一種結(jié)腸靶向制劑的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種不需將包衣材料配制成包衣液或者液體包衣材料進(jìn)行噴霧包衣與干燥，而直接使用固體包衣材料，在固體藥物表面進(jìn)行包衣的結(jié)腸靶向制劑制備方法，其將固體包衣材料與藥物混合，然后采用研缽、超微粉碎機(jī)、球磨機(jī)、膠體磨中的一種或幾種方法使固體包衣材料與藥物混合均勻。本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單、高效、穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)便快捷，且無(wú)需使用有機(jī)溶劑，安全、環(huán)保。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種結(jié)腸靶向制劑的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥制造【技術(shù)領(lǐng)域】，特別是一種結(jié)腸靶向制劑的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)是20世紀(jì)90年代后期發(fā)展起來(lái)的新型給藥方式，是指通 過(guò)藥物傳遞技術(shù)，使藥物口服后在上消化道不釋放，到達(dá)人體回盲部后開(kāi)始崩解或蝕解并 釋放出來(lái)，從而使藥物在人體大腸部位發(fā)揮局部或全身治療作用。通過(guò)口服結(jié)腸靶向給藥， 可以有針對(duì)性地增加結(jié)腸部位的藥物濃度，治療結(jié)腸部位的疾病，如結(jié)腸炎、結(jié)腸癌等。同 時(shí)，結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)可以避免藥物在胃和小腸的吸收，降低藥物的毒副作用，或降低用藥 劑量。還可以輸送蛋白類(lèi)藥物安全通過(guò)胃和小腸，避免胃和小腸內(nèi)蛋白酶對(duì)藥物的降解。因 此對(duì)于治療結(jié)腸炎、結(jié)腸癌等結(jié)腸部位疾病，以及在胃腸道內(nèi)容易被破壞的蛋白多肽類(lèi)藥 物，極具臨床價(jià)值。
[0003] 口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)有pH依賴(lài)型、時(shí)滯型、酶促型、壓力型等幾種。目前以pH 依賴(lài)型研究應(yīng)用較多。其制備方法通常是將pH依賴(lài)型材料，如丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)，與增塑劑、抗 粘劑、溶劑等一起配制成包衣液，利用噴霧包衣設(shè)備包裹在含藥物的顆粒劑、片劑、丸劑、膠 囊劑等的表面，再經(jīng)干燥工序，最終制得結(jié)腸靶向制劑。在實(shí)際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，該包衣方法對(duì) 固體藥物的形狀、流動(dòng)性等具有較高要求，配料及包衣工序工藝復(fù)雜，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，生產(chǎn)成 本高，且常用到乙醇等有機(jī)溶劑，對(duì)防爆要求較高。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是針對(duì)上述存在的技術(shù)問(wèn)題，提供一種不需將包衣材料配制成包衣 液或者液體包衣材料進(jìn)行噴霧包衣與干燥，而直接使用固體包衣材料，在藥物表面進(jìn)行包 衣的結(jié)腸祀向制劑制備方法。
[0005] 本發(fā)明采用了下述技術(shù)方案： 一種結(jié)腸靶向制劑的制備方法，其特征在于，將固體包衣材料與藥物混合，然后研磨至 混合均勻。
[0006] 作為優(yōu)選，所述固體包衣材料平均粒徑在0. I y m?10 ii m范圍內(nèi)。
[0007] 作為優(yōu)選，所述固體包衣材料為尤特奇（Eudragit) S100、尤特奇L100,丙烯酸樹(shù) 脂II和丙烯酸樹(shù)脂III中的一種或兩種以上的混合物。
[0008] 作為優(yōu)選，所述藥物為固體粉末或可粉碎的塊狀固體。
[0009] 作為優(yōu)選，采用研缽、超微粉碎機(jī)、球磨機(jī)、膠體磨中的一種或幾種使固體包衣材 料與藥物混合并研磨至顏色均一。
