一種醫(yī)用定量吸入氣霧劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種醫(yī)用定量吸入氣霧劑，包括氣溶膠制劑和用于盛裝該制劑的加壓計(jì)量吸入器，所述氣溶膠制劑包括用于治療哮喘或COPD的活性成分和作為所述活性成分溶劑的液化拋射劑，所述加壓計(jì)量吸入器包括容置罐、計(jì)量閥和驅(qū)動(dòng)器，所述計(jì)量閥包括計(jì)量閥閥體，所述計(jì)量閥閥體的材質(zhì)為高密度聚乙烯，所述液化拋射劑為氫氟烷。本發(fā)明有利于保證氣霧劑產(chǎn)品的有效藥物成分在使用和儲(chǔ)存過程中質(zhì)量的穩(wěn)定性，其被排放至大氣環(huán)境中后對(duì)臭氧層的破壞小，有利于環(huán)境保護(hù)。
【專利說明】-種醫(yī)用定量吸入氣霧劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)用氣霧劑產(chǎn)品領(lǐng)域，特別是涉及一種醫(yī)用定量吸入氣霧劑。

【背景技術(shù)】
[0002] 目前，加壓計(jì)量吸入器(MDIs)是對(duì)人類呼吸道小劑量精確給藥的最有效和最能被 接受的方式。一般通過該方式遞送的治療劑包括β2腎上腺素激動(dòng)劑的支氣管擴(kuò)張劑，特 別是β 2激動(dòng)劑和皮質(zhì)留醇及其組合物。典型的MDIs包括一個(gè)裝有治療劑的抗耐壓罐，其 中治療劑多為溶解于液化拋射劑的藥物或混懸于液化拋射劑中微粉化顆粒，MDIs上還設(shè)置 有計(jì)量閥，通過觸動(dòng)計(jì)量閥以釋放一定量的治療劑。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中MDIs的閥體和計(jì)量腔大多使用聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯聚合物(簡稱 ΡΒΤ)，在其制備過程中會(huì)加大量的抗氧劑如抗氧劑為245、抗氧劑1010。在使用過程中，液 化拋射劑由于其極性和含水量均較大，特別是在液化拋射劑加入乙醇為共溶劑時(shí)發(fā)生在閥 體和計(jì)量腔上的聚合反應(yīng)更容易發(fā)生，這樣抗氧劑會(huì)溶解到藥液中，從而污染藥液；同時(shí)混 懸型氣霧劑中藥物顆粒一般在5um以下，顆粒較細(xì)，外殼和計(jì)量腔對(duì)細(xì)顆粒有較強(qiáng)的吸附 作用，這樣當(dāng)藥液在噴出的過程中會(huì)造成較大的氣霧劑有效成分殘留；再次，現(xiàn)有液化拋射 劑不利于臭氧層的保護(hù)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中醫(yī)用氣霧劑在存放過程中，氣霧劑中的藥用有效成分會(huì)受到 MDIs釋放成分的污染，和使用時(shí)，氣霧劑中的藥用有效成分存在在MDIs上殘留、液化拋射 劑不利于臭氧層的保護(hù)的問題，本發(fā)明提供了一種醫(yī)用定量吸入氣霧劑。
[0005] 為解決上述問題，本發(fā)明提供的一種醫(yī)用定量吸入氣霧劑通過以下技術(shù)要點(diǎn)來解 決問題：一種醫(yī)用定量吸入氣霧劑，包括氣溶膠制劑和用于盛裝該制劑的加壓計(jì)量吸入器， 所述氣溶膠制劑包括用于治療哮喘或COPD的活性成分和作為所述活性成分溶劑的液化拋 射劑，所述加壓計(jì)量吸入器包括容置罐、計(jì)量閥和驅(qū)動(dòng)器，所述計(jì)量閥包括計(jì)量閥閥體，所 述計(jì)量閥閥體的材質(zhì)為高密度聚乙烯，所述液化拋射劑為氫氟烷。
