一種核殼型微凝膠及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種核殼型微凝膠及其制備方法，屬于高分子材料及【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種藥物控釋載體及其制備方法，該微凝膠膜粒徑范圍為200～500nm，可由下述方法制得：通過(guò)半連續(xù)分散乳液聚合制備聚異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)微凝膠，再通過(guò)種子乳液聚合，以聚異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)微凝膠為核，在其外部聚合改性甘草次酸聚合物，形成核殼型微凝膠。本發(fā)明所述制備方法工藝簡(jiǎn)單，操作便捷，反應(yīng)易于控制，投資成本低，適用范圍廣、安全，便于工業(yè)化實(shí)施。
【專利說(shuō)明】一種核殼型微凝膠及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及高分子材料及技術(shù)，特別涉及一種藥物控釋載體及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]核殼型復(fù)合微球由于其特殊的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域表現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。微凝膠由于其溶脹時(shí)內(nèi)部會(huì)形成空腔，可以包載藥物和活性組分，在消溶脹時(shí)微凝膠網(wǎng)絡(luò)孔徑減小，藥物以被“擠出”的方式進(jìn)行釋放，因此在藥物控釋領(lǐng)域得到廣泛研宄。聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)微凝膠是研宄者們極為關(guān)注的一類溫度敏感性材料，其體積相轉(zhuǎn)變溫度(VPTT ^ 320C )接近人體生理溫度，將N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm)與其它功能單體結(jié)合應(yīng)用，可獲得兼具溫度響應(yīng)性和其它功能性的復(fù)合材料，從而擴(kuò)大PNIPAAm微凝膠的應(yīng)用領(lǐng)域。Lapeym等合成以PNIPAAm為核，PNIPAAm-co-APBA(聚異丙基丙烯酰胺-co-3-氨基苯硼酸)為殼的微凝膠，該微凝膠兼具溫度響應(yīng)性和葡萄糖響應(yīng)性，在無(wú)葡萄糖環(huán)境，微凝膠殼層處于消溶脹狀態(tài)，會(huì)阻止PNIPAAm核對(duì)溫度的響應(yīng)溶脹行為；加入葡萄糖后，殼層由疏水性變?yōu)橛H水性并呈現(xiàn)溶脹，PNIPAAm核在特定溫度下也同時(shí)開(kāi)始溶脹。由于這種核殼型微凝膠在生理PH值條件下對(duì)葡萄糖有明顯響應(yīng)，因此可用作包裹胰島素載體，其釋放速率取決于葡萄糖濃度。
[0003]甘草次酸(GA)存在于甘草的根、莖部，無(wú)毒，資源豐富，很多研宄證實(shí)，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞膜表面存在GA受體，這些結(jié)合位點(diǎn)具有高度特異性、飽和性和蛋白質(zhì)性質(zhì)，脂質(zhì)體經(jīng)甘草次酸修飾后具有良好的趨肝性和肝細(xì)胞靶向性。甘草次酸肝靶向性多用于靶向給藥方面，黃薇等以GA為肝靶向配體，以聚谷氨酸芐酯為聚合物骨架，合成端基修飾GA和硬脂酸的聚N5-(2-羥乙基)-L-谷酰胺和GA-乙二醇-聚谷氨酸芐酯嵌段共聚物等，研宄了其對(duì)抗癌藥物阿霉素(DOX)的包封和緩釋能力，以及載藥膠束在大鼠肝臟的分布。
