替唑尼特氨基羧酸酯,及其在藥學(xué)中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類式I所示的替唑尼特氨基羧酸酯類化合物及其可藥用的鹽或水合物或溶劑化物，以及該類化合物在藥學(xué)中的應(yīng)用。
【專利說明】替唑尼特氨基羧酸酯，及其在藥學(xué)中的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及替唑尼特氨基羧酸酯類化合物，特別是涉及一類替唑尼特氨基甲酸酯 類化合物及其可藥用的鹽或水合物或溶劑化物，以及該類化合物在藥學(xué)中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 硝唑尼特（Nitazoxanide，NTZ)是由Romark實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的一種噻唑苯甲酰胺類 化合物，有多樣性的生物學(xué)活性。其化學(xué)名為"2-乙酰氧基-N-(5-硝基-2-噻唑）苯甲酰 胺"，化學(xué)式為C 12H9N3O5S,熔點(diǎn)為202°C，是一種淡黃色粉末，不溶于水，微溶于乙醇，能溶于 四氫呋喃、二甲基亞砜（DMSO)和N，N -二甲基甲酰胺（DMF)等有機(jī)溶劑。
[0003] 研究表明硝唑尼特其在人體可以有效對(duì)抗多種原蟲、蠕蟲類寄生蟲，具體包括：腸 蘭伯式鞭毛蟲、阿米巴蟲、隱孢子蟲、環(huán)孢子蟲、毛滴蟲、腸腦炎微孢子蟲、貝氏等孢子球蟲、 人芽囊原蟲、結(jié)腸小袋蟲、人體蛔蟲、畢氏腸微孢子蟲、絳蟲（包括牛肉絳蟲、短膜殼絳蟲）、 微小膜殼絳蟲、賈第蟲、利什曼原蟲、肝片吸蟲等。硝唑尼特對(duì)乙型肝炎（HBV)、丙型肝炎 (HCV)、流感（包括犬流感）、以及輪狀病毒或諾若病毒引起的病毒性腸胃炎等病毒感染性 疾病有很好的治療效果。硝唑尼特還可以對(duì)抗難辨梭狀芽胞桿菌（Clostridium difficile， CD)、結(jié)核桿菌（包括耐藥結(jié)核菌）和幽門螺旋桿菌等細(xì)菌引起的感染，對(duì)細(xì)菌生物膜的形 成也有很好的抑制作用。
[0004] 硝唑尼特是一種前藥，給藥后在體內(nèi)很快水解為其活性代謝產(chǎn)物替唑尼特 (Tizoxanide，TIZ)。對(duì)人體進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究顯示，經(jīng)口服給藥后硝唑尼特可以從 胃腸道吸收，大約1/3的口服劑量從尿液排泄，2/3的口服劑量從糞便中排泄。在血液中，硝 唑尼特快速地被血漿酯酶代謝（在37°C下半衰期約6分鐘），水解脫去乙?；蔀槠浠钚?代謝產(chǎn)物替唑尼特，因而在血漿、尿液、膽汁和糞便中檢測(cè)不到硝唑尼特的存在。替唑尼特 在體內(nèi)可繼續(xù)被葡萄糖醛酸化為沒有藥物活性的葡萄糖醛酸化替唑尼特。替唑尼特存在于 血楽、尿液、膽汁和糞便中，葡萄糖醒酸化替唑尼特（Tizoxanide Glcuronide)也存在于血 漿、尿液和膽汁中。
[0005] 硝唑尼特具有生物活性多樣，安全性好等良好的藥物性質(zhì)，但也存在一些明顯的 不足，不足之處主要存在于以下兩個(gè)方面。
[0006] (1)硝唑尼特存在生物利用度不高，半衰期較短，血藥濃度較低的問題。軍事醫(yī) 學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所藥代動(dòng)力學(xué)研究室的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，大鼠口服硝唑尼特混懸液的絕對(duì) 生物利用度僅為7. 2%。另據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，健康成年人口服硝唑尼特，單次給藥500mg后，活 性代謝產(chǎn)物替唑尼特的達(dá)峰時(shí)間為3-4h，AUC值約為3. 9-11. 3 ii g*h/mL，峰濃度Cmax為 I. 9 iig/mL (數(shù)值范圍1. 1-2. 5)，半衰期很短，只有為1.03到1.6小時(shí)。
[0007] (2)活性相對(duì)較低，例如，硝唑尼特對(duì)結(jié)核分枝桿菌的最低抑菌濃度MIC是12到 28 ii g/mL (中位數(shù)為16 ii g/mL);硝唑尼特和替唑尼特對(duì)103株幽門螺旋桿菌最低抑菌濃度 (1比8)在0.25如8^/1^之間，50%最低抑菌濃度（10(： 5(|)是1^/1^，90%最低抑菌濃度 (MIC9tl)是4 ii g/mL ;硝唑尼特和替唑尼特在好氧或者微氧條件下，對(duì)表皮葡萄球菌或其它 葡萄球菌（包括抗甲氧西林金黃色葡萄球菌株）的最小抑菌濃度（MIC)為8?16 ii g/mL ; 硝唑尼特在MDCK細(xì)胞中，對(duì)PR8流感病毒株的EC5tl為I ii g/mL，EC9tl為7 ii g/mL。