[0006] 具體的，所述容置罐多采用鋁罐，用于氣溶膠制劑的儲(chǔ)存，計(jì)量閥的吸入端位于容 置罐內(nèi)部，通過驅(qū)動(dòng)器作用于計(jì)量閥實(shí)現(xiàn)本發(fā)明對(duì)患者精確遞送預(yù)定量的氣溶膠制劑。計(jì) 量閥閥體形成計(jì)量閥的主體部分，如計(jì)量閥的吸入端、排出端和計(jì)量腔均為設(shè)置在計(jì)量閥 閥體內(nèi)的腔隙，采用計(jì)量閥閥體為高密度聚乙烯的材質(zhì)設(shè)置，在氣溶膠制劑與計(jì)量閥的接 觸過程中，相較于現(xiàn)有技術(shù)，由計(jì)量閥閥體進(jìn)入到氣溶膠制劑中的浸出物含量少，同時(shí)計(jì)量 閥閥體對(duì)氣溶膠制劑中成分的吸附作用弱，以上設(shè)置有利于保證氣霧劑產(chǎn)品的有效藥物成 分在使用和儲(chǔ)存過程中質(zhì)量的穩(wěn)定性。
[0007] 更進(jìn)一步的技術(shù)方案為： 所述活性成分為丙酸氟替卡松、丙酸氟替卡松與β 2受體激動(dòng)劑組成的復(fù)方制劑、丙 酸倍氯米松、丙酸倍氯米松與β 2受體激動(dòng)劑組成的復(fù)方制劑中的一種，所述β 2受體激動(dòng) 劑為富馬酸福莫特羅、羥萘酸沙美特羅、維蘭特羅三苯乙酸鹽、馬來酸茚達(dá)特羅中的一種。 丙酸氟替卡松和丙酸倍氯米松為吸入糖皮質(zhì)激素（ICS)，富馬酸福莫特羅、羥萘酸沙美特 羅、維蘭特羅三苯乙酸鹽、馬來酸茚達(dá)特羅為長效β 2受體（LABA)，兩類藥物有較好的互補(bǔ) 作用，兩類藥物的作用機(jī)制和作用靶位不同，作用于不同的治療環(huán)節(jié)。LABA主要作用于平 滑肌細(xì)胞，具有較高的親脂性，細(xì)胞膜吸收較完全，藥物分子移動(dòng)至膜上與β 2受體緊密結(jié) 合，興奮β 2受體，使氣道平滑肌松弛，ICS則通過與細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素的受體結(jié)合形成有 活性的受體類固醇復(fù)合物，抑制炎性細(xì)胞滲出、上皮細(xì)胞增生和損傷、基底膜的增厚，減輕 氣道炎癥，此外LABA具有協(xié)助ICS抗炎、減少糖皮質(zhì)激素用量的作用。
[0008] 所述丙酸氟替卡松在氣溶膠制劑中的含量為0. 05-0. 43wt%，所述丙酸倍氯米松 在氣溶膠制劑中的含量為〇. 07-0. 2wt%，所述丙酸氟替卡松與β 2受體激動(dòng)劑的質(zhì)量比為 10:1-2:1，所述丙酸倍氯米松與β2受體激動(dòng)劑的質(zhì)量比為24:1-48:1。目前的丙酸氟替卡 松氣霧劑的標(biāo)示含量為0. 065-0. 33 wt %，丙酸倍氯米松氣霧劑的標(biāo)示含量為0. 083-0. 17 wt %，為使得本發(fā)明在較寬的丙酸氟替卡松或丙酸倍氯米松含量范圍內(nèi)均具有良好的醫(yī)用 效果，綜合在使用過程中每撳藥物含量允許的30%波動(dòng)，優(yōu)選以上質(zhì)量配比。
[0009] 所述氣溶膠制劑為溶液型氣霧劑或醫(yī)用混懸液型氣霧劑。
[0010] 所述液化拋射劑為氫氟碳，所述氫氟碳為HFA 134a、HFA 227或HFA 134a與HFA 227的混合物。
[0011] 所述液化拋射劑中還含有助溶劑和/或表面活性劑，所述助溶劑為乙醇，表面活 性劑為油酸、司盤80、磷脂中的一種或幾種的混合物。在溶液型氣霧劑如丙酸倍氯米松中， 乙醇可以增加藥物在拋射劑中的溶解度起到助溶作用，在混懸液型氣霧劑中乙醇可以幫助 藥物分散起到助懸的作用。表面活性劑可降低混懸型氣霧劑藥物微粒的表面張力，增加制 劑的物理穩(wěn)定性。
[0012] 本發(fā)明具有以下有益效果： 1、本發(fā)明提供的用于盛裝氣溶膠制劑的加壓計(jì)量吸入器中，計(jì)量閥閥體形成計(jì)量閥的 主體部分，如計(jì)量閥的吸入端、排出端和計(jì)量腔均為設(shè)置在計(jì)量閥閥體內(nèi)的腔隙，采用計(jì)量 閥閥體為高密度聚乙烯的材質(zhì)設(shè)置，在氣溶膠制劑與計(jì)量閥的接觸過程中，相較于現(xiàn)有技 術(shù)，由計(jì)量閥閥體進(jìn)入到氣溶膠制劑中的浸出物含量少，同時(shí)計(jì)量閥閥體對(duì)氣溶膠制劑中 成分的吸附作用弱，以上設(shè)置使得本發(fā)明有利于保證氣霧劑產(chǎn)品的有效藥物成分在使用和 儲(chǔ)存過程中質(zhì)量的穩(wěn)定性。
