出部240的第一表面241而形成于空氣入口之后。所述突出部在腔室的軸向方向上在腔室的整個(gè)軸向延伸部上延伸。所述突出部還在軸向方向上含有端表面243。這些端表面為第一層10和第二層20提供支撐表面。所述軸向端表面243中的一者為兩個(gè)層10或20中的一者提供支撐表面，而另一軸向端處的另一(相對(duì))支撐表面243為兩個(gè)層10、20中的另一者提供支撐表面。經(jīng)由氣溶膠入口210進(jìn)入腔室的氣溶膠沿著通道通過，所述通道的第一部分由突出部240的表面241、腔室的外表面以及相對(duì)的層10和20定界。

如圖3中所示，相鄰?fù)怀霾?50以一種方式從相對(duì)的內(nèi)表面突出到內(nèi)部，使得通過突出部240和250形成U形通路。在所展示的實(shí)施例中，展示另一突出部260，其再次從上部側(cè)表面延伸到內(nèi)部。如可在圖3中看到，相鄰的突出部以一種方式從側(cè)表面的相對(duì)區(qū)段延伸，使得通道在所述突出部之間在腔室內(nèi)遵循蜿蜒圖案。突出部250包括表面251、252且突出部260包括面向通道的表面261、262。因此，表面241、242、251、252、261和262是通道的第一邊界表面的部分。面向通道且在中間腔室的軸向方向上將通道定界的第一層10的區(qū)段建構(gòu)通道的第二邊界表面。以相同方式，在中間腔室的軸向方向上將通道定界的第二層20的區(qū)段建構(gòu)通道的第三邊界表面。此外，面向腔室的內(nèi)部且尤其在右側(cè)在流動(dòng)方向上在氣溶膠入口210之后提供且在左側(cè)在氣溶膠出口220之前提供的圓柱形中間腔室的內(nèi)表面進(jìn)一步將通道定界。因此，在中間腔室內(nèi)部，通過第一邊界表面、第二邊界表面、第三邊界表面和圓柱形中間腔室的內(nèi)表面將通道定界。端表面253和263再次為第一層和第二層提供支撐表面。如可在圖3中看到，主要通過側(cè)壁的內(nèi)表面以及突出部240、250、260的壁(即，壁241、242、251、252和壁261、262)而形成通道。取決于通道的所需長度，突出部的數(shù)目可變化，可根據(jù)以下各者來選擇通道的長度：氣溶膠的既定流量、水隔室中的水的既定溫度、氣溶膠的既定加濕程度以及其他因素。雖然在所展示的實(shí)施例中已經(jīng)選擇三個(gè)突出部，但當(dāng)然，具有不同數(shù)目的突出部的替代性實(shí)施例是可能的。舉例來說，突出部的數(shù)目可為1、2、4、5、6、7、8、9或任何其他數(shù)目。在其中需要進(jìn)入(通過氣溶膠入口210)加濕器的氣溶膠流與離開(通過氣溶膠出口220)加濕器的氣溶膠流相反(反平行)的情況下，突出部的數(shù)目優(yōu)選為奇數(shù)(例如1、3或5)。另一方面，在其中期望進(jìn)入加濕器的氣溶膠流與離開加濕器的氣溶膠流具有相同的方向的情況下，偶數(shù)數(shù)目的突出部是優(yōu)選的(例如，2或4)。

在所展示的實(shí)施例中，使用三個(gè)突出部，使得在通道內(nèi)部，氣溶膠310將方向改變?yōu)橄喾吹牧鲃?dòng)方向。然而，突出部的數(shù)目可取決于對(duì)氣溶膠進(jìn)行加濕以及對(duì)氣溶膠進(jìn)行加熱所需的通道的長度。

如可在圖3中看到，氣溶膠沿著兩個(gè)層10、20直接通過，所述兩個(gè)層在腔室的軸向方向上封閉通道。所述兩個(gè)層10、20在軸向方向上密封通道，且通過水腔室中的水的流體靜壓將兩個(gè)膜按壓在突出表面的支撐表面上。氣溶膠通過沿著層10、20通過而被加濕。

在上部側(cè)表面上同時(shí)提供氣溶膠入口210和氣溶膠出口220。在通道的下部部分處提供與氣溶膠出口220相對(duì)的開口280，其中在被加熱的氣溶膠中產(chǎn)生的凝聚的液體可得到收集且可退出通道。在中間腔室的側(cè)表面上、優(yōu)選在與入口和出口相對(duì)的側(cè)表面上提供水出口。在如圖3中所示的加濕器和中間腔室的定向的情況下，氣溶膠入口和氣溶膠出口定位在側(cè)表面的上部部分上，而在下部側(cè)表面上提供用于移除凝聚的液體的開口。