[0010] 作為優(yōu)選，所述固體包衣材料與藥物的質(zhì)量比為20 : 1~1 : 1。
[0011] 一種上述方法制備的結(jié)腸靶向制劑的用途，其特征在于：該結(jié)腸靶向制劑為用于 結(jié)腸炎或結(jié)腸癌的藥物或在結(jié)腸部位有特定吸收的藥物。
[0012] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明利用超微粒子的表面效應(yīng)與特殊的吸附性能，通過(guò)平均粒 徑小于10 U m的pH依賴(lài)型包衣材料直接與藥物粉末進(jìn)行混合，從而使其吸附在藥物粉體表 面，而使其具有結(jié)腸靶向釋藥特性。該方法操作簡(jiǎn)單，無(wú)需使用增塑劑、抗粘劑以及有機(jī)溶 齊U，既降低了生產(chǎn)周期與生產(chǎn)成本，又增強(qiáng)了生產(chǎn)過(guò)程中的安全性，具有十分廣闊的應(yīng)用前 旦 -5^ 〇

【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0013] 圖1是白頭翁結(jié)腸靶向制劑釋放度曲線(xiàn)圖。
[0014] 圖2是美沙拉嗪結(jié)腸靶向制劑釋放度曲線(xiàn)圖。

【具體實(shí)施方式】
[0015] 實(shí)施例1 : 將尤特奇SlOO經(jīng)超微粉碎至平均粒徑為6 i! m左右，與白頭翁提取物粉末按照5:1混 合，研磨后采用球磨機(jī)使固體包衣材料與藥物混合均勻至顏色均一，裝空心硬膠囊即得本 發(fā)明結(jié)腸祀向制劑。
[0016] 對(duì)該膠囊進(jìn)行體外釋放度試驗(yàn)，試驗(yàn)條件參考《中國(guó)藥典》10版二部"附錄XA"和 "附錄XD"中相關(guān)規(guī)定，按照第三法(小杯法)，轉(zhuǎn)速50r/min，水溫37°C，溶出介質(zhì)分別為：人 工胃液（0? lmol/L鹽酸溶液)150mL中2h ;人工小腸液(上述人工胃液中加入37°C0.2 mol/ L磷酸鈉溶液50mL)中4h ;人工結(jié)腸液(上述人工小腸液中加入2 mol/L氫氧化鈉溶液適 量，調(diào)節(jié)pH值至7.8)中4h。如圖1所示，釋放度結(jié)果顯示，該制劑在pHl.O的人工胃液中 2h無(wú)釋放，在pH6. 8的人工小腸液中4h釋放度小于10%，在pH7. 8的人工結(jié)腸液中Ih釋放 度約90%。
[0017] 實(shí)施例2: 將尤特奇SlOO經(jīng)超微粉碎至平均粒徑為10 i! m左右，與美沙拉嗪粉末按照6:1混合， 采用超微粉碎機(jī)使固體包衣材料與藥物混合均勻，裝空心硬膠囊即得本發(fā)明結(jié)腸靶向制 劑。
[0018] 對(duì)該膠囊進(jìn)行體外釋放度試驗(yàn)，試驗(yàn)條件參考《中國(guó)藥典》10版二部"附錄XA"和 "附錄XD"中相關(guān)規(guī)定，按照第一法，轉(zhuǎn)速50r/min，水溫37°C，溶出介質(zhì)分別為：人工胃液 (0? lmol/L鹽酸溶液）150mL中2h ;人工小腸液(上述人工胃液中加入37°C 0? 2 mol/L磷酸 鈉溶液50mL)中4h ;人工結(jié)腸液(上述人工小腸液中加入2 mol/L氫氧化鈉溶液適量，調(diào) 節(jié)pH值至7.8)中4h。如圖2所示，釋放度結(jié)果顯示，該制劑在pHl.O的人工胃液中2h無(wú) 釋放，在PH6. 8的人工小腸液中4h釋放度小于10%，在pH7. 8的人工結(jié)腸液中Ih釋放度約 95%。
[0019] 實(shí)施例3: 將尤特奇L100:尤特奇S100 (1:1)經(jīng)超微粉碎至平均粒徑為0. IMm左右，與黃芩素按 照20:1混合，采用膠體磨使固體包衣材料與藥物混合均勻，裝空心硬膠囊即得本發(fā)明結(jié)腸 革巴向制劑。
[0020] 對(duì)該膠囊進(jìn)行體外釋放度試驗(yàn)，試驗(yàn)條件參考《中國(guó)藥典》10版二部"附錄XA"和 "附錄XD"中相關(guān)規(guī)定，按照第一法，轉(zhuǎn)速50r/min，水溫37°C，溶出介質(zhì)分別為：人工胃液 (0? lmol/L鹽酸溶液）150mL中2h ;人工小腸液(上述人工胃液中加入37°C 0? 2 mol/L磷酸 鈉溶液50mL)中4h ;人工結(jié)腸液(上述人工小腸液中加入2 mol/L氫氧化鈉溶液適量，調(diào)節(jié) pH值至7.8)中4h。釋放度結(jié)果顯示，該制劑在pHl.O的人工胃液中2h無(wú)釋放，在pH6.8 的人工小腸液中4h釋放度小于15%，在pH7. 8的人工結(jié)腸液中Ih釋放度約90%。
