背景技術(shù)：
：在許多國家，組合物如口腔護(hù)理組合物需要符合關(guān)于其中存在的微生物水平和/或組合物的抗微生物侵襲性的某些標(biāo)準(zhǔn)。為了確保組合物符合這些標(biāo)準(zhǔn)，可在整個(gè)制造過程中實(shí)施若干舉措和工具。組合物的抗微生物侵襲性(有時(shí)稱為“微穩(wěn)健性”)是用來確保符合性的關(guān)鍵要素之一。然而，隨著技術(shù)進(jìn)步，引入了制造此類組合物的新方法。一種這樣的技術(shù)是后添加制造系統(tǒng)，其中制備部分完成(即未完成)的組合物并貯存一定的時(shí)間，其后加入剩余的成分以形成成品。所述未完成的組合物因此不含全部待包含在成品中的成分，并因此可能更易受到微生物侵襲。因此，存在未成品可能被微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致成品的微生物水平在標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的最大閾值以上。在這樣的制造系統(tǒng)中，需要提高成品和未成品二者的抗微生物侵襲性。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種組合物作為抗微生物劑的用途，其中所述組合物包含茴香腦、陰離子表面活性劑和經(jīng)口可接受的載體，并且其中所述組合物不含另外的風(fēng)味成分。任選地，所述陰離子表面活性劑為月桂基硫酸鈉。任選地，茴香腦與陰離子表面活性劑的重量比率為1∶1至1∶10。還任選地，茴香腦與陰離子表面活性劑的重量比率為約1∶5。任選地，所述組合物是在后添加制造系統(tǒng)方法過程中產(chǎn)生的部分完成的口腔護(hù)理組合物。任選地，茴香腦以基于組合物的重量計(jì)0.01至0.5重量％的量存在于組合物中。還任選地，茴香腦以基于組合物的重量計(jì)0.05至0.25重量％的量存在于組合物中。仍還任選地，茴香腦以基于組合物的重量計(jì)約0.08重量％的量存在于組合物中。任選地，陰離子表面活性劑以基于組合物的重量計(jì)0.05至1重量％的量存在于組合物中。還任選地，陰離子表面活性劑以基于組合物的重量計(jì)0.1至0.75重量％的量存在于組合物中。仍還任選地，陰離子表面活性劑以基于組合物的重量計(jì)約0.4重量％的量存在于組合物中。在第二個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種提高組合物的抗微生物侵襲性的方法，所述方法包括配制組合物使之含茴香腦、陰離子表面活性劑和經(jīng)口可接受的載體，其中所述組合物不含另外的風(fēng)味成分。任選地，所述陰離子表面活性劑為月桂基硫酸鈉。任選地，組合物中茴香腦與陰離子表面活性劑的重量比率為1∶1至1∶10。還任選地，組合物中茴香腦與陰離子表面活性劑的重量比率為約1∶5。任選地，所述組合物是在后添加制造系統(tǒng)方法過程中產(chǎn)生的部分完成的口腔護(hù)理組合物。任選地，茴香腦以基于組合物的重量計(jì)0.01至0.5重量％的量存在于組合物中。還任選地，茴香腦以基于組合物的重量計(jì)0.05至0.25重量％的量存在于組合物中。仍還任選地，茴香腦以基于組合物的重量計(jì)約0.08重量％的量存在于組合物中。任選地，陰離子表面活性劑以基于組合物的重量計(jì)0.05至1重量％的量存在于組合物中。還任選地，陰離子表面活性劑以基于組合物的重量計(jì)0.1至0.75重量％的量存在于組合物中。