[0004]綜上所述，本發(fā)明結(jié)合PNIPAAm的溫度響應(yīng)性和GA的肝靶向性，設(shè)計(jì)一種以PNIPAAm為核，外部包覆GA所形成的聚合物為殼的核殼型微凝膠，該微凝膠兼具溫度響應(yīng)性和肝靶向性，一方面利用微凝膠的小尺寸效應(yīng)和肝細(xì)胞特異結(jié)合性，實(shí)現(xiàn)靶向給藥和跨越生物屏障，另一方面，利用高分子的緩釋效果和PNIPAAm的溫度響應(yīng)性，實(shí)現(xiàn)藥物智能釋放。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種核殼型微凝膠藥物載體，該微凝膠可包封藥物，對(duì)肝細(xì)胞具有靶向性，可控制藥物釋放速率及濃度，溫度響應(yīng)范圍為20°C?37°C，粒徑在200?500nm。本發(fā)明核殼型微凝膠可由以下方法制得:
[0006](I) PNIPAAm微凝膠的制備
[0007]以半連續(xù)分散乳液聚合法制備PNIPAAm微凝膠。量取40ml無(wú)水乙醇置于三口燒瓶中，70°C冷凝回流恒溫水浴加熱，稱取I?2g NIPAAm, 0.5?Ig聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、0.1?0.5gN，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺(MBAA)，溶于30ml 二次水，倒入恒壓滴液漏斗I中，稱取0.0l?0.02g偶氮二異丁腈引發(fā)劑(AIBN)，溶于30ml無(wú)水乙醇，倒入恒壓滴液漏斗2中，當(dāng)三口燒瓶?jī)?nèi)液體升溫至70°C后，分別緩慢滴加NIPAAm、PVP、MBAA混合水溶液和AIBN醇溶液，并快速攪拌，期間全程氮?dú)獗Ｗo(hù)，反應(yīng)2?4h后得無(wú)色透明溶液，將所得混合溶液進(jìn)行減壓蒸餾至僅剩少許溶液，將其冷凍干燥得PNIPAAm微凝膠白色固體。
[0008](2)乙烯基甘草次酸單體(GAA)的制備
[0009]將甘草次酸(GA)溶于四氫呋喃(THF)，冷卻至-10°C，加入I?3g DCC，攪拌30min，加入N-羥基丁二酰亞胺(SuOH)，GA與SuOH的質(zhì)量比為3?5: Ig,溶液濃度為0.1?0.5g/mL，在_10°C下繼續(xù)攪拌2?4h，然后在不高于20°C的室溫下攪拌15?20h，濾去二環(huán)己基脲(白色固體)，將所得溶液傾入體積為3倍的無(wú)水乙醚中，靜置過(guò)夜，得到白色沉淀，過(guò)濾，用無(wú)水乙醚洗滌，真空干燥，得白色粉末狀甘草次酸琥珀酰亞胺活性酯(GSE)。將GSE溶于DMF，溶液濃度為0.05?0.lg/mL，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加到乙二胺(EDA)中，GSE與EDA摩爾比為1: 20?40mol，混合液在50°C?80°C下反應(yīng)20?30h后，減壓蒸餾至無(wú)餾分流出，將濃縮液滴加到蒸餾水中，有白色沉淀產(chǎn)生，過(guò)濾，用蒸餾水洗滌多次，以除去DMF和EDA，冷凍干燥，得白色粉末狀甘草次酸胺類衍生物(GA-NH2)。將GA-NH2溶于DMF中，溶液濃度為0.1?0.5g/mL，加入AAc，6么-順2與AAc質(zhì)量比為4?6: lg，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，再加入0.01?0.03g sulfo-NHS活化劑和0.05?0.1g EDC縮合劑，室溫下反應(yīng)20?30h，過(guò)濾，將反應(yīng)后的混合物中白色沉淀脲濾去，在攪拌下把濾液滴加到蒸餾水中，靜置過(guò)夜，出現(xiàn)白色沉淀，過(guò)濾，干燥，得到白色粉末狀乙烯基甘草次酸單體(GAA)。
[0010](3) PNIPAAm/PGAA核殼型微凝膠的制備
[0011]以種子乳液聚合法制備PNIPAAm/PGAA核殼型微凝膠。稱取0.2?1.0g GAA單體、0.1?0.5g MBAA和0.01?0.02g AIBN，溶于1mL無(wú)水乙醇，直接加入到PNIPAAm微凝膠分散液中，以恒定轉(zhuǎn)速攪拌，在氮?dú)夥諊?0°C下聚合3?6h，產(chǎn)物經(jīng)二次水多次洗滌，將洗滌后樣品分散于二次水中透析一周，透析后的樣品經(jīng)冷凍干燥，可得白色粉末狀PNIPAM/PGAA核殼型復(fù)合微凝膠材料。
