一種依托替米考星的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種依托替米考星的合成方法，以硫氰酸替米考星為主要原料，以丙酮-水為溶劑、三乙胺脫硫后與丙酸酐、十二烷基硫酸鹽一鍋煮法合成依托替米考星。本發(fā)明的合成方法對溶劑含水量要求低，降低了生產(chǎn)成本，并且便于溶劑的重復(fù)回收利用；用三乙胺代替碳酸鉀脫硫，免除脫硫過程中反復(fù)使用碳酸鉀脫水吸附過濾，簡化了工藝，提高了生產(chǎn)效率，降低了生產(chǎn)成本，并且條件溫和，避免強(qiáng)堿性條件下對替米考星堿的破壞，提高了產(chǎn)品質(zhì)量。
【專利說明】一種依托替米考星的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種依托替米考星的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]替米考星(Tilmicosin)是一種由泰樂菌素半合成的大環(huán)內(nèi)酯類藥物，為動(dòng)物專用抗生素。替米考星的化學(xué)名稱為4A-0-脫(2，6- 二脫氧-3-C-甲基-L-核糖-吡喃己基)-20-脫氧-20- (3，5_ 二甲基-1-喊唳基)-[20 (順式:反式)]泰樂菌素，又名20-去氧-20-(3，5-二甲基-1-哌啶基)脫碳霉糖泰樂菌素。替米考星是泰樂菌素經(jīng)酸水解后的衍生物，是半合成的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。替米考星與3，5-二甲基哌啶反應(yīng)生成替米考星堿，再加磷酸和水即形成磷酸替米考星。替米考星具有同泰樂菌素相似的廣譜抗菌活性，兩者對革蘭氏陰性菌、禽多殺性巴氏桿菌、紅斑丹毒絲菌、胸膜肺炎放線桿菌和雞毒支原體均有較強(qiáng)的抑菌效果，對其他菌則表現(xiàn)為抑菌效果較弱或抗藥性。但替米考星對部分病原菌如雞白痢沙門菌、鼠傷寒沙門菌、肺炎克雷伯菌的抑菌效果明顯強(qiáng)于酒石酸泰樂菌素。但是，替米考星存在苦味重和穩(wěn)定性差等缺點(diǎn)，使其推廣應(yīng)用受到很大限制。[0003]目前，國內(nèi)外學(xué)者主要通過固體分散、包衣等物理方法來降低替米考星的苦味，但是這些方法不能從根本上解決問題，而且有可能降低替米考星的藥理活性。其中，β_環(huán)糊精包合法是公認(rèn)較好的方法，但也存在包封率不高、效果不理想、成本較高等問題。
[0004]現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道過合成一種依托替米考星，依托替米考星和替米考星相比，抗菌活性強(qiáng)、苦味輕。依托替米考星現(xiàn)有合成工藝為以硫氰酸替米考星為主要原料，以丙酮為溶劑、碳酸鉀脫硫分層過濾后加碳酸鉀吸附脫水過濾，與丙酸酐成酯后加入十二烷基硫酸鹽溶液合成依托替米考星。但是，依托替米考星現(xiàn)有合成工藝存在四個(gè)問題:
第一；反應(yīng)溶劑丙酮必須保證含水量很低，對溶劑要求嚴(yán)格，導(dǎo)致生產(chǎn)成本高；
第二；使用碳酸鉀脫硫，脫硫過程中反復(fù)使用碳酸鉀脫水吸附過濾，工藝復(fù)雜且成本高
昂；
第三；使用碳酸鉀脫硫，體系堿度高，容易使替米考星破壞(替米考星在PH > 11時(shí)容易脫掉一個(gè)糖基---德糖基)，影響產(chǎn)品質(zhì)量；
第四；加水結(jié)晶時(shí)得到的產(chǎn)品粒度小且不易過濾。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種依托替米考星的合成方法，簡化生產(chǎn)工藝，降低生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品質(zhì)量。
[0006]為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案:
本發(fā)明的依托替米考星的合成方法，包括以下步驟:
I)在丙酮中加入水和硫氰酸替米考星，其重量比為硫氰酸替米考星:丙酮:水=1:
2.5^4: 0.3^0.6，升溫?cái)嚢枞芙?，然后加入重量為硫氰酸替米考?.15^0.2倍的三乙胺使硫氰酸替米考星脫硫?yàn)橛坞x替米考星堿，體系澄清；2)在步驟I)得到的體系中加入重量為硫氰酸替米考星0.25、.35倍的丙酸酐，反應(yīng)生成替米考星丙酸酯，然后過濾；
