肝適能固態(tài)分散物、包括其的藥的組成物以及其制備方法【專利摘要】本發(fā)明涉及一種具有經(jīng)改善的穩(wěn)定性的粒狀非晶的固態(tài)分散物、一種包括此粒狀非晶的固態(tài)分散物的藥的組成物以及一種制備此粒狀非晶的固態(tài)分散物的方法。其中，此粒狀非晶的固態(tài)分散物包括作為核苷酸類似物的9-[2-[[雙[(新戊酰氧基)甲基]膦酰基]甲氧基]乙基]腺嘌呤?！緦＠f(shuō)明】肝適能固態(tài)分散物、包括其的藥的組成物以及其制備方法[0001]本申請(qǐng)為2009年09月16日遞交的申請(qǐng)?zhí)枮?00980135777.6，發(fā)明名稱為肝適能的穩(wěn)定化固態(tài)分散物及其制備方法的分案申請(qǐng)?！?br>技術(shù)領(lǐng)域：
】[0002]本發(fā)明涉及一種具有經(jīng)改善的穩(wěn)定性的非晶的固態(tài)分散物，其包括作為核苷酸類似物(nucleotideanalogue)的9_[2_[[雙[(新戍酰氧基)甲基]膦酰基]甲氧基]乙基]腺嘌呤(9-[2-[[bis[(prvaloyloxy)methyl]phosphono]methoxy]ethyl]adenine,月干適能(adefovirdipivoxil)(分子式I的化合物)，或以下稱作"ADE"),以及一種包括此非晶的固態(tài)分散物的藥的組成物(pharmaceuticalcomposit1n)。[0003][分子式I][0004]NN,.'..N、為N-11-1f-'j?|..Ν——H.......I]1...ο._Pc.y"u...'Iη?'..??...0X'.....Γ[0005]此外，本發(fā)明涉及一種制備此具有經(jīng)改善的穩(wěn)定性的非晶的固態(tài)分散物的方法，其包括下列步驟。將ADE及水溶性聚合物物質(zhì)(water-solublepolymersubstance)溶解在有機(jī)溶劑中，以及藉由使用流體床造粒機(jī)(fluidizedbedgranulator)或噴霧干燥機(jī)(spraydryer)以使結(jié)果溶液(resultingsolut1n)被糖醇載體(sugaralcoholcarrier)所吸附或分散于糖醇載體中以進(jìn)行造粒(granulating)?！?br>背景技術(shù)：
】[0006]肝適能(ADE)是一種抗病毒藥物(antiviraldrug),其為核苷酸反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleotidereversetranscriptaseinhibitor)且特別是相對(duì)于人類免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)及B型月干炎病毒(hepatitistypeBvirus,HBV)顯示出顯著的活體內(nèi)抗病毒活性(invivoantiviralactivity)。關(guān)于其抗病毒活性,請(qǐng)見(jiàn)"Starretetal.,J.Med.Chem.,37:1857,1994"以及"Samiraetal.,J.Med.Chem.,39:4958,1996"。[0007]已知ADE本質(zhì)上存在兩種類型:非晶與結(jié)晶。美國(guó)專利第6，451，340號(hào)及韓國(guó)專利第0618663號(hào)揭示一種藥的組成物以及一種制備此藥的組成物的方法，其中此藥的組成物包括無(wú)水結(jié)晶的ADE(anhydrouscrystallineADE)。此外，美國(guó)專利第6，635，278號(hào)及韓國(guó)專利第0624214號(hào)揭示一種ADE組成物以及一種制備此ADE組成物的方法，其中此ADE組成物包括堿性賦形劑(alkalineexcipient),以改善穩(wěn)定性。[0008]然而，經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ADE與水分(moisture)接觸時(shí)，ADE容易地且快速地被水解，且因此水解的副產(chǎn)物還加速ADE的衰變(degradat1n)(請(qǐng)見(jiàn)"Yuanetal.,Pharm.Res.17:1098,2000")ο[0009]商標(biāo)(tradedesignat1n)為Hepsera(GSK)的結(jié)晶的ADE的藥的組成物已經(jīng)在市場(chǎng)上販?zhǔn)?。然而，由于制備ADE藥物的組成物的制程需要水來(lái)配制(formulate)小粒(granule)，所以還需進(jìn)行干燥步驟使小粒的水分含量降低1.5%或更低。因此，由于在高溫下長(zhǎng)時(shí)間與水分接觸，所以不可能滿足穩(wěn)定性的需求。