本發(fā)明涉及一種以環(huán)芐普林為主成分的藥物組合物，經(jīng)由混合該主成分與賦型劑，制備成劑型，并適用于肌肉松弛劑或骨骼肌疾患治療的延釋劑型。
背景技術(shù)：
：：經(jīng)由美國食品藥品管理局(FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA)所核準(zhǔn)含有主成分環(huán)芐普林鹽酸鹽(cyclobenzaprinehydrochloride)，呈現(xiàn)骨骼肌松弛活性的為一立即釋放錠劑。該錠劑將環(huán)芐普林鹽酸鹽和乳糖、淀粉、硬脂酸鎂以及色素制成錠劑。而后涂敷水溶性，藥學(xué)上可接受的賦形劑成為包衣錠劑?？诜队?0毫克錠劑，環(huán)芐普林被吸收后平均生物利用率估計33％至55％。約93％藥物與血漿蛋白結(jié)合。環(huán)芐普林的化學(xué)式為3-(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)-N,N-二甲基-1-丙胺(3-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-N,N-dimethyl-1-propanamine)，其結(jié)構(gòu)式如式I，于1961年首次合成。式I眾所周知，大多數(shù)肌肉痙攣患者，投予速釋錠劑(immediate-releasetablets)的環(huán)芐普林鹽酸鹽錠劑，令藥物提供迅速釋放。因此為維持治療范圍內(nèi)的有效藥物濃度以獲致所需求的治療作用，通常必須每天投予多次此種類型藥物，以尋求藥物濃度呈現(xiàn)顯著的波動。例如錠劑，每日3次每次5毫克或增加到10毫克劑量，方可呈現(xiàn)舒緩作用。在設(shè)立對照組的臨床研究，以及上市后質(zhì)量管理系統(tǒng)(PostMarketingSurveillanceProgram)的信息，獲知投予環(huán)芐普林進(jìn)行治療出現(xiàn)一些具相關(guān)聯(lián)性的嚴(yán)重不良現(xiàn)象。依照BorensteinD.G.等人于2003年ClinicalTherapeutics第25卷第4期第1056-1073頁報導(dǎo)，每日3次投予環(huán)芐普林速釋錠劑，經(jīng)常發(fā)生鎮(zhèn)靜(sedation)現(xiàn)象。延釋劑型(延長釋放劑型，extendedreleaseformulation)與速釋劑型相比較，可提供一些優(yōu)勢。延釋劑型可降低峰與谷間波動(Peak-troughFluctuation)期的血漿濃度-時間曲線(PlasmaConcentration-TimeProfile)，因而減少波動相關(guān)的副作用，和/或偏低治療濃度波動的影響，從而提高患者的順從性和治療功效。此外延釋劑型配方可在藥物開發(fā)中，使用標(biāo)準(zhǔn)的快速釋放劑型配方，以彌補(bǔ)無法呈現(xiàn)的藥物代謝動力學(xué)特性。由于環(huán)芐普林的化學(xué)結(jié)構(gòu)式與三環(huán)類抗抑郁藥(TricyclicAntidepressants，TCAs)類似，而抗抑郁藥物已知可呈現(xiàn)鎮(zhèn)靜作用的不良現(xiàn)象，常見的不良現(xiàn)象為嗜睡(Somnolence)和口干。對于老年病，甚至于發(fā)生心肌梗塞，青光眼、心律不整、干擾心臟傳導(dǎo)、心臟傳導(dǎo)阻滯、心臟衰竭，以及引起延長心電圖QT波間隔(QTInterval)，眼壓升高(IntraocularPressure)等不良現(xiàn)象。因而在2007年上市的AMRIX即為多顆粒劑型延釋膠囊(extendedreleasecapsule)。WeilA.J.等人于2010年P(guān)ostgraduateMedicalJournal第122卷第4期第158-169頁報導(dǎo)，相關(guān)制劑大多數(shù)都呈現(xiàn)輕度到中度的不良現(xiàn)象。整體上不良現(xiàn)象的發(fā)生率，以速釋錠劑環(huán)芐普林較高，達(dá)48.8％，其次為30毫克延釋劑型為39.7％，15毫克延釋劑型為38.6％和安慰劑為28.1％。最常發(fā)生的不良現(xiàn)象，口干發(fā)生機(jī)率在15毫克延釋劑型為5.5％、30毫克延釋劑型為13.5％、速釋錠劑為13.8％和安慰劑為1.6％。嗜睡為另一常見的不良現(xiàn)象，較明顯的患者投予速釋錠劑的發(fā)生率為7.3％，15毫克延釋劑型為0.8％和30毫克延長釋放劑型為1.6％。美國專利第7,387,793號、第7,790,199號揭示的延釋粒(multi-particulatepharmaceuticaldosagebeads)，單獨(dú)運(yùn)用包含水不溶性聚合物，或混合少量水溶性聚合物以形成一功能膜，該膜用以包覆一核心顆粒以形成該延釋粒；該核心顆粒為立即釋放型環(huán)芐普林顆粒。其中水不溶性聚合物可為纖維素醋酸酯(CelluloseAcetate)、聚醋酸乙烯酯(PolyvinylAcetate)、甲基丙烯酸酯共聚物丙烯酸樹脂(Eudragit)等。