仍還任選地，陰離子表面活性劑以基于組合物的重量計(jì)約0.4重量％的量存在于組合物中。在第三個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種制備口腔護(hù)理組合物的方法，所述方法包括：(a)制備包含茴香腦、陰離子表面活性劑和經(jīng)口可接受的載體的第一組合物，其中所述組合物不含另外的風(fēng)味成分；和(b)將所述第一組合物貯存至多48小時(shí)的時(shí)間。任選地，所述另外的風(fēng)味成分包括薄荷醇、乳酸薄荷酯、乙酸薄荷酯、留蘭香油、胡椒薄荷油、丁香油、歐芹油、肉桂油、冬青油、月桂油、茴香油、桉樹油、鼠尾草、馬郁蘭、香草醛、柑橘油、水果油、水果香精、堅(jiān)果油和堅(jiān)果香精。任選地，在步驟(b)后，所述方法還包括步驟：(c)向所述第一組合物中加入至少一種另外的風(fēng)味成分。任選地，所述至少一種另外的風(fēng)味成分選自薄荷醇、乳酸薄荷酯、乙酸薄荷酯、留蘭香油、胡椒薄荷油、丁香油、歐芹油、肉桂油、冬青油、月桂油、茴香油、桉樹油、鼠尾草、馬郁蘭、香草醛、柑橘油、水果油、水果香精、堅(jiān)果油和堅(jiān)果香精。任選地，所述第一組合物還包含至少一種選自保濕劑、稀釋劑、研磨劑、甜味劑、氟化物離子源和增稠劑的成分。任選地，所述第一組合物包含至少一種選自沉淀碳酸鈣、山梨醇、氟化鈉、糖精鈉、羧甲基纖維素和水的成分。還任選地，所述第一組合物包含沉淀碳酸鈣、山梨醇、氟化鈉、糖精鈉、羧甲基纖維素和水。任選地，所述陰離子表面活性劑為月桂基硫酸鈉。任選地，茴香腦與陰離子表面活性劑的重量比率為1∶1至1∶10。還任選地，茴香腦與陰離子表面活性劑的重量比率為約1∶5。任選地，茴香腦以基于第一組合物的重量計(jì)0.01至0.5重量％的量存在于第一組合物中。還任選地，茴香腦以基于第一組合物的重量計(jì)0.05至0.25重量％的量存在于第一組合物中。仍還任選地，茴香腦以基于第一組合物的重量計(jì)約0.08重量％的量存在于第一組合物中。任選地，陰離子表面活性劑以基于第一組合物的重量計(jì)0.05至1重量％的量存在于第一組合物中。還任選地，陰離子表面活性劑以基于第一組合物的重量計(jì)0.1至0.75重量％的量存在于第一組合物中。仍還任選地，陰離子表面活性劑以基于第一組合物的重量計(jì)約0.4重量％的量存在于第一組合物中。從下文提供的詳細(xì)描述中，本發(fā)明的其他適用范圍將變得顯而易見。應(yīng)理解，詳細(xì)描述和具體實(shí)施例雖然表示本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但僅用于說明的目的而非意在限制本發(fā)明的范圍。具體實(shí)施方式優(yōu)選實(shí)施方案的以下描述性質(zhì)上僅是示例性的，決非意在限制本發(fā)明、其應(yīng)用或用途。如全文所使用，范圍用作描述該范圍內(nèi)每一個(gè)值的簡(jiǎn)略表達(dá)?？蛇x擇范圍內(nèi)的任何值作為范圍的界限。另外，本文引用的所有參考文獻(xiàn)以引用方式全文并入本文。在本公開中的定義與引用的參考文獻(xiàn)的定義發(fā)生沖突的情況下，以本公開為準(zhǔn)。除非另有指出，否則本文中和說明書中其他地方表述的所有百分?jǐn)?shù)和量應(yīng)理解為指重量百分?jǐn)?shù)。給出的量基于的是材料的有效重量。除非另有指出，否則本文中表述的所有比率應(yīng)理解為指重量比率。本發(fā)明人已驚奇地發(fā)現(xiàn)，在組合物中包含茴香腦與陰離子表面活性劑(如月桂基硫酸鈉)的組合將提高其微穩(wěn)健性(即，抗微生物侵襲性)。