[0010]此外，通過(guò)使用聚合物物質(zhì)與有機(jī)溶劑結(jié)合所制備的ADE固態(tài)分散物已經(jīng)被報(bào)導(dǎo)，所述的聚合物物質(zhì)例如是輕丙甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose,HPMC)與聚乙烯卩比咯燒酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)。然而，聚合物物質(zhì)吸收周?chē)乃郑瑢?dǎo)致ADE的衰變加速。另外，由于長(zhǎng)期暴露在高溫下，因此有招致固態(tài)分散物的型態(tài)改變(morphologicalchange)的風(fēng)險(xiǎn),所以穩(wěn)定性改善的程度不足以滿足?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0011]因此，本發(fā)明的目的在于提供固態(tài)分散物類型的肝適能，其相較于傳統(tǒng)的肝適能制備，具有對(duì)熱及水分的經(jīng)改善的穩(wěn)定性。[0012]本發(fā)明是關(guān)于一種具有經(jīng)改善的穩(wěn)定性的粒狀非晶的固態(tài)分散物，其包括分子式I的ADE、水溶性聚合物物質(zhì)及糖醇，以及關(guān)于一種為了人類免疫缺陷病毒感染(humanimmunodeficiencyvirus(HIV)infect1n)或B型肝炎(hepatitisB)的治療的藥的組成物，其包括所述粒狀非晶的固態(tài)分散物。[0013]并且，本發(fā)明關(guān)于一種制備具有可溶性及經(jīng)改善的穩(wěn)定性的粒狀非晶的固態(tài)分散物的方法，其包括下列步驟。將水溶性聚合物物質(zhì)及肝適能溶解于有機(jī)溶劑中，有機(jī)溶劑例如是丙酮(acetone)或丙酮與藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑的混合溶液；以及藉由使結(jié)果溶液被糖醇載體所吸收或分散于糖醇載體中以進(jìn)行造粒。[0014]根據(jù)本發(fā)明的較佳的水溶性聚合物為選自由聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)、聚乙烯醇(polyvinylalcohol,PVA)、輕丙甲基纖維素(HPMC)及聚乙烯卩比咯燒酮(PVP)所組成的族群中的一個(gè)或多個(gè)。更佳的水溶性聚合物為乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯(vinylacetate)共聚物(KollidoneVA64)。美國(guó)專利第4，301，146號(hào)揭示一種藥物的穩(wěn)定的固態(tài)分散物，其只由聚合物物質(zhì)所制造。既然這樣，聚合物物質(zhì)可防止藥物分子與水分子接觸，因此改善其穩(wěn)定性。然而，這樣的聚合物物質(zhì)有容易吸收水分的傾向，因此降低大部分藥物的穩(wěn)定性。[0015]在根據(jù)本發(fā)明的固態(tài)分散物中，ADE與水溶性聚合物的重量比(weightrat1)較佳為1:0.1至1:10,更佳為1:0.5至1:5。相對(duì)于I重量份(partbyweight)的ADE，若水溶性聚合物的重量比低于0.1，其難以制備非晶的固態(tài)分散物，而若此重量比超過(guò)10時(shí),其不適合配制成錠(tablet)。[0016]此外，ADE與糖醇的重量比較佳為1:0.5至1:10，更佳為1:3至1:6。相對(duì)于I重量份的ADE，若糖醇的重量比低于0.5，固態(tài)分散物的穩(wěn)定性會(huì)降低，而若此重量比超過(guò)10時(shí)，其難以配制。[0017]根據(jù)本發(fā)明的糖醇為選自由乳糖(lactose)、葡萄糖(glucose)、甘露醇(mannitol)、山梨醇(sorbitol)及異麥芽酮糖醇(isomalt)所組成的族群中的一個(gè)或多個(gè)，其中較佳的是乳糖或異麥芽酮糖醇。[0018]經(jīng)報(bào)導(dǎo)，如果某些藥物與具有粘合活性(bindingactivity)的糖醇?jí)嚎s在一起，可改善壓縮藥物配制的醫(yī)藥用途(pharmaceuticaluse)。由于大部分糖醇為吸濕性(hydroscopic),通過(guò)粉碎(pulverizat1n)而成的表面積越大,此配制吸收周?chē)乃志驮蕉?，因而降低穩(wěn)定性。然而，當(dāng)糖醇被粉碎且充分地分散于各自的顆粒(particle)之間時(shí)，壓縮配制可維持其在粉碎強(qiáng)度(pulverizingstrength)與水分吸收的穩(wěn)定性。此糖醇代表性的例子可包括山梨醇、異麥芽酮糖醇及同類物。