美國專利第20120064164公開號揭示延釋藥學(xué)組合物，具有一核心，該核心先涂布一層環(huán)芐普林藥物層，再涂敷一或多層延釋劑；或?qū)⑺幬锱c延釋劑混合后涂布于該核心，藉以產(chǎn)制延釋顆粒；其是以水不溶性之延釋劑來達(dá)成延長釋放效果。韓國專利第20120091748公開號揭示一種環(huán)芐普林延長釋放藥學(xué)組合物，其中特別強(qiáng)調(diào)使用乙基纖維素、有機(jī)酸制備錠劑時一定要添加山崳酸甘油酯。本發(fā)明申請人鑒于現(xiàn)有技術(shù)中的不足，經(jīng)過悉心試驗(yàn)與研究，并本著鍥而不舍之精神，終構(gòu)思出本發(fā)明「環(huán)芐普林之延釋劑型」，且能夠克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，以下為本發(fā)明之簡要說明。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：經(jīng)探索市售品或文獻(xiàn)信息，得知環(huán)芐普林的延釋劑型，可改善立即釋放環(huán)芐普林劑型的常見不良現(xiàn)象。而諸如延長釋放的顆粒充填膠囊劑型，由于其間涉及包衣制程，尚需考慮顆粒的機(jī)械質(zhì)地、包覆材質(zhì)等相關(guān)技術(shù)，該等制程足以影響顆粒崩散、包覆率的狀態(tài)以及溶媒回收等環(huán)保問題。因此，申請人鑒于現(xiàn)有技術(shù)尚存在著諸多改善議題，為了令環(huán)芐普林以更有效的延釋劑型，呈現(xiàn)消除骨骼肌松弛療效，同時改善其劑型制備方法，以達(dá)到降低生產(chǎn)成本、提升生產(chǎn)效率以及降低制程對于環(huán)境及人體的危害等問題。本發(fā)明的一方面提供一種延釋劑型組合物，該組合物包含選自環(huán)芐普林(Cyclobenzaprine)、丹曲林鈉(DantroleneSodium)、美索巴莫(Methocarbamol)、美他沙酮(Metaxalone)、卡立普多(Carisoprodol)、地西泮(Diazepam)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽類、溶劑合物及/或酯，以及延釋間質(zhì)、填充賦型劑、潤滑賦型劑、滑動賦型劑等賦型劑。本發(fā)明提供一種骨骼肌松弛的延釋劑型，其中該骨骼肌松弛劑選自環(huán)芐普林(Cyclobenzaprine)、丹曲林鈉(DantroleneSodium)、美索巴莫(Methocarbamol)、美他沙酮(Metaxalone)、卡立普多(Carisoprodol)、地西泮(Diazepam)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽類、溶劑合物及/或酯，其中特別選定為環(huán)芐普林或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽類、溶劑合物及/或酯。所述劑型比照美國藥典溶離度試驗(yàn)方法，運(yùn)用每分鐘轉(zhuǎn)速50rpm，以900mL的0.1NHCl或是適宜的溶離介質(zhì)(dissolutionmedium)為溶離液，水浴溫度維持于37℃為溶離條件進(jìn)行溶離度試驗(yàn)，可以達(dá)到的延釋效果為：2小時內(nèi)，約30％-45％的總活性成分(藥物)被釋放；4小時內(nèi)，約45％-70％的總活性成分被釋放；和8小時內(nèi)，約65％以上的總活性成分被釋放。本發(fā)明的另一方面提供一種不含延長釋放包衣(膜)的骨骼肌松弛延長釋放劑型；該延釋劑型無須添加任何有機(jī)酸、無機(jī)酸，特別是指山崳酸甘油酯。本發(fā)明的另一方面提供一種環(huán)芐普林延長釋放劑型的簡便制備方法，該方法包含下列步驟：將環(huán)芐普林或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽類、溶劑合物及/或酯；和延釋間質(zhì)、填充賦型劑、滑動賦型劑均勻混合形成第一混合物；將潤滑賦型劑與第一混合物均勻混合形成第二混合物；將第二混合物直接加壓制成延釋劑型，其制備過程無需添加有機(jī)溶媒、水性溶媒、蒸餾水或任何有機(jī)酸材質(zhì)。本發(fā)明為一種創(chuàng)新的配方及工藝，提供制備簡便、經(jīng)濟(jì)效益高的環(huán)芐普林或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽類、溶劑合物及/或酯之延釋劑型及其制備方法，特別是指錠劑(Tablet)之制備；本發(fā)明的延釋劑型所展示的體外藥物釋放曲線具有至少8至12小時的延長釋放效果?！靖綀D說明】圖1是不同生理利用劑型的釋放總量圖；A-非堪用劑型B-可使用劑型C-最佳劑型D-AmrixER。圖2是錠劑06-09的釋放總量圖。圖3是錠劑06-09、16的釋放總量圖。圖4是錠劑10-13的釋放總量圖。圖5是錠劑10-13、16的釋放總量圖。