本發(fā)明主要涉及制藥
技術(shù)領域：
，具體涉及一種穩(wěn)定性好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
：奧拉西坦(S-oxiracetam)是一種合成的羥基氨基丁酸(BABOB)環(huán)狀衍生物，僅用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要分布在大腦皮層、海馬，有激活、保護或促進神經(jīng)細胞的功能恢復，改善智能障礙患者的記憶學習功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對學習記憶能力的影響是一種持久的促進作用。該藥于1987年在意大利上市，上市的劑型為片劑，800mg；膠囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前國內(nèi)只有奧拉西坦膠囊和注射液上市，且所用主要活性成分均為外消旋體。葉雷等在公開號為CN103735545A專利中提到(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺對酒精中毒所致昏迷的促醒作用明顯，而右旋奧拉西坦基本沒有作用，(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的上述促醒效果為消旋奧拉西坦的2倍；(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺對外傷、麻醉所致昏迷的促醒作用均顯著。張峰等在公開號為CN103599101A的專利中披露(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺對液壓及自由落體所致創(chuàng)傷性腦損傷大鼠學習記憶認知功能障礙均有明顯的改善作用，其藥效遠高于右旋奧拉西坦。且200mg/kg(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺與400mg/kg奧拉西坦的作用相當。藥代動力學研究結(jié)果顯示：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺和右旋奧拉西坦在比格犬體內(nèi)無明顯手性轉(zhuǎn)化。比格犬單次靜脈注射給予左旋和2倍劑量的消旋奧拉西坦后血漿中(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的主要藥動學參數(shù)均無明顯差異。安全藥理、急毒、長毒等試驗結(jié)果表明，在同等劑量水平下，(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺與奧拉西坦對受試動物或細胞的毒性無明顯差異。上述臨床前的研究結(jié)果表明，(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺是奧拉西坦體內(nèi)發(fā)揮藥效的主要活性成分，單獨使用本品可降低臨床使用劑量，降低潛在的毒副反應。現(xiàn)有(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊主要存在釋放度不能較好控制，不能達到緩釋制劑的要求，顆粒流動性不好，填充裝量過程裝量差異較大，影響用藥劑量，整粒之后顆粒粉層較多，成品收率低等技術(shù)問題。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種釋放度好、穩(wěn)定性好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊。本發(fā)明的另一目的在于提供上述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊的制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)措施實現(xiàn)的：一種穩(wěn)定性好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊，其特征在于，它是以(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺為原料，再加入一定量的緩釋骨架材料、阻滯劑、潤滑劑和粘合劑制得；其中所述緩釋骨架材料為羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚氧乙烯、乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖醇、海藻酸鈉、瓊脂、殼多糖、半乳糖中的一種或幾種；所述阻滯劑為脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅、十八烷醇中的一種或幾種；所用粘合劑為乙醇溶液，淀粉漿，蔗糖溶液，水，聚維酮乙醇溶液中的任一種。發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)，選擇一定比例的羥丙甲基纖維素K4M與乳糖共同組成復合緩釋骨架材料，在加入巴西棕櫚蠟、十八烷醇、硬脂酸鎂以及特定濃度的聚維酮乙醇溶液，在配合特定的制粒整?；旌喜襟E，可使得上述穩(wěn)定性好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊釋放時間長達12小時，顆粒流動性更好，填充過程裝量差異更穩(wěn)定，整粒之后顆粒粉層少，成品收率高，上述穩(wěn)定性好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊，其特征在于，它是由下列重量配比的原輔料制成：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份，乳糖0.7份～1.2份，羥丙甲基纖維素K4M1.2份～2.5份，巴西棕櫚蠟0.6份～1.0份，十八烷醇0.05份～0.09份，硬脂酸鎂0.05～0.10，質(zhì)量分數(shù)為7％～10％的聚維酮K30乙醇溶液1.8份～2.2份；取處方量的主藥、緩釋骨架材料以及阻滯劑置混合粉碎機中混合粉碎成細粉(全部通過5號篩且