在圖3中所示的實(shí)施例中，通路包括可在其中提供開口280的兩個(gè)區(qū)段。如圖3中所示，在更靠近出口220的通路的下部區(qū)段處提供開口。

如可從圖1和3推斷出，進(jìn)入通道230的水蒸氣在相反方向上進(jìn)入通道。來自第一水隔室100的水蒸氣將在圓柱形形狀中間腔室的軸向方向上進(jìn)入通道，而來自第二水隔室的水蒸氣也將主要在垂直于流的軸向方向上進(jìn)入通道。然而，來自第一水隔室100和第二水隔室300的水蒸氣具有在相反方向上引導(dǎo)的動(dòng)量，使得施加到將要在通道中加濕的氣溶膠的凈動(dòng)量是零。因此，避免將可氣溶膠化材料沉積在與第一層相對(duì)或與第二層相對(duì)的表面上。

在圖4中，展示中間腔室200的另一實(shí)施例。圖4中所示的實(shí)施例與圖3的實(shí)施例的不同之處在于在通道中提供第二入口270，其被配置成用于呼吸空氣進(jìn)入通道的入口。如描述的介紹部分所論述，可將經(jīng)加濕的氣溶膠施用給自主呼吸的患者以及機(jī)械通氣的患者和接受呼吸輔助的患者。圖4中所示的實(shí)施例尤其適合于將氣溶膠施用給自主呼吸的患者。當(dāng)將經(jīng)加濕的氣溶膠提供給患者以進(jìn)行吸入時(shí)，優(yōu)選不僅對(duì)氣溶膠進(jìn)行加濕，而且還對(duì)呼吸空氣進(jìn)行加濕，因?yàn)樵緦⒔?jīng)加濕的氣溶膠與未經(jīng)加濕的呼吸空氣進(jìn)行混合將不可避免地導(dǎo)致對(duì)經(jīng)加濕的氣溶膠的不合意的干燥。待加濕的呼吸空氣通過第二入口270進(jìn)入中間腔室，所述第二入口位于第一入口210下方(或者，當(dāng)在氣溶膠流的方向上看時(shí)，在其之后)。用于呼吸空氣的入口不與氣溶膠的入口平行定位，而是相對(duì)于氣溶膠的入口成角度，使得呼吸空氣將更有效地與通過入口210進(jìn)入的氣溶膠混合。管子連接到入口270，呼吸空氣可借此進(jìn)入腔室200。此外，在管子中提供止回閥，所述止回閥確保當(dāng)患者呼氣時(shí)，氣溶膠不會(huì)在與氣溶膠的流動(dòng)方向相反的方向上離開腔室200。在患者吸氣時(shí)，氣溶膠和呼吸空氣混合，且它們都被加濕，如上文結(jié)合圖1到3所闡釋，且被饋送到氣溶膠出口。在氣溶膠出口處提供退出連接器290。此退出連接器290可用于將纜線或類似裝置連接到中間腔室200以進(jìn)一步導(dǎo)引經(jīng)加濕的氣溶膠。

在另一實(shí)施例中，有可能為呼吸空氣提供單獨(dú)的加濕器。在此實(shí)施例中，如圖1中所示的系統(tǒng)可單獨(dú)用于呼吸空氣，使得氣溶膠不進(jìn)入入口210，而僅有呼吸空氣進(jìn)入。在此實(shí)施例中，圖1中所示的系統(tǒng)可提供兩次，一次用于對(duì)氣溶膠進(jìn)行加濕和加熱，且另一次用于對(duì)呼吸空氣進(jìn)行加濕和加熱。當(dāng)呼吸空氣不與所提供的氣溶膠相容時(shí)，可使用此實(shí)施例。圖4中所示的腔室的剩余部分對(duì)應(yīng)于圖3中所示的腔室且不再詳細(xì)地闡釋。

如可從圖3和4推斷出，具有其大體圓柱形形狀的中間腔室200比在圓柱形形狀的縱向軸線的方向上的縱向延伸部具有更大的徑向延伸部。換句話說，中間腔室的圓柱形形狀使得所述形狀具有比縱向延伸部更大的徑向延伸部。

第一水隔室和第二水隔室在軸向方向上封圍圓柱形中間腔室，其中氣溶膠入口和氣溶膠出口位于圓柱形中間腔室的側(cè)表面上，使得穿過通道的氣溶膠在中間腔室的軸向方向上大體上不具有分量，而是僅有垂直于軸向方向的分量。