圖6是錠劑8、13、16的乳糖與羥丙基甲基纖維素含量圖。圖7是錠劑8、13、16的釋放總量圖。圖8是錠劑12、27-29的釋放總量圖。圖9是錠劑03、09的釋放總量圖。圖10是錠劑12、16、錠劑18、21的釋放總量圖。圖11是錠劑12、膜衣錠劑14-15的釋放總量圖?！揪唧w實(shí)施方式】適用于延釋劑型的間質(zhì)聚合物，包括親水性間質(zhì)(HydrophilicMatrix)或疏水性間質(zhì)(HydrophobicMatrix)等類型。其中親水性間質(zhì)可以選用非離子型水溶性纖維素醚(Non-ionicSolubleCelluloseEther)，如羥基丙基甲基纖維素(Hydroxypropylmethylcellulose，HPMC)，羥基丙基纖維素(Hydroxylpropylcellulose)，羥基乙基纖維素(Hydroxylethylcellulose)。水溶性天然樹膠(Naturalgum)或天然來源的多糖類化合物，如黃原膠(Xanthumgum)、海藻酸鈉(Alginate)和刺槐豆膠(LocustBeangum)。以及交聯(lián)高直鏈淀粉(Cross-linkedhighamylosestarch)、非離子性含環(huán)氧乙烷的均聚物(Homopolymer)、聚羧乙烯(Carbopol)、共聚維酮(KollidoneSR)、離子性的甲基丙烯酸酯共聚物丙烯酸樹脂(Eudragit)等與水接觸可膨脹的高分子均聚物。疏水性間質(zhì)可以選用含脂肪酸的酯類，天然或合成的蠟類，不溶性聚合物包括異丁烯酸銨共聚物(Ammoniomethacrylate)、纖維素和乳膠(Latex)的分散聚合物，等與水接觸呈現(xiàn)疏水性、無膨脹現(xiàn)象的高分子均聚物型。一般制造錠劑的方法：濕式造粒法、干式造粒法和直接壓制法，均可運(yùn)用于間質(zhì)劑型錠劑。濕式造粒法(WetProcess，WetGranutaion)，通常將主成分化合物與填充賦型劑、滑動賦型劑等賦型劑混合，添加羧甲基纖維素鈉(SodiumCMC)、蔗糖、微晶纖維素(MicrocrystallineCellulose,MCC)、蜂蜜、淀粉糊等黏合劑，經(jīng)加壓、粉碎成顆粒(Granules)。制造期間需要運(yùn)用水或有機(jī)溶媒，而必須經(jīng)由加熱或其他干燥步驟。干式造粒法(DryProcess)，將主成分化合物與各種賦型劑混合，雖然排除水或有機(jī)溶媒，以及熱源或干燥步驟，然而亦須經(jīng)加壓、粉碎成顆粒。直接壓制法，則不需經(jīng)由造粒步驟，直接將主成分化合物與各種賦型劑混合，加壓制成錠劑。醫(yī)藥品的劑型若影響其擁有療效的活性成分，將左右著產(chǎn)品的臨床療效。為符合活性成分及錠劑的物理特性，選擇制備方法以及添加的賦型劑，而獲致快速的緩減病況效果。以壓制方法制造的錠劑，其外觀、硬度、均勻性，崩解能力，適當(dāng)?shù)捏w外溶出等屬性，均受制備方法和制造中添加賦型劑所影響。以添加蒸餾水采用造粒法制造的間質(zhì)錠劑，當(dāng)承受機(jī)械應(yīng)力則易于壓碎且在水中迅速崩解，造成藥物釋出的加速。而濕式造粒后，制造過程必須經(jīng)干燥步驟，方可減少間質(zhì)錠劑的水份含量以獲得足夠穩(wěn)定的產(chǎn)物。然而干燥步驟，卻足以影響錠劑的硬度和錠劑褐斑的可能性。而以乙醇等有機(jī)溶媒進(jìn)行造粒，雖然可獲致機(jī)械性較強(qiáng)的間質(zhì)錠劑，且藥物分布較均勻。然而乙醇于造粒過程所架構(gòu)的交聯(lián)結(jié)構(gòu)，雖可提供較強(qiáng)的機(jī)械性，卻導(dǎo)致此類錠劑膨脹性能受損。本發(fā)明制備延釋劑型的制備方法，包含將活性主成分與必須賦型劑均勻混合，而后采取直接壓制成劑型的方法。上述方法隨藥學(xué)上已知或慣用錠劑的方法，依照主成分與賦型劑的物理特性需求，可選擇先行過篩或分批、分次過篩，亦或以達(dá)到均勻混合目標(biāo)，選擇非固定形式的過篩與混合。在劑型造粒過程，通常會添加有機(jī)溶媒協(xié)助藥物成分進(jìn)行混合，然而在中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局揭露指導(dǎo)原則編號【H】GPH7-1化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，從理論上述及，藥物制備過程以及參與賦型劑，若其過程使用些許有機(jī)溶媒，均可能呈現(xiàn)殘留，其殘留溶劑情況直接影響制劑的質(zhì)量且諸多有機(jī)溶媒對于環(huán)境、人體存在著一些不容忽視的危害性。填充賦形劑包含乳醣、噴霧干燥乳糖、甘露醇之一或其混合物，滑動賦型劑(glidant)包含二氧化硅、膠化二氧化硅之一或其混合物，潤滑賦型劑選用硬脂酸鎂；延釋間質(zhì)包含羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、交聯(lián)羥丙基纖維素、羥基異丙基纖維素(Hydroxyisopropylcellulose)、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素和羥戊基纖維素之一或其混合物。