當(dāng)組合物是在后添加制造系統(tǒng)方法過程中產(chǎn)生的部分完成的組合物時(shí)，微穩(wěn)健性的這種提高將允許部分完成的組合物在加入剩余成分以形成成品之前被貯存更長的時(shí)間，同時(shí)仍然滿足對(duì)此類產(chǎn)品關(guān)于存在的微生物水平所要求的標(biāo)準(zhǔn)。因此，在第一個(gè)方面，本發(fā)明提供了茴香腦與陰離子表面活性劑的組合作為抗微生物劑的用途。在第二個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種提高組合物的抗微生物侵襲性的方法，所述方法包括配制組合物使之含茴香腦和陰離子表面活性劑?？筛鶕?jù)上述用途和本發(fā)明的方法使用的陰離子表面活性劑的實(shí)例包括c8-20烷基硫酸的水溶性鹽、c8-20脂肪酸的磺化單甘油酯、肌氨酸鹽、?；撬猁}等。這些及其他類別的示意性實(shí)例包括月桂基硫酸鈉(sls)、椰油酸單甘油酯硫酸鈉、月桂基肌氨酸鈉、月桂基羥乙基磺酸鈉、月桂醇聚氧乙烯醚羧酸鈉和十二烷基苯磺酸鈉。在一些實(shí)施方案中，陰離子表面活性劑為月桂基硫酸鈉。在任一上述方面的任何實(shí)施方案中，茴香腦與陰離子表面活性劑的重量比率可為1∶1至1∶10、1∶2至1∶9、1∶3至1∶8、1∶4至1∶7、1∶4至1∶6或約1∶5。在任一上述方面的任何實(shí)施方案中，茴香腦和陰離子表面活性劑可以存在于包含經(jīng)口可接受或局部可接受的載體的組合物中。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物為包含經(jīng)口可接受的載體的口腔護(hù)理組合物?？谇蛔o(hù)理組合物可以是潔牙劑、牙用膏體、牙膏、牙膠、漱口水、口腔清洗劑、口香糖或膜；特別是牙用膏體、牙膏或牙膠。在其他這樣的實(shí)施方案中，組合物包含經(jīng)口可接受的載體，并且是在后添加制造系統(tǒng)方法過程中產(chǎn)生的部分完成的口腔護(hù)理組合物。在其他實(shí)施方案中，組合物為包含局部可接受的載體的個(gè)人護(hù)理組合物。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含局部可接受的載體，并且是在后添加制造系統(tǒng)方法過程中產(chǎn)生的部分完成的個(gè)人護(hù)理組合物。“后添加制造系統(tǒng)方法”指這樣的方法，其中制備部分完成的組合物(即，未完成的組合物，其不含全部待存在于成品中的成分)并貯存一定的時(shí)間，然后在此時(shí)間之后加入剩余的成分以形成成品?？纱嬖谟诓糠滞瓿傻慕M合物中的成分包括保濕劑(如山梨醇、木糖醇或甘油)、稀釋劑(如水)、研磨劑(如沉淀碳酸鈣(pcc)、天然碳酸鈣(ncc)或二氧化硅研磨劑)、甜味劑(如糖精鈉)、氟化物離子源(如氟化鈉)和增稠劑(例如，纖維素聚合物如羧甲基纖維素)。在一些實(shí)施方案中，部分完成的組合物含至少一種選自沉淀碳酸鈣、山梨醇、氟化鈉、糖精鈉、羧甲基纖維素和水的成分。在某些實(shí)施方案中，部分完成的組合物包含沉淀碳酸鈣、山梨醇、氟化鈉、糖精鈉、羧甲基纖維素和水。部分完成的組合物不含另外的風(fēng)味成分。如本文所用，術(shù)語“另外的風(fēng)味成分”指除茴香腦外的風(fēng)味成分?？稍诓糠滞瓿傻慕M合物已被貯存一定的時(shí)間之后向其中加入至少一種此類另外的風(fēng)味成分以形成成品。這段時(shí)間可為至多48小時(shí)。