[0013] 2、本發(fā)明中采用氫氟烷為液化拋射劑，相較于傳統(tǒng)的在氣霧劑配方中使用的氯氟 碳化合物，其被排放至大氣環(huán)境中后對(duì)臭氧層的破壞小，有利于環(huán)境保護(hù)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0014] 圖1為本發(fā)明所述的一種醫(yī)用定量吸入氣霧劑加壓計(jì)量吸入器一個(gè)具體實(shí)施例 的結(jié)構(gòu)不意圖； 圖2為本發(fā)明所述的加壓計(jì)量吸入器中計(jì)量閥一個(gè)具體實(shí)施例的結(jié)構(gòu)示意圖。
[0015] 圖中標(biāo)記分別為：1、容置罐，2、計(jì)量閥，21、計(jì)量閥閥體，22、彈簧，23、計(jì)量墊圈， 24、驅(qū)動(dòng)桿，3、驅(qū)動(dòng)器。

【具體實(shí)施方式】
[0016] 本發(fā)明提供了一種醫(yī)用定量吸入氣霧劑，用于解決：現(xiàn)有技術(shù)中醫(yī)用氣霧劑在存 放過程中，氣霧劑中的藥用有效成分會(huì)受到MDIs釋放成分的污染，和使用時(shí)，氣霧劑中的 藥用有效成分存在在MDIs上殘留、液化拋射劑不利于臭氧層保護(hù)的問題。本發(fā)明提供的 方案為采用特定的材料替換現(xiàn)有技術(shù)中用于構(gòu)成計(jì)量閥閥體的塑料，采用特定的液化拋射 劑來解決上述問題。以上技術(shù)效果的實(shí)現(xiàn)依賴于采用高密度聚乙烯作為計(jì)量閥閥體材料， 采用氫氟烷作為液化拋射劑來達(dá)到發(fā)明目的。下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說 明，但是本發(fā)明的測(cè)量方法及裝置不僅限于以下實(shí)施例： 實(shí)施例1 : 如圖1和圖2所示，一種醫(yī)用定量吸入氣霧劑，包括氣溶膠制劑和用于盛裝該制劑的加 壓計(jì)量吸入器，所述氣溶膠制劑包括用于治療哮喘或coro (慢性阻塞性肺?。┑幕钚猿煞?和作為所述活性成分溶劑的液化拋射劑，所述加壓計(jì)量吸入器包括容置罐1、計(jì)量閥2和驅(qū) 動(dòng)器3,所述計(jì)量閥2包括計(jì)量閥閥體21，所述計(jì)量閥閥體21的材質(zhì)為高密度聚乙烯，所述 液化拋射劑為氫氟烷。
[0017] 本實(shí)施例中，所述容置罐1采用鋁罐，加壓計(jì)量吸入器包括鋁管、驅(qū)動(dòng)器3和計(jì)量 閥2,計(jì)量閥2包括計(jì)量閥閥體21和設(shè)置在計(jì)量閥閥體21內(nèi)部的彈簧22和計(jì)量墊圈23， 計(jì)量墊圈23上連接有用于制動(dòng)計(jì)量墊圈23運(yùn)用的驅(qū)動(dòng)桿24,所述驅(qū)動(dòng)桿24與驅(qū)動(dòng)器3相 連，以通過驅(qū)動(dòng)器3制動(dòng)計(jì)量閥2實(shí)現(xiàn)定量給藥。這樣，計(jì)量閥閥體21形成計(jì)量閥2的主 體部分，如計(jì)量閥2的吸入端、排出端和計(jì)量腔均為設(shè)置在計(jì)量閥閥體21內(nèi)的腔隙，采用計(jì) 量閥閥體21為高密度聚乙烯的材質(zhì)設(shè)置，在氣溶膠制劑與計(jì)量閥2的接觸過程中，通過多 組對(duì)照試驗(yàn)表明，以上改進(jìn)相較于現(xiàn)有技術(shù)，由計(jì)量閥閥體21進(jìn)入到氣溶膠制劑中的浸出 物含量少，同時(shí)計(jì)量閥閥體21對(duì)氣溶膠制劑中成分的吸附作用弱。