而可供直接壓片的不同形式乳糖，若非特別情況，均適用于本發(fā)明環(huán)芐普林的延釋劑型。其中噴霧干燥乳糖(spray-driedlactose)，具有良好的流動和壓縮特性，即使儲存在潮濕條件下其穩(wěn)定性仍頗高。二氧化硅作為滑動賦型劑，藥學(xué)上可接受的二氧化硅產(chǎn)品頗多，膠化二氧化硅(Aerosil200)或是二氧化硅，若非特別情況均適用于本發(fā)明環(huán)芐普林的延釋劑型。羥丙基甲基纖維素(HPMC)，依據(jù)不同黏度而有不同型號，包含90SH-4000SR(HPMC4000)、90SH-15000SR(HPMC15000)……等，若非特別情況均適用于本發(fā)明環(huán)芐普林的延釋劑型。比對市售品與本發(fā)明揭示之環(huán)芐普林延釋劑型，可獲得以環(huán)芐普林為主成分的臨床適宜可利用的劑型。其藥物釋放曲線如圖1所示之不同生理利用劑型的釋放總量圖，其中適宜臨床的生理可利用率劑型、可使用劑型、非勘用劑型以及目前環(huán)芐普林市售品，各種劑型在0.1NHCl溶媒900mL，使用機(jī)器VK7010以50rpm震蕩頻率，水浴溫度維持于37℃的溶離模式，進(jìn)行溶離度試驗(yàn)。適宜臨床的藥物釋放曲線是于2至16小時皆不宜偏離市售品之總活性成分被釋放比例約10％以上為佳。依據(jù)環(huán)芐普林為主成分于生理可利用劑型釋放總量，如表一所示，可區(qū)分符合臨床上生理利用療效劑型的類別是于4小時釋放總量已經(jīng)多數(shù)釋出達(dá)51.0-58.2％，被認(rèn)為可使用或理想釋放的劑型。若溶離實(shí)驗(yàn)，8小時后的釋放總量方接近半量或更低的48.3-62.9％，判定屬于延長釋放的不良延釋劑型。表一臨床的生理可利用劑型釋放總量本發(fā)明制備環(huán)芐普林的延長釋放錠如表二所示，依照處方需求精稱適量乳糖、二氧化硅、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂等為賦型劑，各種賦型劑可依照需求逐項(xiàng)過篩，或分批過篩再予以混合，經(jīng)由加壓制成錠劑。通常環(huán)芐普林的延長釋放錠為每錠220-250公克。其中環(huán)芐普林含量占錠劑整體重量6％(w/w)至14％(w/w)。乳糖含量占錠劑整體重量5％(w/w)至80％(w/w)，或9％(w/w)至70％(w/w)，亦可為35％(w/w)至65％(w/w)。羥丙基甲基纖維素含量占錠劑整體重量15％(w/w)至85％(w/w)，或20％(w/w)至81％(w/w)，亦可為25％(w/w)至55％(w/w)。二氧化硅含量占錠劑整體重量約0.5％-2％，或約0.9％，硬脂酸鎂含量占錠劑整體重量約0.5％-3.5％，或約1.3％。表二環(huán)芐普林(cyclobenzaprine)延長釋放錠原料名稱含量比例(w/w)環(huán)芐普林鹽酸鹽6％-14％噴霧干燥乳糖5％-80％羥丙基甲基纖維素90SH-4000SR15％-85％膠化二氧化硅2000.5-2％硬脂酸鎂0.5％-3.5％本發(fā)明環(huán)芐普林延長釋放錠的制備方法，包含下列步驟(a.)分別依照處方精稱環(huán)芐普林鹽酸鹽、噴霧干燥乳糖、羥丙基甲基纖維素、膠化二氧化硅200，將該等材料混合均勻后，通過篩網(wǎng)混合成第一混合物；(b.)將精稱的硬脂酸鎂通過篩網(wǎng)，與(a.)混合的第一混合物，再通過篩網(wǎng)形成第二混合物；(c.)直接將第二混合物經(jīng)由加壓制成錠劑。釋放錠的乳糖含量與羥丙基甲基纖維素含量的比率，影響錠劑的釋放效果。如表三所示錠劑06-09的配方組成，各個配方內(nèi)乳糖含量與羥丙基甲基纖維素含量兩者相加總數(shù)均約為錠劑整體重量比例90％的配方，而其中羥丙基甲基纖維素含量占錠劑整體重量從81.81％而調(diào)降至50.00％，同時乳糖含量占錠劑整體重量從9.09％而升高至40.91％，如表四以及圖2所示當(dāng)增高配方內(nèi)乳糖的含量，同時調(diào)低羥丙基甲基纖維素的含量可以令錠劑的延釋效果呈現(xiàn)如預(yù)期之延釋效果。表三錠劑06-09的配方組成(注)羥丙基甲基纖維素為90SH-4000SR表四錠劑06-09的釋出總量錠劑06-09的配方組成依照乳糖含量占錠劑整體重量比例從9.09％而至40.91％呈現(xiàn)升高順序，而表五錠劑16的配方組成為56.82％，相對地羥丙基甲基纖維素的含量比例比錠劑06-09的配方任一者皆更少。如圖3所示，錠劑06-09與錠劑16的延釋效果相比較，錠劑16呈現(xiàn)非預(yù)期的延釋現(xiàn)象。如表五所示錠劑10-13以及錠劑16的配方組成，其乳糖含量與羥丙基甲基纖維素含量兩者相加總數(shù)占錠劑整體重量90.41％，且錠劑10的乳糖含量與羥丙基甲基纖維素含量相接近，經(jīng)同時增高乳糖的含量以及調(diào)低羥丙基甲基纖維素的含量后，錠劑13的羥丙基甲基纖維素含量占乳糖含量的29.03％。