另外的風(fēng)味成分的實(shí)例包括但不限于薄荷醇及其衍生物(如乳酸薄荷酯或乙酸薄荷酯)、留蘭香油、胡椒薄荷油、丁香油、歐芹油、肉桂油、冬青油、月桂油、茴香油、桉樹油、鼠尾草、馬郁蘭、香草醛、柑橘油、水果油、水果香精、堅(jiān)果油和堅(jiān)果香精。所述至少一種另外的風(fēng)味成分與茴香腦的組合構(gòu)成成品的風(fēng)味配方。在任一上述方面的任何實(shí)施方案中，茴香腦可以基于組合物的重量計(jì)0.01至0.5重量％、0.02至0.4重量％、0.03至0.3重量％、0.05至0.25重量％、0.06至0.15重量％、0.07至0.1重量％或約0.08重量％的量存在于組合物中。在任一上述方面的任何實(shí)施方案中，陰離子表面活性劑可以基于組合物的重量計(jì)0.05至1重量％、0.075至0.9重量％、0.1至0.75重量％、0.2至0.6重量％、0.3至0.5重量％或約0.4重量％的量存在于組合物中。在第三個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種制備口腔護(hù)理組合物的方法，所述方法包括：(a)制備包含茴香腦、陰離子表面活性劑和經(jīng)口可接受的載體的第一組合物，其中所述組合物不含另外的風(fēng)味成分；和(b)將所述第一組合物貯存至多48小時(shí)的時(shí)間。本發(fā)明人已驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)茴香腦和陰離子表面活性劑被包含在第一組合物(后添加制造系統(tǒng)方法中部分完成的組合物)中時(shí)，該第一組合物可貯存48小時(shí)而仍滿足關(guān)于其中存在的微生物水平和/或其抗微生物侵襲性的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。這呈現(xiàn)對(duì)不含茴香腦和陰離子表面活性劑的部分完成的組合物的改進(jìn)，因其缺乏微穩(wěn)健性，不含茴香腦和陰離子表面活性劑的部分完成的組合物最多只能貯存24小時(shí)(理想地不超過6小時(shí))。在一些實(shí)施方案中，所述另外的風(fēng)味成分包括薄荷醇、乳酸薄荷酯、乙酸薄荷酯、留蘭香油、胡椒薄荷油、丁香油、歐芹油、肉桂油、冬青油、月桂油、茴香油、桉樹油、鼠尾草、馬郁蘭、香草醛、柑橘油、水果油、水果香精、堅(jiān)果油和堅(jiān)果香精。在一些實(shí)施方案中，在步驟(b)后，所述方法還包括步驟：(c)向所述第一組合物中加入至少一種另外的風(fēng)味成分。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種另外的風(fēng)味成分選自薄荷醇、乳酸薄荷酯、乙酸薄荷酯、留蘭香油、胡椒薄荷油、丁香油、歐芹油、肉桂油、冬青油、月桂油、茴香油、桉樹油、鼠尾草、馬郁蘭、香草醛、柑橘油、水果油、水果香精、堅(jiān)果油和堅(jiān)果香精。在一些實(shí)施方案中，所述第一組合物還包含至少一種選自以下的成分：保濕劑(如山梨醇、木糖醇或甘油)、稀釋劑(如水)、研磨劑(如沉淀碳酸鈣(pcc)、天然碳酸鈣(ncc)或二氧化硅研磨劑)、甜味劑(如糖精鈉)、氟化物離子源(如氟化鈉)和增稠劑(例如，纖維素聚合物如羧甲基纖維素)。在一些實(shí)施方案中，部分完成的組合物含至少一種選自沉淀碳酸鈣、山梨醇、氟化鈉、糖精鈉、羧甲基纖維素和水的成分。在某些實(shí)施方案中，部分完成的組合物包含沉淀碳酸鈣、山梨醇、氟化鈉、糖精鈉、羧甲基纖維素和水。