一種由異羥肟酸類化合物和維生素a酸類化合物組成的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體涉及一種由異羥肟酸類化合物與維生素A酸類化合物所組成的組合藥物及其應(yīng)用。本發(fā)明所提供的組合藥物具有抑制癌細(xì)胞增殖的能力，從而達(dá)到治療癌癥的目的。本發(fā)明所提供的組合藥物有明顯的輔助增效作用，其抑制癌細(xì)胞增殖的能力比異羥肟酸類化合物單獨(dú)用藥更強(qiáng)，尤其對人癌細(xì)胞具有優(yōu)異的抗增殖活性。
【專利說明】一種由異羥肟酸類化合物和維生素 A酸類化合物組成的藥 物組合物及其應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種由異羥肟酸類化合物和維生素 A酸類化合物組成的組合藥物，本 發(fā)明涉及制備抑制癌細(xì)胞增殖和/或治療癌癥的組合藥物。

【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥，亦稱惡性腫瘤。由于人類或哺乳動物體內(nèi)的一部分細(xì)胞在不同程度下，沒有 遵從正常細(xì)胞增殖和分化的控制機(jī)制而引起細(xì)胞生長失控便產(chǎn)生了癌癥。癌細(xì)胞不但能夠 在體內(nèi)器官和組織中迅速生長與繁殖，還能通過體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到體內(nèi)其它 部位。癌細(xì)胞在沒有控制干預(yù)的條件下，能夠無限增殖，它會使患者體內(nèi)營養(yǎng)大量消耗，并 釋放大量毒素，進(jìn)而使患者器官功能嚴(yán)重衰竭。目前有多種已上市的抗癌藥物，如免疫調(diào)節(jié) 齊IJ，抗腫瘤抗生素，抗代謝藥物，烷化劑藥物，然而這些藥物由于毒性較大，患者難以耐受。 近年來，研究者通過對異羥肟酸類化合物的研究，發(fā)現(xiàn)組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙酰 化酶平衡的紊亂會導(dǎo)致基因表達(dá)失控，以致癌細(xì)胞的形成。采用組蛋白去乙?；敢种苿?從發(fā)生機(jī)制上抑制癌細(xì)胞的形成是有關(guān)癌癥治療的一個新型有效的策略。
[0003] 采用組蛋白去乙?；敢种苿℉DAC)，來抑制癌細(xì)胞增殖和/或治療癌癥是一個 重要的治療癌癥的策略，具有光明的前景。世界各地有不少科研機(jī)構(gòu)從事此方面的研究，有 許多有關(guān)此領(lǐng)域的文獻(xiàn)發(fā)表。Breslow等人開發(fā)了一種異羥肟酸：辛二酰胺異羥肟酸（也 稱作SAHA)是目前該領(lǐng)域中的一個頗具代表性的組蛋白去乙?；敢种苿?，該抑制劑已獲 美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準(zhǔn)，用于晚期人皮膚T淋巴細(xì)胞瘤的治療。雖然SAHA能 夠抑制癌細(xì)胞的增殖，但任何抑制癌細(xì)胞增殖的藥物都具有不同程度的毒性，對體內(nèi)的正 常細(xì)胞都具有不良的副作用，給患者帶來痛苦。因此如何降低用藥量從而大幅降低治療費(fèi) 用，同時又能提高藥物對癌細(xì)胞的抑制能力，增強(qiáng)患者順應(yīng)性，提高患者生活品質(zhì)，是目前 癌癥治療方面極其重要和迫切的課題。
[0004] Njar 等人（J. Med. Chem·，2005, 48, 5047 - 5051)提供一個由辛二酰胺異羥肟酸 (SAHA)和維生素 A酸組成的組合藥，此組合藥用來抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖。本發(fā)明提供 一種非辛二酰胺異羥肟酸（SAHA)的異羥肟酸類化合物和維生素 A酸的組合藥。此類組合 藥不但比異羥肟酸單獨(dú)用藥時對癌細(xì)胞增殖的抑制作用強(qiáng)，而且比SAHA和維生素 A酸的組 合藥對癌細(xì)胞增殖的抑制作用還要強(qiáng)。本發(fā)明涉及的組合藥具有協(xié)同增效作用，從而增強(qiáng) 了組合藥對癌細(xì)胞的抑制能力，使患者在達(dá)到治療目的的同時，減少了用藥量，降低了藥物 副作用對患者的傷害。
[0005] 本發(fā)明所提供的新型組合藥從未被提及或公開或公開實(shí)施過或公開實(shí)現(xiàn)過。本發(fā) 明中所引述的文獻(xiàn)、著作、專利和專利申請公開書，全部或局部都明確地和獨(dú)立地在本專利 申情書中引用參考。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供一種由異羥肟酸類化合物和維生素 A酸類化合物組成的組合藥物。為 了克服現(xiàn)有技術(shù)上的不足，本發(fā)明的組合藥物，在減少了用藥量的同時也達(dá)到了對癌細(xì)胞 抑制能力增強(qiáng)的效果，減少了藥物毒副作用對患者的傷害，實(shí)為癌癥患者的福音。此外，減 少用藥量可節(jié)省成本，實(shí)具國民經(jīng)濟(jì)價值。
[0007] 本發(fā)明之所以能夠解決上述技術(shù)上的不足是通過以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)：一種由 異羥肟酸類化合物和維A酸類化合物組合而成的藥物，其特征在于：異羥肟酸類化合物為 下列通式（I )或其在藥物學(xué)上可用的鹽：維A酸類化合物為式（II)或其在藥物學(xué)上可用 的鹽：或者維A酸類化合物為式（III)或其在藥物學(xué)上可用的鹽：其中異羥肟酸類化合物 與維A酸類化合物摩爾比為0. 01-50 :1-50 ;