如表七以及圖4所示錠劑10-13，于2小時至16小時釋出總量，可獲得錠劑的延釋作用呈現(xiàn)延長現(xiàn)象，與錠劑06-09的配方組成呈現(xiàn)頗為相近似的現(xiàn)象。表五錠劑10-13、16的配方組成(注)羥丙基甲基纖維素為90SH-4000SR錠劑10-13以及錠劑16的配方組成，其錠劑10乳糖含量與羥丙基甲基纖維素含量比例相接近，而同時增高乳糖的含量以及調(diào)低羥丙基甲基纖維素的含量，如表六所示依序于其雙成分比值錠劑06為33.33％，錠劑07為66.67％，錠劑08為11.11％，錠劑09為81.82％，錠劑11為122.22％，錠劑16為166.68％，錠劑12為207.69％，至錠劑13為344.44％。與圖3所示錠劑06-09與錠劑16間的延釋效果相比較，如表七與圖5所示，錠劑10-13與錠劑16的延釋效果中錠劑13呈現(xiàn)較佳的延釋現(xiàn)象。表六錠劑06-09、10-13與錠劑16的雙成分比值錠劑錠劑06錠劑07錠劑08雙成分比值1:0.331:0.661:0.11錠劑錠劑09錠劑10錠劑11雙成分比值1:0.811:11:1.22錠劑錠劑12錠劑13錠劑16雙成分比值1:2.071:3.441:1.66(注)雙成分比值為噴霧干燥乳糖與羥丙基甲基纖維素含量間，以羥丙基甲基纖維素含量為1，乳糖所占含量的比例值如圖6所示，錠劑8、13以及錠劑16的配方組成，各個錠劑的乳糖含量與羥丙基甲基纖維素含量加總數(shù)值接近，約為錠劑整體重量90％，然而其中乳糖含量于錠劑8、16以及錠劑13依序增高，相對地羥丙基甲基纖維素的含量依序調(diào)低。則如圖7所示錠劑8、13與錠劑16間的延釋效果相比較，乳糖含量與羥丙基甲基纖維素含量間的比率，影響著錠劑的釋放效果，錠劑16的延釋效果，較錠劑8與錠劑13更能呈現(xiàn)預(yù)期的延釋現(xiàn)象。表七錠劑10-13與錠劑16的釋出總量錠劑27-29的配方組成，為比照錠劑12的配方組成而分別選用不同的延釋纖維素，以評估纖維素的差異，是否影響著錠劑的釋放效果。如表八所示錠劑27采用低取代羥基丙基纖維素(L-HPC)，錠劑28采用乙基纖維素(Ethylcellulose)，錠劑29采用羥丙基甲基纖維素(HPMC)15000，各配方經(jīng)由上述制備方法直接加壓制成錠劑。如表九以及圖8所示錠劑27-29，于2小時至16小時釋出總量，其中錠劑29可獲得的延釋作用與錠劑12相類似現(xiàn)象，錠劑29的配方采用羥丙基甲基纖維素(HPMC)15000與錠劑12以羥丙基甲基纖維素90SH-4000SR的組成，頗為相近似。表八錠劑27-29的配方組成原料名稱(公克)錠劑27錠劑28錠劑29環(huán)芐普林15(6.82)1515噴霧干燥乳糖135(61.36％)135135纖維素選用65(29.55％)6565膠化二氧化硅2002(0.91％)22硬脂酸鎂3(1.36％)33公絲/錠220220220(注)纖維素選用分別于錠劑27為低取代羥丙基纖維素纖維素，錠劑28為乙基纖維素，錠劑29為HPMC15000表九錠劑27-29的釋出總量釋放總量/時間錠劑27錠劑28錠劑292小時后72.7％100.0％39.2％4小時后93.7％99.9％57.6％8小時后93.3％99.5％83.2％12小時后92.5％98.9％93.2％16小時后92.4％98.5％96.3％如表十所示錠劑01-03的配方組成，所壓制的錠劑呈現(xiàn)黏性且硬度不足、容易崩散現(xiàn)象，因而該等錠劑不適用。其中甘油二十二烷酸酯含量占錠劑整體重量比例從28％而調(diào)高至31％以上，于錠劑02的配方令甘油二十二烷酸酯與羥丙基甲基纖維素的含量相同。而另一調(diào)整配方方向，選擇將占錠劑整體重量28％的低取代羥丙基纖維素，改用40％的羥丙基甲基纖維素，甚至令乳糖占錠劑整體重量從34.0％調(diào)整至17.78％，所壓制的錠劑，仍然存在著頂裂(capping)，呈現(xiàn)不適用現(xiàn)象。雖然錠劑03與錠劑09，如圖9所示于2小時至16小時釋出總量，呈現(xiàn)頗為相近似現(xiàn)象。表十錠劑01-03的配方組成(注)合成硅酸鋁為AluminumSilicateSynthetic。如表十一所示錠劑17-18、錠劑21的配方組成，各個錠劑的乳糖含量、檸檬酸含量與羥丙基甲基纖維素含量加總數(shù)值占錠劑整體重量，錠劑17為91.48％而錠劑18、錠劑21則為90.92％與90.91％，此組成與錠劑01-03的配方組呈現(xiàn)顯著差異性。于錠劑01的配方組成，其甘油二十二烷酸酯含量與羥丙基甲基纖維素含量加總數(shù)值占錠劑整體重量的80％，錠劑03為88.89％，未添加乳糖的錠劑02占錠劑整體重量的56％。錠劑16配方的乳糖含量占錠劑整體重量為56.82％，羥丙基甲基纖維素含量占錠劑整體重量為34.09％，而錠劑12配方的乳糖含量占錠劑整體重量為61.36％，羥丙基甲基纖維素含量占錠劑整體重量為29.55％。由于錠劑18配方的乳糖含量占錠劑整體重量為56.82％、羥丙基甲基纖維素含量占錠劑整體重量為29.55％，而錠劑21配方的乳糖含量占錠劑整體重量為59.09％、羥丙基甲基纖維素含量占錠劑整體重量為29.55％。如圖10所示錠劑12、錠劑16與錠劑18、21的釋放總量相比較，呈現(xiàn)相近似的釋放現(xiàn)象。