[0008] 可以看出，硝唑尼特存在生物利用度不高，半衰期短，血藥濃度較低的不足。當(dāng)硝 唑尼特用于治療腸道原蟲、蠕蟲等寄生蟲感染時(shí)，不需要硝唑尼特進(jìn)入血液即可發(fā)揮作用， 因此硝唑尼特口服吸收差，生物利用度不高，血藥濃度低的性質(zhì)并不會(huì)對(duì)其治療原蟲、蠕蟲 等寄生蟲感染的療效產(chǎn)生影響。但如果將硝唑尼特應(yīng)用于耐藥結(jié)核桿菌、幽門螺旋桿菌或 抗甲氧西林金黃色葡萄球菌的治療，或抗流感、輪狀病毒等病毒感染性疾病的治療時(shí)，血藥 濃度應(yīng)該高于或接近其90%最低抑菌濃度（MIC 9tl)或90%抑病毒濃度（EC9tl)。這時(shí)硝唑尼 特口服吸收差，生物利用度不高，血藥濃度低的缺點(diǎn)必然會(huì)體現(xiàn)出來，而直接影響藥效的發(fā) 揮。
[0009] 因此，如果要將硝唑尼特類藥物應(yīng)用于耐藥結(jié)核桿菌、幽門螺旋桿菌或抗甲氧西 林金黃色葡萄球菌的治療，或抗流感、輪狀病毒等病毒感染性疾病的治療，就有必要提高其 以替唑尼特計(jì)的生物利用度，增加血藥濃度，延長(zhǎng)半衰期，以適應(yīng)在抗菌和抗病毒等方面的 治療效果。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的發(fā)明人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，以替唑尼特為母體化合物，將其改造為氨基甲 酸酯類化合物，可有效的提高化合物以替唑尼特計(jì)的生物利用度，增加血藥濃度，延長(zhǎng)半衰 期，從而改善硝唑尼特類藥物在抗菌和抗病毒等方面的治療效果。
[0011] 本發(fā)明提供了一類替唑尼特氨基甲酸酯類化合物，此類化合物在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為替 唑尼特的形式而發(fā)揮抗原蟲、抗蠕蟲、抗病毒或抗菌的作用，同時(shí)可明顯提高以替唑尼特計(jì) 的生物利用度和血藥濃度，有效血藥濃度維持時(shí)間更長(zhǎng)，血藥濃度曲線也更平穩(wěn)。
[0012] 本發(fā)明的第一方面涉及式I所示的替唑尼特氨基甲酸酯類化合物，
[0013]

【權(quán)利要求】
1. 式I所示化合物，
或其可藥用的鹽或水合物或溶劑化物， 其中成和R2各自獨(dú)立地選自氫、(V4烷基，或者Ri和R 2連接，與被取代的N原子一起 形成4-8元氮雜環(huán)，或者&和R2連接，與被取代的N原子一起形成包含0和/或N原子的 3-10元雜環(huán)；所述的4-8元氮雜環(huán)或含0和/或N原子的3-10元雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè) (例如1-5個(gè)、1-4個(gè)、1-3個(gè)、或1-2個(gè)）各自獨(dú)立地選自下列的取代基取代：鹵素（例如 氣、氣、漠、鵬）、輕基、CV 4燒基、Ci_4燒氧基、Ci_4燒氧基醜基、竣基、硝基、氣基、撰基。
2. 權(quán)利要求1的式I化合物，其中&和1?2各自獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，或者&和R 2連接，與被取代的N原子一起形成五元氮雜環(huán)或 六元氮雜環(huán)，或者&和R2連接，與被取代的N原子一起形成包含0和/或N原子的六元雜 環(huán)， 所述的五元氮雜環(huán)或六元氮雜環(huán)或包含0和/或N原子的六元雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè) (例如1-5個(gè)、1-4個(gè)、1-3個(gè)、或1-2個(gè)）各自獨(dú)立地選自下列的取代基取代：齒素（例如 氣、氣、漠、鵬）、輕基、CV 4燒基、Ci_4燒氧基、Ci_4燒氧基醜基、竣基、硝基、氣基、撰基。
