一種別嘌醇緩控釋微粒及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種別嘌醇緩控釋微粒及其制備方法。所述別嘌醇緩控釋微粒包含丸芯和外層包衣膜，所述丸芯的材料包含別嘌醇和輔料，所述外層包衣膜的材料包含聚合物。該別嘌醇緩控釋微粒的制備方法包括由別嘌醇和輔料制得丸芯，再對丸芯進行包衣，使其覆蓋聚合物包衣膜，即得到別嘌醇緩控釋微粒。所述緩控釋使得別嘌醇的緩釋效果優(yōu)異，可以使別嘌醇釋藥穩(wěn)定、生物利用度最高、局部刺激性最小。
【專利說明】一種別嘌醇緩控釋微粒及其制備方法

【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種別嘌醇緩控釋微粒及其制備方法，具體地涉及一種別嘌醇多元緩 釋微粒及其制備方法，更具體地涉及一種骨架膜控型別嘌醇緩控釋微粒及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 別嘌醇為次黃嘌呤的異構(gòu)體，是黃嘌呤氧化酶（XO)的抑制劑。別嘌醇通過競爭性 抑制黃嘌呤氧化酶的活性，減少尿酸的合成達到治療痛風的目的。別嘌醇降低尿酸合成的 作用還可用于治療非細菌性前列腺炎和腫瘤溶解綜合征。
[0003] 別嘌醇是目前防止痛風急性發(fā)作療效較為確切的藥物，已進入國家基本藥物目 錄，為治療痛風的一線藥物。美國藥典、歐洲藥典、英國藥典等均已收載，中國藥典2000年 版二部也已收載。別嘌醇經(jīng)口服后，在胃腸道內(nèi)吸收完全，2-6小時即可達血藥峰濃度，半衰 期為1-3小時，在肝臟內(nèi)代謝為有活性的氧嘌呤醇，半衰期為15-18小時。
[0004] 目前國內(nèi)已有上市別嘌醇均為普通片劑，一般每天需服用1-3次，而且不能保持 平穩(wěn)有效的抗痛風血藥濃度，且作用時間短，需長期堅持服藥次數(shù)和用藥量，才能達到治療 效果，此外普通片血藥濃度峰值波動度大，易產(chǎn)生不良反應。為了克服普通片存在以上不 足，更好地控制別嘌醇血藥濃度，確保臨床療效，減少服藥次數(shù)，提高依從性，降低不良反應 的發(fā)生，別嘌醇緩控釋制劑的研制受到了關注。
[0005] CN200410093148公開了一種別嘌醇緩釋片劑，包括主藥別嘌醇、緩釋骨架基質(zhì)、可 溶性稀釋劑和粘合劑，其中別嘌醇占片劑重量的10%?70%，緩釋骨架基質(zhì)占片劑重量的 1 %?15%，可溶性稀釋劑占片劑重量的25%?85%，粘合劑占片劑重量的1?10%。
[0006] CN200910242324公開了一種別嘌醇雙釋放制劑，其特征在于所述雙釋放制 劑是由速釋部分和緩釋部分構(gòu)成，其中速釋部分與緩釋部分含有主藥別嘌醇的比重為 1 : 1-1 : 24,速釋部分含主藥別嘌醇和崩解劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑；緩釋部分含主藥 別嘌醇和緩釋材料、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑。
[0007] CN201310253637公開了一種別嘌醇緩釋微丸，其特征在于，包括別嘌醇和陰離子 聚合物，各組分的含量以質(zhì)量份計為：別嘌醇30份?95份、陰離子聚合物1份?20份。
[0008] W02012006963A1公開了一種聚合物增強劑在控釋制劑特別是零級釋放的控釋制 劑的生產(chǎn)或貯藏中的用途，以及一種性能改善的控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑，該 控釋制劑包含：含有生物活性物質(zhì)的芯料，及外覆于上述芯料的含有眾多充有空氣的釋藥 微孔的及含有聚合物增強劑的聚合物控釋衣膜；其中，上述聚合物與上述聚合物增強劑的 接觸角低于90°，上述釋藥微孔是經(jīng)升華可升華的物質(zhì)和/或降解可降解成無害氣體的物 質(zhì)而獲得的。該控釋制劑的控釋膜有較好的機械性能，并且在釋藥方面具有較高貯藏穩(wěn)定 性。
[0009] W02004028251A1公開了一種緩釋農(nóng)藥顆粒劑，其特征在于，包含噻菌靈、高嶺土和 至少一種或一種以上的制粒用輔助劑，其制備方法包括將含有農(nóng)藥活性成分、高嶺土和輔 助劑的混合物混合，將其投入到擠壓制粒機中制粒后，在整粒機中整粒而制得的農(nóng)藥顆粒 劑。