能通過6號篩的量不得少于總量的95％)，過篩；加入粘合劑，用18目篩混合制粒，將制成的濕顆粒，置于熱風烘箱中，設置溫度40～60℃，干燥至顆粒水分≤3％，整粒(過24目篩)，備用；將潤滑劑粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min；進一步的，為了使得(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊顆粒流動性更好，填充過程裝量差異更穩(wěn)定，成品收率更高，上述穩(wěn)定性好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊，其特征在于，它是由下列重量配比的原輔料制成：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份，乳糖0.8份～1.1份，羥丙甲基纖維素K4M1.5份～1.9份，巴西棕櫚蠟0.7份～0.9份，十八烷醇0.06份～0.08份，硬脂酸鎂0.06～0.09，質(zhì)量分數(shù)為8％～9％的聚維酮K30乙醇溶液1.9份～2.1份；取處方量的主藥、緩釋骨架材料以及阻滯劑置混合粉碎機中混合粉碎成細粉(全部通過5號篩且能通過6號篩的量不得少于總量的95％)，過篩；加入粘合劑，用18目篩混合制粒，將制成的濕顆粒，置于熱風烘箱中，設置溫度40～60℃，干燥至顆粒水分≤3％，整粒(過24目篩)，備用；將潤滑劑粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min；一種穩(wěn)定性好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.原輔料前處理：取處方量的主藥、緩釋骨架材料以及阻滯劑置混合粉碎機中混合粉碎成細粉(全部通過5號篩且能通過6號篩的量不得少于總量的95％)，過篩；2.制粒：加入粘合劑，用18目篩混合制粒，將制成的濕顆粒，置于熱風烘箱中，設置溫度40～60℃，干燥至顆粒水分≤3％，整粒(過24目篩)，備用；3.總混：將潤滑劑粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min；4.填充：用全自動膠囊填充劑填充，調(diào)節(jié)裝量0.5g/粒，整個填充過程需控制相對濕度在50％以下；5.鋁塑包裝：用鋁塑泡罩包裝機分裝，每板10粒，操作間相對濕度必須低于50％；6.外包即得。本發(fā)明具有如下的有益效果：本發(fā)明一種穩(wěn)定性好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊具有顆粒流動性好，顆粒休止角小于38°，顆粒整粒后粉層少，成品收率高達94％以上，釋放速度慢，釋放周期長達12小時，故本品較傳統(tǒng)制劑可減少服用次數(shù)，每天服用一次即可；同時，本品穩(wěn)定性好，貨架期長達24個月，制備工藝簡單可行，值得市場推廣。具體實施方式下面通過實施例對本發(fā)明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發(fā)明進行進一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實質(zhì)的情況下，對本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。實施例1一種穩(wěn)定性好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊，按以下步驟制得：成分用量(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份乳糖0.8份羥丙甲基纖維素K4M1.5份巴西棕櫚蠟0.7份十八烷醇0.06份硬脂酸鎂0.06份8％聚維酮K30乙醇溶液1.9份制成1000粒制劑工藝：1.原輔料前處理：取處方量的主藥、緩釋骨架材料以及阻滯劑置混合粉碎機中混合粉碎成細粉(全部通過5號篩且能通過6號篩的量不得少于總量的95％)，過篩；2.制粒：加入粘合劑，用18目篩混合制粒，將制成的濕顆粒，置于熱風烘箱中，設置溫度40～60℃，干燥至顆粒水分≤3％，整粒(過24目篩)，備用；3.總混：將潤滑劑粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min；4.填充：用全自動膠囊填充劑填充，調(diào)節(jié)裝量0.5g/粒，整個填充過程需控制相對濕度在50％以下；5.鋁塑包裝：用鋁塑泡罩包裝機分裝，每板10粒，操作間相對濕度必須低于50％；6.外包即得。為了更好的理解本發(fā)明，以下通過本發(fā)明穩(wěn)定性試驗來進一步闡述發(fā)明藥物的有益效果，而非對本發(fā)明的限制。試驗一：收率計算1.試驗材料：實施例1制備過程中所得成品2.試驗方法：以投料量的質(zhì)量和成品所得質(zhì)量，計算產(chǎn)品收率；3.試驗結(jié)果：見下表產(chǎn)品名稱投料量包材重量成品重量收率實施例1501.5g30.2g502.7g94.5％4.試驗結(jié)論：由上表試驗結(jié)果可看出，產(chǎn)品收率高達94.5％。試驗二：顆粒流動性能測定1.試驗材料：實施例1制備過程中總混完成后樣品2.試驗方法：實施例1總混完成后，分別在三維運動混合機的上、中、下、各點分別取樣測定休止角，判定其流動性；3.試驗結(jié)果：4.試驗結(jié)論：由上表試驗結(jié)果可看出，三次測量休止角均小于38°，表明顆粒流動性好。試驗三：釋放度測定1.試驗材料：取實施例1試驗樣品2.試驗方法：取上述制得的緩釋膠囊作為樣品，照釋放度檢查法(中國藥典2010版二部附錄ⅩD第二法)，采用溶出度測定法第二法的裝置，以水900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)1、2、4、6、8、12小時，取釋放溶液10ml，用0.45μm的微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，并及時在操作容器中補充釋放介質(zhì)10ml。