3. 權(quán)利要求1的式I化合物，其中&和R2各自獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、正丙基或異 丙基，或者&和R 2連接，與被取代的N原子一起形成五元或六元雜環(huán)，所述五元或六元雜環(huán) 包括：哌嗪、嗎啉、哌陡或批咯燒， 所述五元或六元雜環(huán)任選被選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、甲基、乙基、正丙基、 異丙基、甲氧基、乙氧基、乙氧基醜基、竣基、硝基、氣基、撰基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的式I化合物，其選自以下結(jié)構(gòu)所示的化合物：
或其可藥用的鹽或水合物或溶劑化物。
5. -種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的式I化合物、其可藥用鹽、其水 合物、或其溶劑化物。
6. 權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其還包含藥學(xué)上可接受的載體或輔料。
7. 權(quán)利要求6所述的藥物組合物，所述藥物組合物為固體制劑、注射劑、外用制劑、噴 齊U、液體制劑或復(fù)方制劑。
8. 權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的式I化合物的制備方法，在非質(zhì)子溶劑（例如二氯甲烷、 四氫呋喃（THF)、乙腈等）中，在冰浴條件下，三光氣或雙光氣與式II所示化合物反應(yīng)，生成 式III所示的氨基碳酰氯，氨基碳酰氯不經(jīng)分離，加入替唑尼特，式III所示的氨基碳酰氯 與替唑尼特的酚羥基反應(yīng)，得到式I化合物，
其中所述的&和R2的定義如權(quán)利要求1所述。
9. 權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的式I化合物或其可藥用的鹽或水合物或溶劑化物或權(quán)利 要求5-7任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防寄生蟲（包括原蟲、蠕蟲等） 感染、乙型肝炎（HBV)、丙型肝炎（HCV)、流感、輪狀病毒或諾若病毒引起的病毒感染性疾病 (例如輪狀病毒或諾若病毒引起的病毒性腸胃炎）、難辨梭狀芽孢桿菌或結(jié)核桿菌（包括耐 藥結(jié)核菌）或幽門螺旋桿菌等細(xì)菌引起的感染的藥物中的用途，或在制備用于抑制細(xì)菌引 起的生物膜形成的藥物中的用途。
10. 權(quán)利要求9的用途，其中所述的寄生蟲包括：腸蘭伯式鞭毛蟲、阿米巴蟲、隱孢子 蟲、環(huán)孢子蟲、毛滴蟲、腸腦炎微孢子蟲、貝氏等孢子球蟲、人芽囊原蟲、結(jié)腸小袋蟲、人體蛔 蟲、畢氏腸微孢子蟲、絳蟲（包括牛肉絳蟲、短膜殼絳蟲）、微小膜殼絳蟲、賈第蟲、利什曼原 蟲、肝片吸蟲等。
11. 一種在有需要的哺乳動(dòng)物中治療和/或預(yù)防疾病的方法，該方法包括給有需要的 哺乳動(dòng)物施用治療和/或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的式I化合物或其可藥用 的鹽或水合物或溶劑化物或權(quán)利要求5-7任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述的疾病包括 寄生蟲（包括原蟲、蠕蟲等）感染、乙型肝炎（HBV)、丙型肝炎（HCV)、流感、輪狀病毒或諾若 病毒引起的病毒感染性疾?。ɡ巛啝畈《净蛑Z若病毒引起的病毒性腸胃炎）、難辨梭狀 芽孢桿菌或結(jié)核桿菌（包括耐藥結(jié)核菌）或幽門螺旋桿菌等細(xì)菌引起的感染。
12. -種在有需要的哺乳動(dòng)物中抑制細(xì)菌引起的生物膜形成的方法，該方法包括給有 需要的哺乳動(dòng)物施用治療和/或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的式I化合物或其 可藥用的鹽或水合物或溶劑化物或權(quán)利要求5-7任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
【文檔編號(hào)】A61K31/427GK104277012SQ201410317413
【公開日】2015年1月14日 申請(qǐng)日期:2014年7月4日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月4日
【發(fā)明者】李松, 李行舟, 鐘武, 鄭志兵, 肖軍海, 周辛波, 謝云德, 王曉奎, 王莉莉, 陳偉, 謝菲 申請(qǐng)人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所