[0010] US7862848A公開了 一種用于固體制劑干粉包衣的方法和設備。該方法包括下列步 驟：將固體制劑置于可轉(zhuǎn)動的、電接地的殼體內(nèi)；在所述殼體轉(zhuǎn)動的過程中向殼體內(nèi)噴涂 成膜聚合物粉末組合物，以便在固體制劑上形成聚合物包衣；使用靜電噴槍噴涂聚合物粉 末組合物；以及將包衣的固體制劑進行固化。
[0011] "別嘌醇緩釋微丸的研制"，李正平等，中國藥師，2012年第15卷第1期，第35-38 頁公開了一種別嘌醇緩釋顆粒，其通過將別嘌醇、微晶纖維素、乳糖和羥丙甲纖維素混合并 擠出來制備緩釋顆粒，研究了所述原料之間的比例、擠出速度和滾圓速度對緩釋速度的影 響。
[0012] 然而，在包括上述專利文獻和非專利文獻在內(nèi)的現(xiàn)有技術(shù)中，存在緩釋手段單一、 簡單的缺陷，并且沒有針對別嘌醇有針對性地設計緩釋技術(shù)，通常是將其它藥物的緩釋技 術(shù)簡單轉(zhuǎn)用到別嘌醇緩釋劑的制備中，從而導致緩釋效果較差。
[0013] 目前亟需一種對于別嘌醇特別有針對性的緩釋效果優(yōu)異的緩釋微粒及其制備方 法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，本發(fā)明人經(jīng)過深入研究，提出了一種新的 解決方案，通過緩釋和控釋的有機結(jié)合，對別嘌醇有針對性地選擇和設計骨架緩釋材料和 包衣膜控釋材料，使得別嘌醇的緩釋效果最佳，例如可以使別嘌醇釋藥穩(wěn)定，從而使得生物 利用度最高、局部刺激性最小。本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：
[0015] 一種別嘌醇緩控釋微粒，其包含丸芯和外層包衣膜，所述丸芯的材料包含別嘌醇 和輔料，所述外層包衣膜的材料包含聚合物。
[0016] 在所述丸芯中，基于丸芯的重量計，別嘌醇的含量為30-70%，輔料的含量為 20-60 %。所述丸芯的重量為別嘌醇緩控釋微粒重量的85-99 %，優(yōu)選85-90 %，所述外層包 衣膜的重量為別嘌醇緩控釋微粒重量的1-15%，優(yōu)選5-10%。所述聚合物的重量為外層包 衣膜重量的85% -100%。本發(fā)明人通過大量試驗，反復進行體外定量分析、體內(nèi)藥動學研 究、考察多元緩釋微粒體內(nèi)外相關性確定了上述配方成分。
[0017] 優(yōu)選地，所述輔料可以包括緩釋骨架材料，所述聚合物可以為控釋材料。
[0018] 所述緩釋骨架材料可以選自親水性凝膠骨架材料、溶蝕性骨架材料和不溶性骨架 材料中的一種或多種。
[0019] 在一個優(yōu)選方面，在所述丸芯中，所述緩釋骨架材料包括親水性凝膠骨架材料、溶 蝕性骨架材料和不溶性骨架材料三者，其三者的重量比為（1-2) : (3-5) : (6-10)。本發(fā) 明人經(jīng)過深入研究發(fā)現(xiàn)，在該比例范圍內(nèi)使，能夠使別嘌醇的緩釋作用和丸芯強度最為合 理，一方面，當親水性凝膠骨架材料的比例過高（高于所述范圍）時，由于其和別嘌醇的締 合性比較強，導致別嘌醇釋放過于緩慢，而其比例過低（低于上述范圍）時，則起不到有效 緩釋作用，另一方面，當不溶性骨架材料比例過低（低于上述范圍）時，整個丸芯在緩釋過 程中強度過低，導致丸芯塌陷，從而破壞整個緩釋結(jié)構(gòu)設計，而當不溶性骨架材料比例過高 (高于所述范圍）時，溶蝕性骨架材料在其內(nèi)部形成孔隙或通孔的數(shù)量偏少，致使別嘌醇釋 放過于緩慢，達不到有效藥物濃度。這樣的三種緩釋骨架材料的選擇和組配在現(xiàn)有技術(shù)中 沒有記載，屬于首次報導，同時現(xiàn)有技術(shù)中沒有給出任何這樣的技術(shù)啟示或教導，也不是本 領域的常用技術(shù)手段，此外，本領域技術(shù)人員也沒有試驗動機和試驗方向來選擇這樣的緩 釋骨架材料和組配比例。