[0012]本發(fā)明的另一目的在于提供一種核殼型微凝膠制備方法，制備方法包括以下步驟:
[0013]⑵PNIPAAm微凝膠的制備
[0014]以半連續(xù)分散乳液聚合法制備PNIPAAm微凝膠。量取40ml無(wú)水乙醇置于三口燒瓶中，70°C冷凝回流恒溫水浴加熱，稱取I?2g NIPAAm, 0.5?Ig聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、0.1?0.5gN，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺(MBAA)，溶于30ml 二次水，倒入恒壓滴液漏斗I中，稱取0.01?0.02g偶氮二異丁腈引發(fā)劑(AIBN)，溶于30ml無(wú)水乙醇，倒入恒壓滴液漏斗2中，當(dāng)三口燒瓶?jī)?nèi)液體升溫至70°C后，分別緩慢滴加NIPAAm、PVP、MBAA混合水溶液和AIBN醇溶液，并快速攪拌，期間全程氮?dú)獗Ｗo(hù)，反應(yīng)2?4h后得無(wú)色透明溶液，將所得混合溶液進(jìn)行減壓蒸餾至僅剩少許溶液，將其冷凍干燥得PNIPAAm微凝膠白色固體。
[0015](2)乙烯基甘草次酸單體(GAA)的制備
[0016]將甘草次酸(GA)溶于四氫呋喃(THF)，冷卻至-10°C，加入I?3g DCC，攪拌30min，加入N-羥基丁二酰亞胺(SuOH)，GA與SuOH的質(zhì)量比為3?5: Ig,溶液濃度為0.1?0.5g/mL，在_10°C下繼續(xù)攪拌2?4h，然后在不高于20°C的室溫下攪拌15?20h，濾去二環(huán)己基脲(白色固體)，將所得溶液傾入體積為3倍的無(wú)水乙醚中，靜置過(guò)夜，得到白色沉淀，過(guò)濾，用無(wú)水乙醚洗滌，真空干燥，得白色粉末狀甘草次酸琥珀酰亞胺活性酯(GSE)。將GSE溶于DMF，溶液濃度為0.05?0.lg/mL，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加到乙二胺(EDA)中，GSE與EDA摩爾比為1: 20?40mol，混合液在50°C?80°C下反應(yīng)20?30h后，減壓蒸餾至無(wú)餾分流出，將濃縮液滴加到蒸餾水中，有白色沉淀產(chǎn)生，過(guò)濾，用蒸餾水洗滌多次，以除去DMF和EDA，冷凍干燥，得白色粉末狀甘草次酸胺類衍生物(GA-NH2)。將GA-NH2溶于DMF中，溶液濃度為0.1?0.5g/mL，加入AAc，6么-順2與AAc質(zhì)量比為4?6: lg，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，再加入0.01?0.03g sulfo-NHS活化劑和0.05?0.1g EDC縮合劑，室溫下反應(yīng)20?30h，過(guò)濾，將反應(yīng)后的混合物中白色沉淀脲濾去，在攪拌下把濾液滴加到蒸餾水中，靜置過(guò)夜，出現(xiàn)白色沉淀，過(guò)濾，干燥，得到白色粉末狀乙烯基甘草次酸單體(GAA)。
[0017](3) PNIPAAm/PGAA核殼型微凝膠的制備
[0018]以種子乳液聚合法制備PNIPAAm/PGAA核殼型微凝膠。稱取0.2?1.0g GAA單體、0.1?0.5g MBAA和0.01?0.02g AIBN，溶于1mL無(wú)水乙醇，直接加入到PNIPAAm微凝膠分散液中，以恒定轉(zhuǎn)速攪拌，在氮?dú)夥諊?0°C下聚合3?6h，產(chǎn)物經(jīng)二次水多次洗滌，將洗滌后樣品分散于二次水中透析一周，透析后的樣品經(jīng)冷凍干燥，可得白色粉末狀PNIPAM/PGAA核殼型復(fù)合微凝膠材料。
[0019]有益效果