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 一種由異羥肟酸類化合物和維A酸類化合物組合而成的藥物，其特征在于：異羥肟 酸類化合物為下列通式（I )或其在藥物學(xué)上可用的鹽：維A酸類化合物為式（II)或其在 藥物學(xué)上可用的鹽：或者維A酸類化合物為式（III)或其在藥物學(xué)上可用的鹽：其中異羥 肟酸類化合物與維A酸類化合物摩爾比為0. 01-50 :1-50 ;
在通式（I )中，η為4至8, R為烷基； 其中X，Υ或Ζ獨(dú)立地選自氧，齒素，輕基，Ci_C5的燒基，氣取代燒基，燒氧基，氣取代燒 氧基，燒環(huán)基，環(huán)燒基，環(huán)燒氧基，氣基，燒基胺基，燒基撰基，燒氧基撰基，燒醜胺基，硫代 烷基，硝基，氰基，芳香環(huán)基或雜環(huán)基；其中所述的烷基包括取代的烷基或未被取代的烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1由異羥肟酸類化合物和維A酸類化合物組合而成的藥物，其中維A 酸類化合物為式（II)或式（III)的維A酸與無機(jī)酸、有機(jī)酸、無機(jī)堿、有機(jī)堿四者之一形成 在藥物學(xué)上可用的鹽：或者維A酸類化合物為式（II)或式（III)與水或溶劑形成水合物或 溶劑合物； 異羥肟酸類化合物為式（I )的物質(zhì)與無機(jī)酸、有機(jī)酸、無機(jī)堿、有機(jī)堿四者之一形成 在藥物學(xué)上可用的鹽：或者為式（I )的物質(zhì)與水或溶劑形成水合物或溶劑合物； 無機(jī)或有機(jī)酸選自：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、高氯酸、醋酸、檸檬 酸、草酸、乳酸、蘋果酸、水楊酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、取代的苯磺酸、異煙酸、油 酸、鞣酸、泛酸、抗壞血酸、丁二酸、馬來酸、龍膽酸、富馬酸、葡萄糖酸、糖醛酸、葡萄糖二酸、 蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、雙羥萘酸或山梨酸；無機(jī)或有機(jī)堿選自：氫氧化鈉、氫氧化 鉀、氫氧化鋰、氫氧化鐵、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鋁、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氨水、氫氧化 有機(jī)季銨鹽、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸鈣、碳酸鋇、碳酸鎂、碳酸化有機(jī)季銨鹽、碳酸氫鈉、碳酸 氫鉀、碳酸氫鋰、碳酸氫鈣、碳酸氫鋇、碳酸氫鎂、或碳酸氫化有機(jī)季銨鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其中的異羥肟酸選自：
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，所述的組合藥物中的維A酸類化合物選自： 全反式維A酸：
13-順維A酸：
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或3或4所述的藥物，其特征在于，所述的組合藥物在制備抑制癌細(xì) 胞增殖和/或治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中癌細(xì)胞或癌癥包括人黑色素瘤細(xì)胞A375,人肺癌 細(xì)胞A549,人胃癌細(xì)胞MGC80-3,人食管癌細(xì)胞TE-1，人大細(xì)胞肺癌細(xì)胞H460,人肝癌細(xì)胞 Η印G2,人乳腺癌細(xì)胞MCF-7,人胰腺癌細(xì)胞PANC-1，結(jié)腸癌，直腸癌，宮頸癌或卵巢癌。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中癌細(xì)胞和/或癌癥是人黑色素瘤細(xì)胞Α375,人肺 癌細(xì)胞Α549,人胃癌細(xì)胞MGC80-3,人肝癌細(xì)胞Η印G2或人食管癌細(xì)胞ΤΕ-1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或3或4所述的藥物，其特性在于，在制備抑制人胃癌細(xì)胞MGC80-3 和/或治療人胃癌的組合藥中，所述的異羥肟酸類化合物和維Α酸類化合物的摩爾比為 0· 1-10 :5-25。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1或3或4所述的藥物，其特性在于，在制備抑制人肺癌細(xì)胞A549 和/或治療人肺癌的組合藥中，所述的異羥肟酸類化合物和維A酸類化合物的摩爾比為 0· 1-10 :10-50。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1或3或4所述的藥物，其特性在于，在制備抑制人惡性黑色素瘤細(xì) 胞A375和/或治療人惡性黑色素瘤的組合藥中，所述的異羥肟酸類化合物和維A酸類化合 物的摩爾比為〇. 1-10 :5-25。
【文檔編號】A61K31/167GK104116728SQ201410303085
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2014年6月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月28日
【發(fā)明者】袁其朋, 鄧炳華, 師婧華, 謝瑞, 武新穎 申請人:北京化工大學(xué)