然而觀察到成品外觀的色澤，當(dāng)配方內(nèi)添加檸檬酸，采取直接將主成分與各種賦型劑混合加壓制成錠劑的制程，足以導(dǎo)致錠劑成品其外觀色澤呈現(xiàn)驟變的不穩(wěn)定現(xiàn)象。表十一錠劑17-18、21的配方組成(注)錠劑21以20毫升95％alchol混合后，加壓制成錠劑。上述錠劑制備方法，必要時可進(jìn)一步包覆糖衣或膜衣以形成糖衣或膜衣錠劑。一般先行依照上述配方壓制成錠劑，再將調(diào)配的糖衣或膜衣溶液，依照糖衣或膜衣的制備方式，將錠劑置入糖衣或膜衣鍋內(nèi)，形成糖衣或膜衣。例如依照配方壓制成錠劑12，將其置入膜衣鍋內(nèi)，添加膜衣I溶液，形成膜衣錠劑14。此外依照配方壓制成錠劑12，將其置入膜衣鍋內(nèi)，添加膜衣II溶液，形成膜衣錠劑15。膜衣I溶液與膜衣II溶液組成的主要差異，在于前者以酒精溶解羥丙基甲基纖維素(HPMC606)，后者僅以蒸餾水溶解全部膜衣組成。另外膜衣I溶液組成含有羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-55)，而膜衣II溶液組成并無此成分。其他組成的主要差異如表十二所示，膜衣II溶液內(nèi)二氧化鈦(TitaniumDioxide)以及黃色三氧化二鐵(IronSesquioxideYellow)的含量略低。表十二膜衣溶液組成膜衣I溶液的制備，為將3.5公克的羥丙基甲基纖維素(HPMC606)溶于104毫升的95％酒精，1.5公克的聚乙二醇(Polyethyleneglycol6000，PEG6000)溶于26毫升的蒸餾水，9公克的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP，HP-55)溶于50毫升的蒸餾水，添加0.77公克的二氧化鈦(TitaniumDioxide)，0.2公克的黃色三氧化二鐵(IronSesquioxideYellow)。膜衣II溶液的制備，為將3.5公克的羥丙基甲基纖維素(HPMC606)，1.5公克的聚乙二醇(PEG6000)溶于50毫升的蒸餾水，添加0.38公克的二氧化鈦(TitaniumDioxide)，0.1公克的黃色三氧化二鐵(IronSesquioxideYellow)。依照配方組成壓制成錠劑12，再添加膜衣I溶液形成膜衣錠劑14，或是變更為膜衣II溶液，將錠劑12形成膜衣錠劑15。如表十二以及圖11所示添加膜衣I溶液，或是膜衣II溶液，在0.1NHCl溶媒900mL，以50rpm震蕩頻率的偏酸溶解模式，所制備錠劑12、膜衣錠劑14與膜衣錠劑15，三種錠劑的釋放總量，其差異性有限。表十三錠劑12、14-15的釋出總量釋放總量/時間錠劑12膜衣錠劑14膜衣錠劑152小時后36.5％32.9％34.2％4小時后52.6％49.3％56.8％8小時后78.4％74.90％76.0％12小時后95.4％90.2％85.0％16小時后102.8％96.6％88.1％術(shù)語“約”及一般之使用范圍(無論是否受術(shù)語約限定)皆意指所包含之?dāng)?shù)值并非限于本文所闡述之確切數(shù)值，且意指實(shí)質(zhì)上在所引用范圍內(nèi)而不背離本發(fā)明范圍之范圍。如本文所使用，“約”將為本領(lǐng)域技術(shù)者所知悉并了解，且其將在使用其之上下文中在一定程度上有所變化。若本領(lǐng)域技術(shù)者在使用該術(shù)語之上下文中對該術(shù)語之使用并不清楚，則“約”將意指至多具體數(shù)值之±10％。術(shù)語“藥物”、“活性成分”、“藥物主成分”、“活性主成分”等用語，皆是指化合物、抗體、蛋白質(zhì)等成分具有醫(yī)藥學(xué)上生理活性的功效，用語可以互換使用，其意義、內(nèi)涵皆相同。術(shù)語“延長釋放(Extendedrelease)”、“延釋”、“緩釋”等可以互換使用，其意義、內(nèi)涵皆相同?！盁o添加有機(jī)溶媒或溶媒混合物(freesolventorsolventmixture)”、“無添加有機(jī)溶媒(freesolvent)”等用語，皆是指制備劑型的步驟并未采用添加有機(jī)溶媒或溶媒混合物的干式造粒法，而采取直接壓制法，且并未添加有機(jī)溶媒、水性溶媒、蒸餾水以溶解主成分或賦型劑。術(shù)語“賦型劑”或“藥學(xué)上可接受的載體或賦型劑”和“生物可用的載體或賦型劑”，于制備劑型過程所使用任何適當(dāng)?shù)幕衔?，均包括已知的賦型劑如溶劑、分散劑、涂料、抗生素、抗真菌劑和防腐劑或延遲吸水劑。通常情況下，載體或賦型劑本身不具備療效。本發(fā)明揭露將衍生物和藥學(xué)上可接受的載體或賦型劑結(jié)合的配方，投予于動物或人類，不致于產(chǎn)生意外反應(yīng)、過敏或其他不適當(dāng)?shù)挠绊?。因此，在本發(fā)明將藥學(xué)上可接受的載體或賦型劑與衍生物結(jié)合所揭露的配方，均適用于人類臨床的應(yīng)用。綜上所述，本說明書所述的所有技術(shù)性及科學(xué)術(shù)語，除非另外有所定義，皆隸屬于所屬領(lǐng)域內(nèi)具有通常技藝者可共同了解的意義。