[0020]本發(fā)明所設(shè)計(jì)核殼型微凝膠為優(yōu)良的多功能復(fù)合凝膠，一方面具有肝靶向性，可有利于包封抗癌藥物，進(jìn)行靶向給藥和跨越生物屏障；另一方面具有溫度響應(yīng)性，可以實(shí)現(xiàn)藥物智能釋放。本發(fā)明所述制備方法工藝簡(jiǎn)單，操作便捷，反應(yīng)易于控制，投資成本低，適用范圍廣、安全，便于工業(yè)化實(shí)施。

【具體實(shí)施方式】
[0021 ] 以下給出本發(fā)明的具體實(shí)施例，但本發(fā)明不受實(shí)施例的限制。
[0022]實(shí)施例1:
[0023](I) PNIPAAm微凝膠的制備
[0024]以半連續(xù)分散乳液聚合法制備PNIPAAm微凝膠。量取40ml無(wú)水乙醇置于三口燒瓶中，70°C冷凝回流恒溫水浴加熱，稱取Ig NIPAAm, 0.5g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、0.IgN,N’-亞甲基雙丙烯酰胺(MBAA)，溶于30ml 二次水，倒入恒壓滴液漏斗I中，稱取0.0lg偶氮二異丁腈引發(fā)劑(AIBN)，溶于30ml無(wú)水乙醇，倒入恒壓滴液漏斗2中，當(dāng)三口燒瓶?jī)?nèi)液體升溫至70°C后，分別緩慢滴加NIPAAm、PVP、MBAA混合水溶液和AIBN醇溶液，并快速攪拌，期間全程氮?dú)獗Ｗo(hù)，反應(yīng)2h后得無(wú)色透明溶液，將所得混合溶液進(jìn)行減壓蒸餾至僅剩少許溶液，將其冷凍干燥得PNIPAAm微凝膠白色固體。
[0025](2)乙烯基甘草次酸單體(GAA)的制備
[0026]將甘草次酸(GA)溶于四氫呋喃(THF)，冷卻至_10°C，加入Ig DCC,攪拌30min，加入N-羥基丁二酰亞胺(SuOH)，GA與SuOH的質(zhì)量比為3: lg，溶液濃度為0.lg/mL，在_10°C下繼續(xù)攪拌2h，然后在不高于20°C的室溫下攪拌15h，濾去二環(huán)己基脲(白色固體)，將所得溶液傾入體積為3倍的無(wú)水乙醚中，靜置過(guò)夜，得到白色沉淀，過(guò)濾，用無(wú)水乙醚洗滌，真空干燥，得白色粉末狀甘草次酸琥珀酰亞胺活性酯(GSE)。將GSE溶于DMF，溶液濃度為0.05g/mL，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加到乙二胺(EDA)中，GSE與EDA摩爾比為1: 20mol，混合液在50°C下反應(yīng)20h后，減壓蒸餾至無(wú)餾分流出，將濃縮液滴加到蒸餾水中，有白色沉淀產(chǎn)生，過(guò)濾，用蒸餾水洗滌多次，以除去DMF和EDA，冷凍干燥，得白色粉末狀甘草次酸胺類衍生物(GA-NH2)。將GA-NH2溶于DMF中，溶液濃度為0.lg/mL，加入AAc，GA-NH 2與AAc質(zhì)量比為4: lg，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，再加入0.0lg sulfo-NHS活化劑和0.05g EDC縮合劑，室溫下反應(yīng)20h，過(guò)濾，將反應(yīng)后的混合物中白色沉淀脲濾去，在攪拌下把濾液滴加到蒸餾水中，靜置過(guò)夜，出現(xiàn)白色沉淀，過(guò)濾，干燥，得到白色粉末狀乙烯基甘草次酸單體(GAA)。
[0027](3) PNIPAAm/PGAA核殼型微凝膠的制備
[0028]以種子乳液聚合法制備PNIPAAm/PGAA核殼型微凝膠。稱取0.2g GAA單體、0.1gMBAA和0.0lgAIBN，溶于1mL無(wú)水乙醇，直接加入到PNIPAAm微凝膠分散液中，以恒定轉(zhuǎn)速攪拌，在氮?dú)夥諊?0°C下聚合3h，產(chǎn)物經(jīng)二次水多次洗滌，將洗滌后樣品分散于二次水中透析一周，透析后的樣品經(jīng)冷凍干燥，可得白色粉末狀PNIPAM/PGAA核殼型復(fù)合微凝膠材料。
[0029]實(shí)施例2:
[0030](I) PNIPAAm微凝膠的制備