[0020] 最優(yōu)選地，使別嘌醇均勻分布在親水性凝膠骨架材料中，而溶蝕性骨架材料和不 溶性骨架材料的均勻混合物包覆在所述親水性凝膠骨架材料的周圍，構(gòu)成"核-殼型"結(jié) 構(gòu)，即，別嘌醇均勻分布在親水性凝膠骨架材料中，與親水性凝膠骨架材料一起構(gòu)成核，而 溶蝕性骨架材料和不溶性骨架材料的均勻混合物構(gòu)成殼。本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn),這樣 的結(jié)構(gòu)特別有利于別嘌醇的緩釋，推測其原理，可能是別嘌醇具有的弱極性，與親水性凝膠 骨架材料具有一定的結(jié)合性，起到緩釋作用，而溶蝕性骨架材料和不溶性骨架材料的均勻 混合物隨著溶蝕性骨架材料的溶解而在不溶性骨架材料中留下孔隙，可以使別嘌醇分子進 出，從而進一步起到緩釋作用，同時多孔的骨架材料還能夠保證丸芯的結(jié)構(gòu)強度，使其不塌 陷，從而使聚合物包衣膜也不塌陷，這進一步有利于聚合物包衣膜發(fā)揮控釋作用。
[0021] 所述親水性凝膠骨架材料可以選自（羥）甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、卡 波姆、海藻酸鈉、脫乙酰殼聚糖中的一種或多種，優(yōu)選聚維酮；所述溶蝕性骨架材料可以選 自蜂蠟、棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯中的一種或多種，優(yōu)選單硬脂酸甘油 酯；所述不溶性骨架材料可以選自聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、乙烯-乙酸乙烯共聚物中的一 種或多種，優(yōu)選乙烯-乙酸乙烯共聚物。如本領域通常所理解，所述"溶蝕性"和"不溶性" 通常是指在別嘌醇施用的人或動物體內(nèi)環(huán)境中呈溶蝕性和不溶性，也通常是指在水性環(huán)境 中呈溶蝕性和不溶性，二者實際上是相一致的。
[0022] 特別優(yōu)選地，所述聚合物包衣膜的聚合物可以為以下單體的共聚物：基于單體 的總重量計，50-70%重量的丙烯酸（酯），例如丙烯酸甲酯，10-30%重量的甲基丙烯酸 (酯），例如甲基丙烯酸甲酯，和5-20%重量的可聚合致孔劑。所述可聚合致孔劑優(yōu)選為下 式⑴所示的化合物：
[0023]

【權(quán)利要求】
1. 一種別嘌醇緩控釋微粒，其包含丸芯和外層包衣膜，所述丸芯的材料包含別嘌醇和 輔料，所述外層包衣膜的材料包含聚合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的別嘌醇緩控釋微粒，其中所述輔料包括緩釋骨架材料，所述聚合 物為控釋材料。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的別嘌醇緩控釋微粒，其中所述緩釋骨架材料選自親水性凝膠骨架 材料、溶蝕性骨架材料和不溶性骨架材料中的一種或多種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的別嘌醇緩控釋微粒，其中在所述丸芯中，所述緩釋骨架材料 包括親水性凝膠骨架材料、溶蝕性骨架材料和不溶性骨架材料三者，其三者的重量比為 (1-2) : (3-5) : (6-10)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3或4的別嘌醇緩控釋微粒，其中所述親水性凝膠骨架材料選自（羥） 甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、卡波姆、海藻酸鈉、脫乙酰殼聚糖中的一種或多種，優(yōu) 選聚維酮；所述溶蝕性骨架材料選自蜂蠟、棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯中 的一種或多種，優(yōu)選單硬脂酸甘油酯；所述不溶性骨架材料選自聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、 乙烯-乙酸乙烯共聚物中的一種或多種，優(yōu)選乙烯-乙酸乙烯共聚物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的別嘌醇緩控釋微粒，其中所述聚合物包衣膜的聚合物 為以下單體的共聚物：基于單體的總重量計，50-70%重量的丙烯酸（酯），10-30%重量的 甲基丙烯酸（酯），和5-20%重量的可聚合致孔劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的別嘌醇緩控釋微粒，其中所述聚合物包衣膜的厚 度為50-500 iim，優(yōu)選100-300 iim，聚合物包衣膜中的孔的孔徑為0.005-0. 05 iim，優(yōu)選 0? 005-0. 01 u m，更優(yōu)選 0? 008 u m。