本發(fā)明以下面的實(shí)施例予以示范闡明，但本發(fā)明不受下述實(shí)施例所限制。本發(fā)明所運(yùn)用的藥物、材料皆屬于市售易于取得，下列僅為示例可取得的管道。本發(fā)明實(shí)屬創(chuàng)新發(fā)明，選用環(huán)芐普林(cyclobenzaprine)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽類、溶劑合物及/或酯，與延釋間質(zhì)、填充賦型劑、滑動賦型劑、潤滑賦型劑等賦型劑。制備過程為將該等材質(zhì)均勻混合，無需添加有機(jī)溶媒、水性溶媒、蒸餾水或任何有機(jī)酸材質(zhì)，直接加壓制成延釋劑型。而運(yùn)用體外溶離實(shí)驗(yàn)證實(shí)該等延釋錠劑具備臨床的生理可利用釋放總量，深具產(chǎn)業(yè)價值，依法提出申請。此外，本發(fā)明可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員做任何修改，但不脫離如所附權(quán)利要求書所要保護(hù)的范圍。本發(fā)明將可由以下的實(shí)施例說明而得到充分了解，使得本領(lǐng)域技術(shù)人員可以據(jù)以完成，然而本發(fā)明的實(shí)施并非可由下列實(shí)施例而被限制其實(shí)施型態(tài)，本領(lǐng)域技術(shù)人員仍可依據(jù)除既揭露之實(shí)施例的精神推演出其他實(shí)施例，該等實(shí)施例皆當(dāng)屬于本發(fā)明之范圍。實(shí)施例：實(shí)例1環(huán)芐普林(cyclobenzaprine)延釋劑型原料名稱實(shí)際用量(公克)環(huán)芐普林15噴霧干燥乳糖135羥丙基甲基纖維素90SH-4000SR65膠化二氧化硅2002硬脂酸鎂3制備方法：(a.)分別依照處方精稱環(huán)芐普林、乳糖、羥丙基甲基纖維素90SH-4000SR、膠化二氧化硅200，將該等材料混合均勻后，通過篩網(wǎng)，混合之；(b.)將硬脂酸鎂通過篩網(wǎng)，與(a.)混合之材料，再通過篩網(wǎng)加以混合；(c.)直接經(jīng)由加壓制成錠劑。上述制備過程中無須額外添加有機(jī)溶媒、水性溶媒或是蒸餾水。本配方在0.1NHCl溶媒中，其溶離速率與市售品AmrixERCapsules相仿。實(shí)例2可供臨床運(yùn)用錠劑06-09的制備錠劑06-09的配方組成制備方法比照實(shí)例1直接經(jīng)由加壓制成錠劑。實(shí)例3可供臨床運(yùn)用錠劑10-13的制備錠劑10-13的配方組成錠劑10錠劑11錠劑12錠劑13環(huán)芐普林15151515噴霧干燥乳糖100110135155纖維素100906545二氧化硅2222硬脂酸鎂3333(注)錠劑10-13配方的羥丙基甲基纖維素采用90SH-4000SR，二氧化硅采用膠化二氧化硅200。制備方法比照實(shí)例1直接經(jīng)由加壓制成錠劑。實(shí)例4可供臨床運(yùn)用錠劑16與錠劑29的制備錠劑16與錠劑29的配方組成(注)錠劑16的羥丙基甲基纖維素采用90SH-4000SR，錠劑29采用HPMC15000。制備方法比照實(shí)例1直接經(jīng)由加壓制成錠劑。實(shí)例5非堪用劑型制備方法：(a.)將環(huán)芐普林、乳糖、檸檬酸、羥丙基甲基纖維素90SH-4000SR、膠化二氧化硅200混合均勻后，通過篩網(wǎng)，混合之；(b.)將硬脂酸鎂通過篩網(wǎng)，與a.混合之，再通過篩網(wǎng)；(c.)經(jīng)由加壓制成錠劑。實(shí)例6非堪用劑型制備方法：(a.)將環(huán)芐普林、乳糖、山崳酸甘油酯、羥丙基甲基纖維素90SH-4000SR、膠化二氧化硅200混合均勻后，通過篩網(wǎng)，混合之；(b.)將硬脂酸鎂通過篩網(wǎng)，與(a.)混合之，再通過篩網(wǎng)；(c.)直接加壓制成錠劑。該制備方法在最終加壓制成錠劑后，發(fā)現(xiàn)錠劑呈現(xiàn)硬度不足，甚至黏著狀態(tài)，因此屬于不堪使用的狀態(tài)。其他實(shí)施例1.一種制備延釋劑型的制備方法，該方法包含下列無添加有機(jī)溶媒、水性溶媒、蒸餾水或溶媒混合物的步驟：(a)將環(huán)芐普林(cyclobenzaprine)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受之鹽類、溶劑合物及/或酯；和延釋間質(zhì)、填充賦型劑、滑動賦型劑均勻混合形成第一混合物；(b)將硬脂酸鎂與第一混合物均勻混合形成第二混合物；(c)將第二混合物加壓制成劑型。2.如實(shí)施例1的制備方法，其中填充賦型劑為乳糖、噴霧干燥乳糖、甘露醇之一；延釋間質(zhì)為羥丙基甲基纖維素(HPMC)；其中填充賦型劑占該劑型總重量5％(w/w)至80％(w/w)，二氧化硅占該劑型總重量0.5％(w/w)至2％(w/w)，硬脂酸鎂占該劑型總重量0.5％(w/w)至3.5％(w/w)，延釋間質(zhì)占該劑型總重量15％(w/w)至85％(w/w)。3.