[0021] 實(shí)施例4: 將丙烯酸樹(shù)脂II和丙烯酸樹(shù)脂III (1:1)經(jīng)超微粉碎至平均粒徑為10 U m左右，與鹽酸 小檗堿1:1混合，先用超微粉碎機(jī)后用球磨機(jī)混合至顏色均一，裝空心硬膠囊即得本發(fā)明 結(jié)腸祀向制劑。
[0022] 對(duì)該膠囊進(jìn)行體外釋放度試驗(yàn)，試驗(yàn)條件參考《中國(guó)藥典》10版二部"附錄XA"和 "附錄XD"中相關(guān)規(guī)定，按照第一法，轉(zhuǎn)速50r/min，水溫37°C，溶出介質(zhì)分別為：人工胃液 (0? lmol/L鹽酸溶液）150mL中2h ;人工小腸液(上述人工胃液中加入37°C 0? 2 mol/L磷酸 鈉溶液50mL)中4h ;人工結(jié)腸液(上述人工小腸液中加入2 mol/L氫氧化鈉溶液適量，調(diào)節(jié) pH值至7.8)中4h。釋放度結(jié)果顯示，該制劑在pHl.O的人工胃液中2h無(wú)釋放，在pH6.8 的人工小腸液中4h釋放度小于15%，在pH7. 8的人工結(jié)腸液中Ih釋放度約96%。
[0023] 以下通過(guò)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明的有益效果。
[0024] ( 1)動(dòng)物分組及劑量 SD大鼠設(shè)立正常組、模型組、白頭翁提取物原藥組、實(shí)施例1中的白頭翁提取物結(jié)腸靶 向制劑低劑量組、中劑量組、高劑量組以及陽(yáng)性藥(柳氮磺吡啶）組，每組10只。
[0025] 受試藥物劑量：白頭翁提取物原藥組給藥劑量為200 mg ? kg'結(jié)腸靶向制劑組 低、中、高劑量分別為50、100、200 mg*kg4 (均以白頭翁提取物計(jì))。
[0026] 陽(yáng)性藥(柳氮磺吡啶)劑量：根據(jù)藥品使用說(shuō)明書(shū)，臨床起始劑量0. 5g/d，逐日遞增 至2g/d，換算成大鼠用量為0. 5/60X6=0. 05g* kg'逐日遞增為0.1 g .kg'0.2 g .kg'
[0027] (2)模型的建立及給藥 以2, 4, 6-三硝基苯磺酸（TNBS)劑量50 mg ? kg'無(wú)水乙醇0. 5mL ? kg4進(jìn)行大鼠潰 瘍性結(jié)腸炎造模。造模藥液為T(mén)NBS:50%乙醇=1: 1，即TNBS濃度為25mg .mL-1,乙醇濃度為 25%。大鼠禁食不禁水24h，腹腔注射戊巴比妥鈉40 mg ?kg4麻醉，除正常組外，造模組及 各給藥組用大鼠灌胃針頭從大鼠肛門(mén)輕柔插入結(jié)腸約8cm處按照0. 002mL 緩緩注入造 模藥液，并將大鼠提尾倒置30s讓藥液充分停留結(jié)腸內(nèi)，再將動(dòng)物平放于籠內(nèi)，以復(fù)制潰瘍 性結(jié)腸炎模型。
[0028] 各組大鼠正常飼養(yǎng)，各給藥組于造模后第1天開(kāi)始灌胃給藥，給藥容積為 0. OlmL ? g'正常組及模型組大鼠灌胃生理鹽水，共7天，實(shí)驗(yàn)結(jié)束前1天動(dòng)物禁食不禁水 24h，動(dòng)物眼球取血后處死。
[0029] ( 3 )檢測(cè)指標(biāo)及方法 ①動(dòng)物一般情況觀察 每日觀察大鼠一般狀態(tài)、稱(chēng)量體重并記錄。
[0030] ②結(jié)腸病變?nèi)庋塾^察及評(píng)分 動(dòng)物處死后取結(jié)腸組織，肉眼觀察并進(jìn)行評(píng)分。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下： 〇分：結(jié)腸無(wú)損傷；1分：結(jié)腸輕度充血水腫；2分：結(jié)腸明顯水腫，腸粘膜粗糙呈顆粒 狀；3分：結(jié)腸粘膜潰瘍形成，潰瘍最長(zhǎng)徑< Icm ;4分：結(jié)腸粘膜潰瘍形成，潰瘍最長(zhǎng)徑介于 l~2cm之間；5分：結(jié)腸粘膜潰瘍形成，潰瘍最長(zhǎng)徑> 2cm ; 6分：結(jié)腸全段的腸壁壞死或 動(dòng)物死亡。
[0031] ③組織病理學(xué)觀察及評(píng)分 病變部位的結(jié)腸經(jīng)10%福爾馬林固定，用80%、95%、100%乙醇逐級(jí)脫水，二甲苯透明，石 蠟包埋，切片，常規(guī)HE染色，光鏡下觀察腸黏膜損傷情況并進(jìn)行評(píng)分。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下： "上皮細(xì)胞"評(píng)分：〇分：正常形態(tài)；1分：有杯形細(xì)胞丟失；2分：杯形細(xì)胞大面積丟失； 3分：隱窩細(xì)胞丟失；4分：隱窩細(xì)胞大面積丟失。