結(jié)合圖5，更詳細(xì)地闡釋可在氣溶膠入口210處提供的噴嘴500，且隨后待加濕的氣溶膠通過所述噴嘴進(jìn)入通道。待加濕的氣溶膠通過開口540進(jìn)入噴嘴500，如圖5中的箭頭所指示，且通過開口550使氣溶膠離開。噴嘴500包括外殼510，其中通過可激發(fā)膜520形成用于待加濕的氣溶膠的通道，所述可激發(fā)膜以一種方式被設(shè)計(jì)成使得通道的橫截面在流動(dòng)方向上增加。所述膜可通過在氣溶膠化裝置中用于產(chǎn)生氣溶膠的壓力脈沖激發(fā)，且所述膜的激發(fā)可有助于防止氣溶膠的顆粒粘附并且結(jié)塊在噴嘴的內(nèi)壁上。術(shù)語“膜”是指氣體、液體和可氣溶膠化材料實(shí)質(zhì)不可滲透的任何片狀結(jié)構(gòu)?？杉ぐl(fā)膜被設(shè)計(jì)成使得其響應(yīng)于壓力脈沖而變形和振蕩。這些壓力脈沖可來自供應(yīng)到氣溶膠化裝置的載氣。然而，所述噴嘴進(jìn)一步可包括開口530，用于產(chǎn)生壓力脈沖的外部源可通過所述開口連接到外殼510的內(nèi)部以激發(fā)所述膜。

已發(fā)現(xiàn)，進(jìn)入加濕器的氣溶膠往往粘附在加濕器的入口處。如果在加濕器的此部分處使用硬壁，那么氣溶膠的顆?？衫鄯e在側(cè)壁上。這將導(dǎo)致氣溶膠入口的減小的開口，這又將導(dǎo)致增加的流動(dòng)速度，且阻礙加濕器的適當(dāng)起作用。然而，以所描述的方式修改入口(即，提供噴嘴500，所述噴嘴的內(nèi)壁由可激發(fā)膜520形成)允許通過施加壓力脈沖而(準(zhǔn)連續(xù)地)移除不想沉積的顆粒，如上文所闡釋，其可應(yīng)用于系統(tǒng)以便產(chǎn)生待加濕的氣溶膠。優(yōu)選的是，所述噴嘴具有擁有所界定的開口角度的圓錐形形狀。所述噴嘴的開口角度在5°與15°之間，優(yōu)選在7°與11°之間，且更優(yōu)選是9°。可激發(fā)膜520可為單個(gè)膜，但還可通過兩個(gè)單獨(dú)的膜形成，所述兩個(gè)單獨(dú)的膜連接在一起而為穿過噴嘴的氣溶膠形成通道。

結(jié)合圖6，更詳細(xì)地揭示實(shí)施例，其中不通過圖1中所示的加熱單元130對(duì)水進(jìn)行加熱，而是其中通過水回路對(duì)水進(jìn)行加熱，所述水回路使水循環(huán)穿過例如水隔室100等水隔室。在圖6中所示的實(shí)施例中，水回路400允許水循環(huán)穿過第一水隔室100。然而，應(yīng)理解，同一回路400也可使水循環(huán)穿過第二水隔室300。在另一實(shí)施例中，為每個(gè)水隔室提供一個(gè)水回路。

水回路400包括熱交換器450以及對(duì)水回路中循環(huán)的水進(jìn)行加熱的加熱元件460。水回路包括水貯存器410和止回閥420，可借此將水供應(yīng)到水回路。在結(jié)合點(diǎn)430處，水在已經(jīng)通過水隔室100之后反饋回到回路。用于將水泵送穿過水回路的泵440將水傳遞到加熱元件460和熱交換器450。水隨后穿過水入口110，水在水出口120處退出水隔室。對(duì)于水隔室的其他功能特征，因?yàn)樗鏊羰覍?duì)應(yīng)于上文結(jié)合圖2更詳細(xì)地論述的水隔室，所以避免對(duì)所述水隔室的更詳細(xì)論述?？商峁┩L(fēng)設(shè)備470，水回路中含有的空氣借此可退出水回路，尤其在第一次填充水回路時(shí)。第二止回閥480確保水在水回路中的方向性流動(dòng)。泵440以一種方式被設(shè)計(jì)成使得水的流動(dòng)速度使得獲得腔室內(nèi)的水的所需溫度，例如如上文所論述的水腔室內(nèi)的40℃到50℃的水溫。為了控制所述溫度，可在水隔室中提供溫度傳感器，例如溫度傳感器150。

上文所論述的加濕器提供對(duì)氣溶膠的有效加熱和加濕，因?yàn)闉榇訚竦臍馊苣z提供通道的中間腔室夾在兩個(gè)水隔室之間。第一層和第二層提供較大表面，氣溶膠將沿著所述較大表面在其路徑上穿過中間腔室。