本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的鹽酸氨溴索氯化鈉注射液組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：
鹽酸氨溴索(AmbroxolHydrochoride)化學(xué)名稱(chēng)為反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴芐基)氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：目前，鹽酸氨溴索已經(jīng)上市小容量注射液、大容量注射液。小容量注射液原研產(chǎn)品德國(guó)勃林格殷格翰公司的沐舒坦加有枸櫞酸、磷酸氫二鈉、氯化鈉并充氮?dú)獗Ｗo(hù)，但在穩(wěn)定性試驗(yàn)過(guò)程中有關(guān)物質(zhì)仍然增加【兩種鹽酸氨溴索注射液的穩(wěn)定性比較，崔嵐、沈金芳，中國(guó)藥師2006,9(3)，219-221】。上市的大容量注射液以葡萄糖或氯化鈉為等滲調(diào)節(jié)劑。以葡萄糖調(diào)節(jié)等滲，葡萄糖可與氨溴索發(fā)生美拉德反應(yīng)，雜質(zhì)高，存在安全隱患；以氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，穩(wěn)定性較差，長(zhǎng)期貯存有關(guān)物質(zhì)明顯增加。因此，現(xiàn)有的鹽酸氨溴索氯化鈉大容量注射液存在安全性低、有關(guān)物質(zhì)高、制備工藝復(fù)雜等缺點(diǎn)，制備一種有關(guān)物質(zhì)含量低、穩(wěn)定性高、安全性高、制備工藝簡(jiǎn)單的鹽酸氨溴索大容量注射液是需要本領(lǐng)域技術(shù)人員著力解決的技術(shù)問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
在鹽酸氨溴索注射液的研究過(guò)程中，申請(qǐng)人驚奇地發(fā)現(xiàn)，蛋氨酸和煙酰胺按照一定比例配合使用，極大地提高了鹽酸氨溴索氯化鈉大容量注射液的穩(wěn)定性，取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，發(fā)明人提供了一種工藝簡(jiǎn)單、有關(guān)物質(zhì)含量低、穩(wěn)定性高、安全性高的鹽酸氨溴索氯化鈉大容量注射液，進(jìn)而完成本發(fā)明。具體地，本發(fā)明提供了一種鹽酸氨溴索氯化鈉注射液組合物，按100ml計(jì)，包括：其中，鹽酸氨溴索、蛋氨酸、煙酰胺的重量比為4:1:2時(shí)，本發(fā)明制備的鹽酸氨溴索氯化鈉注射液的有關(guān)物質(zhì)含量低，穩(wěn)定性高。更具體地，本發(fā)明提供了如下的鹽酸氨溴索氯化鈉注射液：1)一種鹽酸氨溴索氯化鈉注射液組合物，按100ml計(jì)，其組成為：2)一種鹽酸氨溴索氯化鈉注射液組合物，按100ml計(jì)，其組成為：3)一種鹽酸氨溴索氯化鈉注射液組合物，按100ml計(jì)，其組成為：4)一種鹽酸氨溴索氯化鈉注射液組合物，按100ml計(jì)，其組成為：另一方面，本發(fā)明還涉及上述鹽酸氨溴索氯化鈉注射液的制備方法，步驟如下：將處方量的鹽酸氨溴索、氯化鈉、蛋氨酸、煙酰胺加入注射用水中，用酒石酸調(diào)節(jié)pH至5.0，攪拌溶解，活性炭吸附，過(guò)濾除碳，精濾，分裝，121℃滅菌15分鐘，包裝，即得本發(fā)明的鹽酸氨溴索氯化鈉大容量注射液。加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)表明，本發(fā)明的鹽酸氨溴索氯化鈉注射液有關(guān)物質(zhì)含量低，穩(wěn)定性高，患者用藥安全性高。具體實(shí)施方式具體實(shí)施方式僅為進(jìn)一步解釋或說(shuō)明本發(fā)明，不應(yīng)被解釋為對(duì)本發(fā)明的任何限制。本發(fā)明具體實(shí)施例中使用的原輔料均為市購(gòu)。實(shí)施例1～5鹽酸氨溴索氯化鈉注射液的制備處方：制備工藝：將處方量的鹽酸氨溴索、氯化鈉、蛋氨酸、煙酰胺加入注射用水中，用酒石酸調(diào)節(jié)pH至5.0，攪拌溶解，活性炭吸附，過(guò)濾除碳，精濾，分裝，121℃滅菌15分鐘，包裝，即得。實(shí)施例6鹽酸氨溴索氯化鈉注射液的穩(wěn)定性研究根據(jù)中國(guó)藥典2010版二部附錄XIXC穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則要求，考察實(shí)施例1～5制得的鹽酸氨溴索氯化鈉注射液，有關(guān)物質(zhì)和含量采用中國(guó)藥典2010年版二部鹽酸氨溴索項(xiàng)下的有關(guān)物質(zhì)和含量測(cè)定方法，結(jié)果見(jiàn)表1-3。表1鹽酸氨溴索氯化鈉注射液0天檢測(cè)結(jié)果實(shí)施例性狀鑒別不溶性微?？梢?jiàn)異物pH有關(guān)物質(zhì)％含量％1無(wú)色澄明液體合格符合規(guī)定符合規(guī)定5.020.0799.62無(wú)色澄明液體合格符合規(guī)定符合規(guī)定5.040.06100.33無(wú)色澄明液體合格符合規(guī)定符合規(guī)定5.010.0899.14無(wú)色澄明液體合格符合規(guī)定符合規(guī)定5.060.0599.55(對(duì)照例)無(wú)色澄明液體合格符合規(guī)定符合規(guī)定5.020.22100.0表2鹽酸氨溴索氯化鈉注射液加速試驗(yàn)結(jié)果(模擬市售包裝，溫度60℃，放置10天)實(shí)施例性狀鑒別不溶性微?？梢?jiàn)異物pH有關(guān)物質(zhì)％含量％1無(wú)色澄明液體合格符合規(guī)定符合規(guī)定5.010.0999.82無(wú)色澄明液體合格符合規(guī)定符合規(guī)定5.030.0799.43無(wú)色澄明液體合格符合規(guī)定符合規(guī)定5.020.1098.74無(wú)色澄明液體合格符合規(guī)定符合規(guī)定5.060.08100.05(對(duì)照例)無(wú)色澄明液體合格符合規(guī)定符合規(guī)定5.000.4499.5加速試驗(yàn)表明，本發(fā)明的鹽酸氨溴索氯化鈉注射液(實(shí)施例1-4)的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于對(duì)照例(實(shí)施例5)。表3鹽酸氨溴索氯化鈉注射液長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果(模擬市售包裝，溫度25℃±2℃，相對(duì)濕度60％±10％，放置24個(gè)月)實(shí)施例性狀鑒別不溶性微?？梢?jiàn)異物pH有關(guān)物質(zhì)％含量％1無(wú)色澄明液體合格符合規(guī)定符合規(guī)定4.970.0898.92無(wú)色澄明液體合格符合規(guī)定符合規(guī)定5.010.0899.53無(wú)色澄明液體合格符合規(guī)定符合規(guī)定4.990.1099.94無(wú)色澄明液體合格符合規(guī)定符合規(guī)定5.030.0799.55(對(duì)照例)無(wú)色澄明液體合格符合規(guī)定符合規(guī)定4.950.4899.2長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究表明，本發(fā)明鹽酸氨溴索氯化鈉注射液(實(shí)施例1-4)的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于對(duì)照例(實(shí)施例5)。