[0032] "炎細(xì)胞浸潤(rùn)"評(píng)分：0分：沒(méi)有浸潤(rùn)；1分：浸潤(rùn)在隱窩基底層；2分：浸潤(rùn)到達(dá)黏膜 肌層；3分：浸潤(rùn)深入到黏膜肌層，伴隨黏膜增厚和明顯水腫；4分：浸潤(rùn)到達(dá)黏膜下層。
[0033] 每只大鼠組織病理學(xué)總評(píng)分="上皮細(xì)胞"評(píng)分+ "炎細(xì)胞浸潤(rùn)"評(píng)分。
[0034] ④結(jié)腸組織MPO檢測(cè) 取部分結(jié)腸組織，精密稱(chēng)定重量，用組織勻漿機(jī)制成10%的生理鹽水組織勻漿，取部分 稀釋成5%的組織勻漿，按照試劑盒說(shuō)明，測(cè)定其中MPO水平。
[0035] ⑤血清TNF-a及SOD檢測(cè) 動(dòng)物眼球后靜脈叢取血，3000r ^irT1離心取血清，分別按試劑盒操作說(shuō)明進(jìn)行TNF- a 及SOD檢測(cè)。
[0036] (4)實(shí)驗(yàn)結(jié)果 ①動(dòng)物一般情況觀察 正常組大鼠毛色光澤，活動(dòng)自如，飲食及大便正常，體重增加；造模后第1天，模型組及 各給藥組大鼠均出現(xiàn)不同程度體重下降、稀便，肚子外觀脹大。給藥后期，各給藥組動(dòng)物體 重下降相比模型組緩慢，動(dòng)物飲食、大便及活動(dòng)狀況好于模型組。
[0037] ②結(jié)腸病變?nèi)庋墼u(píng)分 各組大鼠結(jié)腸病變?nèi)庋墼u(píng)分結(jié)果見(jiàn)表1。結(jié)果表明，各給藥組大鼠結(jié)腸肉眼評(píng)分均較模 型組有降低趨勢(shì)，其中陽(yáng)性藥(柳氮磺吡啶)、白頭翁提取物原藥組與結(jié)腸靶向制劑低劑量 組降低較為明顯。
[0038] 表1各組大鼠結(jié)腸肉眼評(píng)分結(jié)果（n=10)

【權(quán)利要求】
1. 一種結(jié)腸靶向制劑的制備方法，其特征在于，將固體包衣材料與藥物混合，然后研磨 至混合均勻。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種結(jié)腸靶向制劑的制備方法，其特征在于，所述固體包衣 材料平均粒徑在〇. 1 y m~10 y m范圍內(nèi)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種結(jié)腸靶向制劑的制備方法，其特征在于，所述固體包衣 材料為尤特奇S100、尤特奇L100,丙烯酸樹(shù)脂II和丙烯酸樹(shù)脂III中的一種或兩種以上的混 合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種結(jié)腸靶向制劑的制備方法，其特征在于，所述藥物為固 體粉末或可粉碎的塊狀固體。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種結(jié)腸靶向制劑的制備方法，其特征在于，采用研缽、超微 粉碎機(jī)、球磨機(jī)、膠體磨中的一種或幾種方法使固體包衣材料與藥物混合并研磨至顏色均 〇
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種結(jié)腸靶向制劑的制備方法，其特征在于，所述固體包衣 材料與藥物的質(zhì)量比為20:1~1:1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的結(jié)腸靶向制劑，其特征在于，所述固體包衣材料為尤特奇 S100、尤特奇L100,丙烯酸樹(shù)脂II和丙烯酸樹(shù)脂III中的一種或兩種以上的混合物。
8. -種權(quán)利要求1所制備的結(jié)腸靶向制劑的用途，其特征在于：該結(jié)腸靶向制劑為用 于結(jié)腸炎或結(jié)腸癌的藥物或在結(jié)腸部位有特定吸收的藥物。
【文檔編號(hào)】A61K47/32GK104382879SQ201410743871
【公開(kāi)日】2015年3月4日 申請(qǐng)日期:2014年12月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月9日
【發(fā)明者】楊明, 劉紅寧, 管詠梅, 楊世林, 朱衛(wèi)豐, 陳蘭英, 陳振華, 陳麗華 申請(qǐng)人:江西中醫(yī)藥大學(xué)