一種無添加有機(jī)溶媒制備間質(zhì)劑型方法，該方法制備的劑型可呈現(xiàn)骨骼肌松弛活性，其步驟包含：(a.)將環(huán)芐普林(cyclobenzaprine)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受之鹽類、溶劑合物及/或酯；和延釋間質(zhì)、填充賦型劑、滑動賦型劑均勻混合形成第一混合物；(b.)將硬脂酸鎂與第一混合物均勻混合形成第二混合物；(c.)將第二混合物加壓制成延釋劑型；無添加有機(jī)溶媒為有機(jī)溶媒、水性溶媒、蒸餾水或溶媒混合物。4.如實(shí)施例3的制備方法，其中填充賦型劑為乳糖、噴霧干燥乳糖、甘露醇之一；滑動賦型劑為二氧化硅、膠化二氧化硅之一；延釋間質(zhì)為羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、交聯(lián)羥丙基纖維素、羥基異丙基纖維素、羥丁基纖維素(Hydroxybutylcellulose)、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素和羥戊基纖維素之一；填充賦型劑占該劑型總重量9％(w/w)至70％(w/w)，滑動賦型劑占該劑型總重量0.5％(w/w)至2％(w/w)，硬脂酸鎂占該劑型總重量0.5％(w/w)至3.5％(w/w)，延釋間質(zhì)占該劑型總重量20％(w/w)至82％(w/w)。5.一種延釋劑型的醫(yī)藥組合物，其中包含：主要活性成分為環(huán)芐普林(cyclobenzaprine)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受之鹽類、溶劑合物及/或酯；以及延釋間質(zhì)、填充賦型劑、二氧化硅、硬脂酸鎂，必要時更可添加醫(yī)藥上容許之賦型劑。6.如實(shí)施例5的醫(yī)藥組合物，其中填充賦型劑為乳糖、噴霧干燥乳糖、甘露醇之一；延釋間質(zhì)為羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、交聯(lián)羥丙基纖維素、羥基異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素(Hydroxyphenylcellulose)、羥乙基纖維素和羥戊基纖維素之一；其中填充賦型劑占該劑型總重量9％(w/w)至70％(w/w)，二氧化硅占該劑型總重量0.5％(w/w)至2％(w/w)，硬脂酸鎂占該劑型總重量0.5％(w/w)至3.5％(w/w)，延釋間質(zhì)占該劑型總重量20％(w/w)至82％(w/w)。7.一種制備延釋劑型的方法，該方法包含下列步驟：(a)將環(huán)芐普林(cyclobenzaprine)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受之鹽類、溶劑合物及/或酯；和延釋間質(zhì)、填充賦型劑、滑動賦型劑均勻混合形成第一混合物；(b)將硬脂酸鎂與第一混合物均勻混合形成第二混合物；(c)將第二混合物加壓制成劑型。8.如實(shí)施例7的方法，該填充賦型劑為乳糖、噴霧干燥乳糖、甘露醇之一；滑動賦型劑為二氧化硅、膠化二氧化硅之一；延釋間質(zhì)為羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、交聯(lián)羥丙基纖維素、羥基異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素和羥戊基纖維素之一。9.如實(shí)施例7的方法，其中填充賦型劑占該劑型總重量5％(w/w)至80％(w/w)，二氧化硅占該劑型總重量0.5％(w/w)至2％(w/w)，硬脂酸鎂占該劑型總重量0.5％(w/w)至3.5％(w/w)，延釋間質(zhì)占該劑型總重量15％(w/w)至85％(w/w)。10.一種組合物，其用于制備一延釋劑型，該組合物包含：主要活性成分為環(huán)芐普林(cyclobenzaprine)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受之鹽類、溶劑合物及/或酯；以及延釋間質(zhì)、填充賦型劑、二氧化硅、硬脂酸鎂，必要時更可添加醫(yī)藥上容許之賦型劑；該組合物可呈現(xiàn)骨骼肌松弛活性。11.如實(shí)施例10的醫(yī)藥組合物，其中填充賦型劑為乳糖、噴霧干燥乳糖、甘露醇之一；延釋間質(zhì)為羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、交聯(lián)羥丙基纖維素、羥基異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素和羥戊基纖維素之一；其中填充賦型劑占該劑型總重量9％(w/w)至70％(w/w)，二氧化硅占該劑型總重量0.5％(w/w)至2％(w/w)，硬脂酸鎂占該劑型總重量0.5％(w/w)至3.5％(w/w)，延釋間質(zhì)占該劑型總重量20％(w/w)至82％(w/w)。當(dāng)前第1頁1 2 3 當(dāng)前第1頁1 2 3