[0031]以半連續(xù)分散乳液聚合法制備PNIPAAm微凝膠。量取40ml無(wú)水乙醇置于三口燒瓶中，70°C冷凝回流恒溫水浴加熱，稱取2g NIPAAm，Ig聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、0.5gN，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺(MBAA)，溶于30ml 二次水，倒入恒壓滴液漏斗I中，稱取0.02g偶氮二異丁腈引發(fā)劑(AIBN)，溶于30ml無(wú)水乙醇，倒入恒壓滴液漏斗2中，當(dāng)三口燒瓶?jī)?nèi)液體升溫至70 °C后，分別緩慢滴加NIPAAm、PVP、MBAA混合水溶液和AIBN醇溶液，并快速攪拌，期間全程氮?dú)獗Ｗo(hù)，反應(yīng)4h后得無(wú)色透明溶液，將所得混合溶液進(jìn)行減壓蒸餾至僅剩少許溶液，將其冷凍干燥得PNIPAAm微凝膠白色固體。
[0032](2)乙烯基甘草次酸單體(GAA)的制備
[0033]將甘草次酸(GA)溶于四氫呋喃(THF)，冷卻至_10°C，加入3g DCC,攪拌30min，加入N-羥基丁二酰亞胺(SuOH)，GA與SuOH的質(zhì)量比為5: lg，溶液濃度為0.5g/mL，在_10°C下繼續(xù)攪拌4h，然后在不高于20°C的室溫下攪拌20h，濾去二環(huán)己基脲(白色固體)，將所得溶液傾入體積為3倍的無(wú)水乙醚中，靜置過(guò)夜，得到白色沉淀，過(guò)濾，用無(wú)水乙醚洗滌，真空干燥，得白色粉末狀甘草次酸琥珀酰亞胺活性酯(GSE)。將GSE溶于DMF，溶液濃度為0.lg/mL，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加到乙二胺(EDA)中，GSE與EDA摩爾比為I: 40mol，混合液在80°C下反應(yīng)30h后，減壓蒸餾至無(wú)餾分流出，將濃縮液滴加到蒸餾水中，有白色沉淀產(chǎn)生，過(guò)濾，用蒸餾水洗滌多次，以除去DMF和EDA，冷凍干燥，得白色粉末狀甘草次酸胺類衍生物(GA-NH2)。將GA-NH2溶于DMF中，溶液濃度為0.5g/mL，加入AAc，GA-NH 2與AAc質(zhì)量比為6: lg，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，再加入0.03g sulfo-NHS活化劑和0.1g EDC縮合劑，室溫下反應(yīng)30h，過(guò)濾，將反應(yīng)后的混合物中白色沉淀脲濾去，在攪拌下把濾液滴加到蒸餾水中，靜置過(guò)夜，出現(xiàn)白色沉淀，過(guò)濾，干燥，得到白色粉末狀乙烯基甘草次酸單體(GAA)。
[0034](3) PNIPAAm/PGAA核殼型微凝膠的制備
[0035]以種子乳液聚合法制備PNIPAAm/PGAA核殼型微凝膠。稱取1.0g GAA單體、0.5gMBAA和0.02g AIBN,溶于1mL無(wú)水乙醇，直接加入到PNIPAAm微凝膠分散液中，以恒定轉(zhuǎn)速攪拌，在氮?dú)夥諊?0°C下聚合6h，產(chǎn)物經(jīng)二次水多次洗滌，將洗滌后樣品分散于二次水中透析一周，透析后的樣品經(jīng)冷凍干燥，可得白色粉末狀PNIPAM/PGAA核殼型復(fù)合微凝膠材料。
【權(quán)利要求】
1.一種核殼型微凝膠，其特征在于所述微凝膠可包封藥物，對(duì)肝細(xì)胞具有靶向性，可控制藥物釋放速率及濃度，溫度響應(yīng)范圍為20°c?37°C，粒徑在200?500nm，所述微凝膠可由下述方法制得: (1)PNIPAAm微凝膠的制備 以半連續(xù)分散乳液聚合法制備PNIPAAm微凝膠，量取40ml無(wú)水乙醇置于三口燒瓶中，70°C冷凝回流恒溫水浴加熱，稱取I?2g NIPAAm, 0.5?Ig聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、0.1?0.5gN，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺(MBAA)，溶于30ml 