可根據(jù)上述制備口腔護(hù)理組合物的方法使用的陰離子表面活性劑的實(shí)例包括c8-20烷基硫酸的水溶性鹽、c8-20脂肪酸的磺化單甘油酯、肌氨酸鹽、?；撬猁}等。這些及其他類別的示意性實(shí)例包括月桂基硫酸鈉(sls)、椰油酸單甘油酯硫酸鈉、月桂基肌氨酸鈉、月桂基羥乙基磺酸鈉、月桂醇聚氧乙烯醚羧酸鈉和十二烷基苯磺酸鈉。在一些實(shí)施方案中，陰離子表面活性劑為月桂基硫酸鈉。在一些實(shí)施方案中，茴香腦與陰離子表面活性劑的重量比率可為1∶1至1∶10、1∶2至1∶9、1∶3至1∶8、1∶4至1∶7、1∶4至1∶6或約1∶5。在一些實(shí)施方案中，茴香腦可以基于第一組合物的重量計(jì)0.01至0.5重量％、0.02至0.4重量％、0.03至0.3重量％、0.05至0.25重量％、0.06至0.15重量％、0.07至0.1重量％或約0.08重量％的量存在于第一組合物中。在一些實(shí)施方案中，陰離子表面活性劑可以基于第一組合物的重量計(jì)0.05至1重量％、0.075至0.9重量％、0.1至0.75重量％、0.2至0.6重量％、0.3至0.5重量％或約0.4重量％的量存在于第一組合物中。在本發(fā)明的第一、第二和第三個(gè)方面的涉及口腔護(hù)理組合物的任何實(shí)施方案中，所述口腔護(hù)理組合物可還包含另外的成分。這些另外的成分可包括但不限于稀釋劑(例如，水)、碳酸氫鹽、ph調(diào)節(jié)劑、非離子或兩性表面活性劑、泡沫調(diào)節(jié)劑、增稠劑、保濕劑、甜味劑、著色劑、抗菌劑、防齲劑以及它們的混合物。組合物的經(jīng)口可接受的載體可包括稀釋劑、保濕劑、泡沫調(diào)節(jié)劑、增稠劑、甜味劑、氟化物離子源、研磨劑或它們的混合物。所述口腔護(hù)理組合物還可包含至少一種兩性(例如，甜菜堿)或非離子表面活性劑，其可以基于口腔護(hù)理組合物的總重量計(jì)約0.01重量％至約10重量％的總量存在，例如約0.05重量％至約5重量％或約0.1重量％至約2重量％。所述口腔護(hù)理組合物可包含至少一種例如可用于增加攪拌時(shí)組合物產(chǎn)生的泡沫的量、厚度或穩(wěn)定性的泡沫調(diào)節(jié)劑。一種或多種泡沫調(diào)節(jié)劑任選地以基于口腔護(hù)理組合物的總重量計(jì)約0.1重量％至約10重量％的總量存在，例如約0.2重量％至約5重量％或約0.25重量％至約2重量％。所述口腔護(hù)理組合物可包含至少一種例如可用于增強(qiáng)組合物的味道的甜味劑。一種或多種甜味劑任選地以強(qiáng)烈依賴于所選的具體甜味劑的總量存在，但通常為基于組合物總重量計(jì)的0.005重量％至5重量％，任選地基于口腔護(hù)理組合物的總重量計(jì)0.01重量％至1重量％，還任選地0.1重量％至0.5重量％。所述口腔護(hù)理組合物可包含至少一種著色劑。本文的著色劑包括顏料、染料、色淀和賦予特定光澤或反射性的試劑如珠光劑。任何經(jīng)口可接受的著色劑均可使用。一種或多種著色劑任選地以基于口腔護(hù)理組合物的總重量計(jì)約0.0001重量％至約5重量％的總量存在，例如約0.0001重量％至約1重量％或約0.0005重量％至約0.1重量％。所述口腔護(hù)理組合物可包含氟化物離子源。氟化物離子源可以約0.001重量％至約10重量％例如約0.003重量％至約5重量％、0.01重量％至約1重量％、或約0.05重量％的水平加入口腔護(hù)理組合物中。然而，應(yīng)理解，提供適宜的氟化物離子水平的氟化物鹽的重量顯然將隨鹽中抗衡離子的重量而異，本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定這樣的量。