[0018] 以下為采用高密度聚乙烯（HDPE)作為計(jì)量閥閥體21的加壓計(jì)量吸入器（以下 簡稱為HDPE閥門）與現(xiàn)有為市場(chǎng)主流的Valois、Bespak加壓計(jì)量吸入器（以下分別簡稱 Valois閥門、Bespak閥門）的浸出物試驗(yàn)對(duì)比。
[0019] 以下對(duì)比試驗(yàn)采用高效液相色譜法（HPLC)，浸出物檢測(cè)HPLC條件為： 色譜柱：Phenomennex Gemini 5 μ C18 IlOA 1 50*4. 60mm 進(jìn)樣體積：5〇μ? 檢測(cè)波長：280nm UV 流速：1. 〇ml/min 柱溫：30°C 運(yùn)行時(shí)間：15min 洗脫方式：等度洗脫 流動(dòng)相：乙腈：水=30 :70 第一組：只含乙醇和拋射劑HFA134a (氫氟碳）的處方，于40°C，RH=75%的條件下進(jìn)行 加速實(shí)驗(yàn)2月，其配方如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種醫(yī)用定量吸入氣霧劑，包括氣溶膠制劑和用于盛裝該制劑的加壓計(jì)量吸入器， 所述氣溶膠制劑包括用于治療哮喘或coro的活性成分和作為所述活性成分溶劑的液化拋 射劑，所述加壓計(jì)量吸入器包括容置罐（1)、計(jì)量閥（2)和驅(qū)動(dòng)器（3)，所述計(jì)量閥（2)包括 計(jì)量閥閥體（21)，其特征在于：所述計(jì)量閥閥體（21)的材質(zhì)為高密度聚乙烯，所述液化拋 射劑為氫氟烷。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醫(yī)用定量吸入氣霧劑，其特征在于，所述活性成分為丙 酸氟替卡松、丙酸氟替卡松與β 2受體激動(dòng)劑組成的復(fù)方制劑、丙酸倍氯米松、丙酸倍氯米 松與β2受體激動(dòng)劑組成的復(fù)方制劑中的一種，所述β2受體激動(dòng)劑為富馬酸福莫特羅、羥 萘酸沙美特羅、維蘭特羅三苯乙酸鹽、馬來酸茚達(dá)特羅中的一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種醫(yī)用定量吸入氣霧劑，其特征在于，所述丙酸氟替卡 松在氣溶膠制劑中的含量為0. 05-0. 43wt%，所述丙酸倍氯米松在氣溶膠制劑中的含量為 0. 07-0. 2wt%，所述丙酸氟替卡松與β 2受體激動(dòng)劑的質(zhì)量比為10:1-2:1，所述丙酸倍氯米 松與β 2受體激動(dòng)劑的質(zhì)量比為24:1-48:1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醫(yī)用定量吸入氣霧劑，其特征在于，所述氣溶膠制劑為 溶液型氣霧劑或醫(yī)用混懸液型氣霧劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醫(yī)用定量吸入氣霧劑，其特征在于，所述液化拋射劑為 氫氟碳，所述氫氟碳為HFA 134a、HFA 227或HFA 134a與HFA 227的混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任意一個(gè)所述的一種醫(yī)用定量吸入氣霧劑，其特征在于，所述 液化拋射劑中還含有助溶劑和/或表面活性劑，所述助溶劑為乙醇，表面活性劑為油酸、司 盤80、磷脂中的一種或幾種的混合物。
【文檔編號(hào)】A61K31/137GK104225739SQ201410516855
【公開日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2014年9月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月30日
【發(fā)明者】侯曙光, 舒宏, 郭城 申請(qǐng)人:四川普銳特醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司