另精密稱取(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺對照品約10mg置25ml量瓶中，用水溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。分別精密量取上述對照品溶液和供試品溶液各20μl，照含量測定的色譜條件測定。計算出每粒的釋放度(指累積釋放度)。3.試驗結(jié)果：本發(fā)明緩釋膠囊樣品的釋放度的測定結(jié)果見下表4.試驗結(jié)論：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊主藥(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺成緩慢釋放，釋放時間長達12小時，能滿足緩釋制劑的要求。試驗四：本發(fā)明一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊穩(wěn)定性實驗實驗材料：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊：為實施例1制得。加速實驗方法：將實施例1制得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊按上市包裝，置加速實驗箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：40±2℃濕度：RH75％±5％考察時間：0、1、2、3、6月考察指標：性狀、水分、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、含量、微生物限度加速試驗穩(wěn)定性記錄：加速實驗結(jié)果表明：加速6月樣品與0月樣品各項檢測指標質(zhì)量相當，表明本品加速實驗6月，質(zhì)量保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性較好。長期實驗方法：將實施例1制得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時間取樣,對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：25±2℃濕度：RH60％±10％考察時間：0、3、6、9、12、18月性狀、水分、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、含量、微生物限度長期試驗穩(wěn)定性記錄：長期試驗表明：本品長期試驗24個月性狀、水分、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、含量、微生物限度均無顯著變化，均符合生產(chǎn)用質(zhì)量標準草案的各項相關(guān)規(guī)定。本品長期試驗24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少24個月，長期試驗仍在繼續(xù)考察過程中。實施例2一種穩(wěn)定性好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊，按以下步驟制得：成分用量(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份乳糖1.1份羧丙甲基纖維素K4M1.9份巴西棕櫚蠟0.9份十八烷醇0.08份硬脂酸鎂0.09份8％～9％的聚維酮K30乙醇溶液2.1份制成1000粒制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，分別進行收率測定、休止角測定、釋放度測定以及樣品穩(wěn)定性試驗，收率試驗結(jié)果表明本品收率高達94％以上，休止角結(jié)果表明本品流動性好，休止角小于38°，釋放度測定試驗結(jié)果表明(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊呈緩慢釋放，釋放時間長達12小時，能滿足緩釋制劑的要求，穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期至少24個月。實施例3一種穩(wěn)定性好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊，按以下步驟制得：成分用量(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份乳糖1.0份羧丙甲基纖維素K4M1.7份巴西棕櫚蠟0.8份十八烷醇0.07份硬脂酸鎂0.08份9％的聚維酮K30乙醇溶液2.0份制成1000粒制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，分別進行收率測定、休止角測定、釋放度測定以及樣品穩(wěn)定性試驗，收率試驗結(jié)果表明本品收率高達95％以上，休止角結(jié)果表明本品流動性好，休止角小于37°，釋放度測定試驗結(jié)果表明(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊呈緩慢釋放，釋放時間長達12小時，能滿足緩釋制劑的要求，穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期至少24個月。實施例4-6：一種穩(wěn)定性好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實施例1：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，分別進行收率測定、休止角測定、釋放度測定以及樣品穩(wěn)定性試驗，實施例4、5、6收率試驗結(jié)果表明本品收率高達95％以上，實施例4、5、6休止角結(jié)果表明本品流動性好，休止角小于37°，實施例4、5、6釋放度測定試驗結(jié)果表明(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺緩釋膠囊呈緩慢釋放，釋放時間長達12小時，能滿足緩釋制劑的要求，實施例4、5、6穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期至少24個月。當前第1頁1 2 3