二次水，倒入恒壓滴液漏斗I中，稱取0.01?0.02g偶氮二異丁腈引發(fā)劑(AIBN)，溶于30ml無(wú)水乙醇，倒入恒壓滴液漏斗2中，當(dāng)三口燒瓶?jī)?nèi)液體升溫至70°C后，分別緩慢滴加NIPAAm、PVP、MBAA混合水溶液和AIBN醇溶液，并快速攪拌，期間全程氮?dú)獗Ｗo(hù)，反應(yīng)2?4h后得無(wú)色透明溶液，將所得混合溶液進(jìn)行減壓蒸餾至僅剩少許溶液，將其冷凍干燥得PNIPAAm微凝膠白色固體； (2)乙烯基甘草次酸單體(GAA)的制備 將甘草次酸(GA)溶于四氫呋喃(THF)，冷卻至-10°C，加入I?3g DCC，攪拌30min，加入N-羥基丁二酰亞胺(SuOH)，GA與SuOH的質(zhì)量比為3?5: Ig,溶液濃度為0.1?0.5g/mL，在-10°C下繼續(xù)攪拌2?4h，然后在不高于20°C的室溫下攪拌15?20h，濾去二環(huán)己基脲(白色固體)，將所得溶液傾入體積為3倍的無(wú)水乙醚中，靜置過(guò)夜，得到白色沉淀，過(guò)濾，用無(wú)水乙醚洗滌，真空干燥，得白色粉末狀甘草次酸琥珀酰亞胺活性酯(GSE)，將GSE溶于DMF，溶液濃度為0.05?0.lg/mL，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加到乙二胺(EDA)中，GSE與EDA摩爾比為1: 20?40mol，混合液在50°C?80°C下反應(yīng)20?30h后，減壓蒸餾至無(wú)餾分流出，將濃縮液滴加到蒸餾水中，有白色沉淀產(chǎn)生，過(guò)濾，用蒸餾水洗滌多次，以除去DMF和EDA，冷凍干燥，得白色粉末狀甘草次酸胺類衍生物(GA-NH2)，將GA-NH2溶于DMF中，溶液濃度為0.1?0.5g/mL，加入質(zhì)量比為4?6: lg，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，再加入0.01?0.03g SUIfo-NHS活化劑和0.05?0.1g EDC縮合劑，室溫下反應(yīng)20?30h，過(guò)濾，將反應(yīng)后的混合物中白色沉淀脲濾去，在攪拌下把濾液滴加到蒸餾水中，靜置過(guò)夜，出現(xiàn)白色沉淀，過(guò)濾，干燥，得到白色粉末狀乙烯基甘草次酸單體(GAA); (3)PNIPAAm/PGAA核殼型微凝膠的制備 以種子乳液聚合法制備PNIPAAm/PGAA核殼型微凝膠，稱取0.2?1.0g GAA單體、0.1?0.5g MBAA和0.01?0.02g AIBN，溶于1mL無(wú)水乙醇，直接加入到PNIPAAm微凝膠分散液中，以恒定轉(zhuǎn)速攪拌，在氮?dú)夥諊?0°C下聚合3?6h，產(chǎn)物經(jīng)二次水多次洗滌，將洗滌后樣品分散于二次水中透析一周，透析后的樣品經(jīng)冷凍干燥，可得白色粉末狀PNIPAM/PGAA核殼型復(fù)合微凝膠材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微凝膠，其特征在于可包封藥物，對(duì)肝細(xì)胞具有靶向性，可控制藥物釋放速率及濃度，溫度響應(yīng)范圍為20°C?37°C，粒徑在200?500nm。
3.核殼型微凝膠的制備方法，包括以下步驟: (I)PNIPAAm微凝膠的制備 以半連續(xù)分散乳液聚合法制備PNIPAAm微凝膠，量取40ml無(wú)水乙醇置于三口燒瓶中，70°C冷凝回流恒溫水浴加熱，稱取I?2g NIPAAm, 0.5?Ig聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、0.1?0.5gN，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺(MBAA)，溶于30ml 二次水，倒入恒壓滴液漏斗I中，稱取0.01?0.02g偶氮二異丁腈引發(fā)劑(AIBN)，溶于30ml無(wú)水乙醇，倒入恒壓滴液漏斗2中，當(dāng)三口燒瓶?jī)?nèi)液體升溫至70°C后，分別緩慢滴加NIPAAm、PVP、MBAA混合水溶液和AIBN醇溶液，并快速攪拌，期間全程氮?dú)獗Ｗo(hù)，反應(yīng)2?4h后得無(wú)色透明溶液，將所得混合溶液進(jìn)行減壓蒸餾至僅剩少許溶液，將其冷凍干燥得PNIPAAm微凝膠白色固體； (2)乙烯基甘草次酸單體(GAA)的制備 