[0019]本發(fā)明關(guān)于一種藥的組成物，除肝適能的粒狀非晶的固態(tài)分散物之外，其還包括藥學(xué)上可接受的載體(pharmaceuticallyacceptablecarrier)。此藥學(xué)上可接受的載體可為選自由稀釋劑(diluent)、破碎劑(disintegratingagent)、粘合劑(bindingagent)及潤(rùn)滑劑(lubricant)所組成的族群中的一個(gè)或多個(gè)。此載體可使得控制固態(tài)分散物的溶解率及分解時(shí)間(disintegrat1ntime)成為可能，致使控制生物可用性(b1availability)及改善固態(tài)分散物的穩(wěn)定性。適當(dāng)?shù)馁x形劑可包括淀粉(starch)、鹿糖(sucrose)、微晶纖維素(microcrystallinecellulose)、憐酸氫二鈉(dibasicsodiumphosphate)、憐酸二氫鉀(monobasicpotassiumphosphate)、麥芽糊精(maltodextrin)、糊精、環(huán)糊精(cyclodextrin)、半乳糖(galactose)及同類物。[0020]本發(fā)明提供一種固態(tài)分散物及一種包括此固態(tài)分散物的藥的組成物，此固態(tài)分散物對(duì)熱及水分的敏感度較低，且因此相較于傳統(tǒng)的固態(tài)分散物在熱力學(xué)(thermodynamically)上更為穩(wěn)定。【專利附圖】【附圖說(shuō)明】[0021]圖1為結(jié)晶的ADE的XRD圖樣，其顯示在約7.4,7.9,10.2,12.4,15.1,16.4,17.3、18.0、20.2、21.4及22.3.時(shí)由2Θ所表不的特征峰(characteristicpeak)。[0022]圖2為比較范例I的非晶的固態(tài)分散物的XRD圖樣。[0023]圖3為用以作為糖醇的異麥芽酮糖醇的XRD圖樣。[0024]圖4為范例6的非晶的固態(tài)分散物的XRD圖樣，其中未觀察到ADE的特征峰，且只有異麥芽酮糖醇的XRD圖樣，暗示ADE以非晶的類型存在?！揪唧w實(shí)施方式】[0025]以下，將利用下列范例詳細(xì)描述本發(fā)明。然而，本發(fā)明的范例僅用于說(shuō)明的用途，并不解釋為限制本發(fā)明的范圍。[0026][范例I][0027]將1g的肝適能及30g的KollidoneVA64完全溶解于10g的丙酮中。此溶液通過(guò)使用流體床造粒機(jī)(GlattGPCG-1,德國(guó))以60g的乳糖作為載體來(lái)進(jìn)行噴霧干燥(spraydried),而獲得粒狀非晶的肝適能固態(tài)分散物。在此,流體床干燥的流入溫度(inflowtemperature)為65°C,且其排出溫度(dischargetemperature)在35°C至45°C的范圍內(nèi)。[0028][范例2][0029]除了使用30g的乳糖之外，根據(jù)如范例I中所描述的相同方法制備非晶的肝適能固態(tài)分散物。[0030][范例3][0031]除了使用90g的乳糖之外，根據(jù)如范例I中所描述的相同方法制備非晶的肝適能固態(tài)分散物。[0032][范例4][0033]除了使用15g的KollidoneVA64之外，根據(jù)如范例I中所描述的相同方法制備非晶的肝適能固態(tài)分散物。[0034][范例5][0035]除了使用20g的KollidoneVA64之外，根據(jù)如范例I中所描述的相同方法制備非晶的肝適能固態(tài)分散物。[0036][范例6][0037]除了使用60g的異麥芽酮糖醇作為代替乳糖的載體之外，根據(jù)如范例I中所描述的相同方法制備非晶的肝適能固態(tài)分散物。[0038][范例7][0039]除了使用30g的異麥芽酮糖醇作為代替乳糖的載體之外，根據(jù)如范例I中所描述的相同方法制備非晶的肝適能固態(tài)分散物。[0040][范例8][0041]除了使用200ml的乙醇(ethanol)作為代替10ml的丙酮的有機(jī)溶劑之外，根據(jù)如范例I中所描述的相同方法制備非晶的肝適能固態(tài)分散物。[0042][范例9][0043]除了使用200ml的甲醇(methanol)作為代替10ml的丙酮的有機(jī)溶劑之外，根據(jù)如范例I中所描述的相同方法制備非晶的肝適能固態(tài)分散物。[0044][范例10][0045]除了使用二氯甲燒(methylenechloride)/甲醇(50ml/50ml)作為代替10ml的丙酮的有機(jī)溶劑之外，根據(jù)如范例I中所描述的相同方法制備非晶的肝適能固態(tài)分散物。[0046][比較范例I]包括肝適能及KollidoneVA64的固態(tài)分散物的制備[0047]將1g的肝適能及30g的KollidoneVA64完全溶解于10g的丙酮中。此溶液通過(guò)使用噴霧干燥機(jī)(BiichiMiniSprayDryer,B-191,瑞士)來(lái)進(jìn)行噴霧干燥,而獲得非晶的肝適能固態(tài)分散物。