8. -種制備根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的別嘌醇緩控釋微粒的方法，該方法包括： (1) 由別嘌醇和輔料制得丸芯； (2) 對丸芯進行包衣，使其覆蓋聚合物包衣膜，即得別嘌醇緩控釋微粒。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的方法，該方法包括： (1) 擠出滾圓法制備丸芯： 丸芯原料的混合：將別嘌醇和輔料中的固體輔料粉碎并且過80目篩，稱取處方量要求 的別嘌醇量和輔料量，然后混合均勻； 制軟材：任選向混合均勻后的干粉中加入粘合劑，混勻至具有適宜擠出的粘彈性和塑 性； 軟材的擠出：用擠壓機將軟材擠出，擠出物在重力作用下呈彎曲條狀或經(jīng)切割斷裂成 不規(guī)則長度的短枝狀，且表面光滑； 擠出物滾圓：將擠出物立即移至滾圓機，調(diào)節(jié)離心機轉(zhuǎn)速為10_50rpm旋轉(zhuǎn)1-10分鐘， 擠出物在摩擦力、離心力作用下先斷裂成許多長度與直徑比在1.0-1. 2的小段，然后調(diào)節(jié) 離心機轉(zhuǎn)速為30-60rpm，滾圓時間為10-30min，斷開的小段結(jié)合軟材自身的粘結(jié)力和凝聚 力滾制成球形； 干燥：滾圓后將小丸放入20-60°C的烘箱中干燥約2-15小時，制得丸芯； (2) 丸芯的包衣： 將包含聚合物的包衣材料制成混懸液或溶液，然后將步驟（1)制得的丸芯置于流化 沸騰顆粒包衣機的儲料倉中，由底部通入熱惰性氣體，使之處于流化狀態(tài)，將所述混懸液或 溶液通過底部噴嘴霧化后噴入，使混懸液或溶液噴涂于惰性丸芯上，然后在20-60°C干燥 0. 1-5小時。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，該方法包括： (1) 擠出滾圓法制備丸芯： 丸芯原料的混合：將別嘌醇和輔料中的固體輔料粉碎并且過80目篩，稱取處方量要求 的別嘌醇量和輔料量，然后混合均勻； 制軟材：任選向混合均勻后的干粉中加入粘合劑，混勻至具有適宜擠出的粘彈性和塑 性； 軟材的擠出：將擠壓機進料器的螺旋槳的轉(zhuǎn)速調(diào)至30rpm，用擠壓機將軟材擠出，擠出 物在重力作用下呈彎曲條狀或經(jīng)切割斷裂成不規(guī)則長度的短枝狀，且表面光滑； 擠出物滾圓：將擠出物立即移至滾圓機，調(diào)節(jié)離心機轉(zhuǎn)速為30rpm旋轉(zhuǎn)兩分鐘，擠出物 在摩擦力、離心力作用下先斷裂成許多長度與直徑比在I. 〇?1. 2的小段，使?jié)L出顆粒不至 于太小，由于擠出的軟材微粘，所述起初兩分鐘應邊旋轉(zhuǎn)邊用格尺攪拌防止顆粒具結(jié)成團， 然后調(diào)節(jié)離心機轉(zhuǎn)速為40rpm，滾圓時間為20min，后階段為滾圓階段，斷開的小段結(jié)合軟 材自身的粘結(jié)力和凝聚力滾制成球形； 干燥：滾圓后將小丸放入40°C的烘箱中干燥約12小時，使其具有一定硬度、球形度和 機械特性，同時控制微丸的水分含量，便于進一步加工和質(zhì)量控制，干燥后的顆粒過篩取 20-32目之間微粒，為目標丸芯； (2) 丸芯的包衣： 將包含聚合物的包衣材料制成混懸液或溶液，然后將步驟（1)制得的丸芯置于流化 沸騰顆粒包衣機的儲料倉中，由底部通入熱惰性氣體，使之處于流化狀態(tài)，將所述混懸液 或溶液通過底部噴嘴霧化后噴入，使混懸液或溶液噴涂于惰性丸芯上，然后在50°C干燥 30分鐘，所述流化沸騰顆粒包衣機的工作參數(shù)為：送風溫度設置36-38°C ;風機送風頻率 40-50HZ ;噴嘴霧化壓力I. 5-3. 0巴。
【文檔編號】A61P19/06GK104306340SQ201410581794
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年10月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月27日
【發(fā)明者】張文君, 王立, 任君剛, 呂江維, 呂春艷, 張國鋒, 趙瑛, 王淑靜, 邢繼芳, 閻新佳, 馬維陽, 金昊, 喬曉溪 申請人:哈爾濱商業(yè)大學