將甘草次酸(GA)溶于四氫呋喃(THF)，冷卻至-10°C，加入I?3g DCC，攪拌30min，加入N-羥基丁二酰亞胺(SuOH)，GA與SuOH的質(zhì)量比為3?5: Ig,溶液濃度為0.1?0.5g/mL，在-10°C下繼續(xù)攪拌2?4h，然后在不高于20°C的室溫下攪拌15?20h，濾去二環(huán)己基脲(白色固體)，將所得溶液傾入體積為3倍的無(wú)水乙醚中，靜置過(guò)夜，得到白色沉淀，過(guò)濾，用無(wú)水乙醚洗滌，真空干燥，得白色粉末狀甘草次酸琥珀酰亞胺活性酯(GSE)，將GSE溶于DMF，溶液濃度為0.05?0.lg/mL，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加到乙二胺(EDA)中，GSE與EDA摩爾比為1: 20?40mol，混合液在50°C?80°C下反應(yīng)20?30h后，減壓蒸餾至無(wú)餾分流出，將濃縮液滴加到蒸餾水中，有白色沉淀產(chǎn)生，過(guò)濾，用蒸餾水洗滌多次，以除去DMF和EDA，冷凍干燥，得白色粉末狀甘草次酸胺類衍生物(GA-NH2)，將GA-NH2溶于DMF中，溶液濃度為0.1?0.5g/mL，加入質(zhì)量比為4?6: lg，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，再加入0.01?0.03g SUIfo-NHS活化劑和0.05?0.1g EDC縮合劑，室溫下反應(yīng)20?30h，過(guò)濾，將反應(yīng)后的混合物中白色沉淀脲濾去，在攪拌下把濾液滴加到蒸餾水中，靜置過(guò)夜，出現(xiàn)白色沉淀，過(guò)濾，干燥，得到白色粉末狀乙烯基甘草次酸單體(GAA); (3)PNIPAAm/PGAA核殼型微凝膠的制備 以種子乳液聚合法制備PNIPAAm/PGAA核殼型微凝膠，稱取0.2?1.0g GAA單體、0.1?0.5g MBAA和0.01?0.02g AIBN,溶于1mL無(wú)水乙醇，直接加入到PNIPAAm微凝膠分散液中，以恒定轉(zhuǎn)速攪拌，在氮?dú)夥諊?0°C下聚合3?6h，產(chǎn)物經(jīng)二次水多次洗滌，將洗滌后樣品分散于二次水中透析一周，透析后的樣品經(jīng)冷凍干燥，可得白色粉末狀PNIPAM/PGAA核殼型復(fù)合微凝膠材料。
4.根據(jù)權(quán)利要求1，3所述一種核殼型微凝膠制備方法，其特征在于所述步驟(I)中聚乙烯吡咯烷酮(PVP)用量為0.5?lg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1，3所述一種核殼型微凝膠制備方法，其特征在于所述步驟(I)中N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺(MBAA)用量為0.1?0.5g。
6.根據(jù)權(quán)利要求1，3所述一種核殼型微凝膠制備方法，其特征在于所述步驟(2)中GSE與EDA摩爾比為1: 20?40mol。
7.根據(jù)權(quán)利要求1，3所述一種核殼型微凝膠制備方法，其特征在于所述步驟(3)中GAA單體用量為0.2?1.0g0
8.根據(jù)權(quán)利要求1，3所述一種核殼型微凝膠制備方法，其特征在于所述步驟(3)中N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺(MBAA)用量為0.1?0.5g。
【文檔編號(hào)】A61P1/16GK104490844SQ201410728962
【公開(kāi)日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2014年12月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月2日
【發(fā)明者】賀曉凌, 李加全, 王寧, 趙宇新, 徐磊, 王亞芳, 陳莉 申請(qǐng)人:天津工業(yè)大學(xué)