在此，噴霧干燥在與范例I中所描述的相同條件下進(jìn)行。[0048][比較范例2][0049]除了使用1g的KollidoneVA64之外，根據(jù)如比較范例I中所描述的相同方法制備非晶的肝適能固態(tài)分散物。[0050][比較范例3][0051]除了使用50g的KollidoneVA64之外，根據(jù)如比較范例I中所描述的相同方法制備非晶的肝適能固態(tài)分散物。[0052][測(cè)試范例I]非晶的肝適能的X光粉末繞射分析(X-raypowderdiffract1nanalysis)[0053]在60°C及75%的相對(duì)濕度(relativehumidity)的條件下，結(jié)晶的肝適能、比較范例I的非晶的固態(tài)分散物、作為糖醇的異麥芽酮糖醇及范例6的非晶的固態(tài)分散物分別被封裝至可誘導(dǎo)的封閉型高密度聚乙烯容器(inducibleclosedtypehigh-densitypolyethylenecontainer)中。四周后，每一樣本通過(guò)使用X光繞射儀(X-raydiffractometer,型號(hào).Xpert-pro)進(jìn)行X光粉末繞射分析,結(jié)果如圖1至圖4所示。[0054][測(cè)試范例2]非晶的肝適能的熱力學(xué)的穩(wěn)定性測(cè)試[0055]在40°C及75%的相對(duì)濕度的條件下，粒狀非晶的固態(tài)分散物連同3g的硅膠(silicagel)被封裝至可誘導(dǎo)的封閉型高密度聚乙烯容器中。在不同時(shí)間根據(jù)面積歸一化法(areanormalizat1nmethod)測(cè)量殘留的ADE含量。表1所示為視糖醇的添加而定的ADE衰變的程度。[0056]表1【權(quán)利要求】1.一種粒狀非晶的肝適能固態(tài)分散物，包括:肝適能；水溶性聚合物物質(zhì)；以及糖醇。2.如權(quán)利要求1所述的粒狀非晶的肝適能固態(tài)分散物，其中所述肝適能與所述水溶性聚合物物質(zhì)的重量比為1:0.1至1:10。3.如權(quán)利要求1所述的粒狀非晶的肝適能固態(tài)分散物，其中所述肝適能與所述糖醇的重量比為1:0.5至1:10。4.如權(quán)利要求1所述的粒狀非晶的肝適能固態(tài)分散物，其中所述水溶性聚合物物質(zhì)為選自由羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇及乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物所組成的族群中的一個(gè)或多個(gè)。5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的粒狀非晶的肝適能固態(tài)分散物，其中所述糖醇為選自由乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇及異麥芽酮糖醇所組成的族群中的一個(gè)或多個(gè)。6.一種藥的組成物，用于治療人類免疫缺陷病毒感染或B型肝炎，包括:如權(quán)利要求5所述的粒狀非晶的肝適能固態(tài)分散物；以及藥學(xué)上可接受的載體。7.一種制備粒狀非晶的肝適能固態(tài)分散物的方法，所述粒狀非晶的肝適能固態(tài)分散物如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述，所述方法包括下列步驟:將水溶性聚合物物質(zhì)及肝適能溶解在有機(jī)溶劑中，以形成結(jié)果溶液；以及藉由使所述結(jié)果溶液被糖醇所吸附或分散于所述糖醇中以進(jìn)行造粒。8.如權(quán)利要求7所述的制備粒狀非晶的肝適能固態(tài)分散物的方法，其中所述水溶性聚合物物質(zhì)為選自由羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇及乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物所組成的族群中的一個(gè)或多個(gè)。9.如權(quán)利要求7或8所述的制備粒狀非晶的肝適能固態(tài)分散物的方法，其中所述糖醇為選自由乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇及異麥芽酮糖醇所組成的族群中的一個(gè)或多個(gè)?！疚臋n編號(hào)】A61K47/34GK104173356SQ201410342539【公開(kāi)日】2014年12月3日申請(qǐng)日期:2009年9月16日優(yōu)先權(quán)日:2008年9月17日【發(fā)明者】李镕宅,尹明植,洪惠淑,趙日煥,安泰軍,李恃氾,張諧宗,樸美冏申請(qǐng)人:Cj第一制糖株式會(huì)社