存在的氟化物離子源的量也可隨國家的具體規(guī)定而異。所述口腔護(hù)理組合物可包含例如可用于改善口干的唾液刺激劑。一種或多種唾液刺激劑任選地以有效刺激唾液的總量存在。所述口腔護(hù)理組合物可包含抗敏劑。此類試劑可取決于所選試劑以有效量加入，例如基于口腔護(hù)理組合物的總重量計(jì)約1重量％至約20重量％。本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物可還包含抗氧化劑。實(shí)施例實(shí)施例1開發(fā)了一種微穩(wěn)健性試驗(yàn)來測(cè)量組合物的抗微生物侵襲性。微穩(wěn)健性試驗(yàn)是樣品耐受微生物入侵能力的一種定量測(cè)量(源自細(xì)菌計(jì)數(shù)(y-軸)對(duì)時(shí)間(x-軸)圖中曲線下的面積(auc)-參見下面的計(jì)算)。如下文所討論，組合物的抗微生物侵襲性以其微穩(wěn)健性指數(shù)(mri)來量化。將受試組合物在培養(yǎng)基(肉湯培養(yǎng)基)中稀釋，然后加入接種物中以形成試驗(yàn)材料。在選定的時(shí)間間隔下對(duì)試驗(yàn)材料和對(duì)照組(不存在試驗(yàn)組合物的接種物)取樣。進(jìn)行稀釋和涂平板以回收存活的生物體，并對(duì)試驗(yàn)材料和對(duì)照組二者進(jìn)行細(xì)菌計(jì)數(shù)(以菌落形成單位cfu計(jì))。在這些不同的時(shí)間間隔下計(jì)算試驗(yàn)材料與接種物對(duì)照組之間細(xì)菌計(jì)數(shù)的對(duì)數(shù)差。計(jì)算如下進(jìn)行：1.將cfu換算為logcfu2.計(jì)算每一時(shí)間點(diǎn)下(4、6和24小時(shí)時(shí))試驗(yàn)材料對(duì)對(duì)照組的對(duì)數(shù)減少，即“對(duì)數(shù)減少”＝log(cfu試驗(yàn)材料)-log(cfu對(duì)照組)3.計(jì)算對(duì)數(shù)減少對(duì)時(shí)間圖中曲線下的面積(auc)4.通過將試驗(yàn)材料auc值除以類別標(biāo)準(zhǔn)auc值來比較試驗(yàn)材料的auc值與類別標(biāo)準(zhǔn)制劑(其含有對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯作為防腐劑，并還含有茴香腦作為其風(fēng)味配方的一部分)(通過上述方法)獲得的auc值。得到的數(shù)字為微穩(wěn)健性指數(shù)(mri)。為了使組合物被認(rèn)為足夠微穩(wěn)健所需的最小mri為0.75。試驗(yàn)兩種牙用膏體基料，其不同之處僅在于牙用膏體基料1含0.08重量％的茴香腦和0.4重量％的月桂基硫酸鈉，而牙用膏體基料2不含茴香腦并且不含月桂基硫酸鈉。兩種牙用膏體基料都不含任何其他抗微生物劑。兩種牙用膏體的微穩(wěn)健性指數(shù)示于下表1中：牙用膏體基料mri#1(0.08重量％茴香腦/0.4重量％sls)1.05#20.20表1從上表1中的數(shù)據(jù)可以看出，向牙用膏體基料中加入0.08重量％的茴香腦和0.4重量％的月桂基硫酸鈉使得微穩(wěn)健性指數(shù)從0.20增大到1.05。茴香腦/月桂基硫酸鈉組合的存在因此使得組合物的抗微生物侵襲性提高，并確保與此類組合物的所需標(biāo)準(zhǔn)相符。當(dāng)前第1頁12