3)在步驟2)得到的濾液中加入十二烷基硫酸鹽溶液，所述十二烷基硫酸鹽溶液滿足的重量比為硫氰酸替米考星:十二烷基硫酸鹽:水=1:0.3^0.4:1.2^3.0,反應(yīng)生成依托替米考星。
[0007]進(jìn)一步，所述步驟I)中，升溫至30-45°C攪拌5~30分鐘溶解。
[0008]進(jìn)一步，所述步驟2)中，在30-45°C條件下反應(yīng)60-l20分鐘。
[0009]進(jìn)一步，所述步驟3)中，在30~45°C條件下反應(yīng)20~120分鐘。
[0010]進(jìn)一步，還包括結(jié)晶分離依托替米考星的步驟4):
4)在30-45°C條件下往步驟3)得到的溶液中加水使溶液渾濁，攪拌30-120分鐘，使依托替米考星大量析出；然后加水降溫至5~20°C結(jié)晶60-120分鐘，離心，濾餅水洗后干燥，即分離出依托替米考星。
[0011]進(jìn)一步，所述步驟4)中，在30-45°C條件下的加水量為硫氰酸替米考星重量的I倍，加水降溫至5~20°C的加水量為硫氰酸替米考星重量的6~12倍。
[0012]本發(fā)明的有益效果在于:
本發(fā)明是依托替米考星的一種新的合成方法，以硫氰酸替米考星為主要原料，以丙酮-水為溶劑、三乙胺脫硫后與丙酸酐、十二烷基硫酸鹽一鍋煮法合成依托替米考星。本發(fā)明的合成方法的優(yōu)點(diǎn)在于:
(1)對溶劑含水量要求低，降低了生產(chǎn)成本，并且便于溶劑的重復(fù)回收利用；
(2)用三乙胺代替碳酸鉀脫硫，免除脫硫過程中反復(fù)使用碳酸鉀脫水吸附過濾，簡化了工藝，提高了生產(chǎn)效率，降低了生產(chǎn)成本；
(3)用三乙胺代替碳酸鉀脫硫，條件溫和，避免強(qiáng)堿性條件下對替米考星堿的破壞，提聞了廣品質(zhì)量；
(4)采用高溫(30-45°C)加水結(jié)晶，產(chǎn)品粒度均勻，容易過濾，提高了生產(chǎn)效率。
[0013]總之，本發(fā)明的合成方法簡化了工藝，降低了生產(chǎn)成本,提高了產(chǎn)品質(zhì)量,收率達(dá)到120%~130% (重量收率)，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0014]為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果更加清楚，本發(fā)明提供如下附圖進(jìn)行說明:
圖1為本發(fā)明實(shí)施例所得的依托替米考星的13C核磁共振波譜。
【具體實(shí)施方式】
[0015]下面將結(jié)合附圖，對本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。
[0016]實(shí)施例1
1)在140g丙酮中加入20g水、50g硫氰酸替米考星，升溫至35~38°C，攪拌5分鐘，然后加入9g三乙胺使硫氰酸替米考星脫硫?yàn)橛坞x替米考星堿，體系澄清；
2)在步驟I)得到的體系中加入13.5g丙酸酐，在35~38°C條件下反應(yīng)120分鐘，生成替米考星丙酸酯，然后過濾；3)在步驟2)得到的濾液中加入十二烷基硫酸鹽溶液(十二烷基硫酸鹽溶液配制為十二烷基硫酸鹽:水=17g: 90g)，在35~38°C條件下反應(yīng)60分鐘，生成依托替米考星；
4)在35~38° C條件下往步驟3)得到的溶液中加50g水使溶液渾濁，攪拌60分鐘，使依托替米考星大量析出；然后加500g水降溫至5~1(TC結(jié)晶60分鐘，離心，濾餅水洗后干燥，即分離出61g依托替米考星，重量收率為61/50=120%。
[0017]實(shí)施例2
1)在175g丙酮中加入28g水、50g硫氰酸替米考星，升溫至38~42°C，攪拌10分鐘，然后加入Sg三乙胺使硫氰酸替米考星脫硫?yàn)橛坞x替米考星堿，體系澄清；
2)在步驟I)得到的體系中加入15g丙酸酐，在38~42°C條件下反應(yīng)120分鐘，生成替米考星丙酸酯，然后過濾；
3)在步驟2)得到的濾液中加入十二烷基硫酸鹽溶液(十二烷基硫酸鹽溶液配制為十二烷基硫酸鹽:水=19g:1OOg)，在38~42°C條件下反應(yīng)40分鐘，生成依托替米考星；
4)在38~42°C條件下往步驟3)得到的溶液中加50g水使溶液渾濁，攪拌40分鐘，使依托替米考星大量析出；然后加400g水降溫至5~1(TC結(jié)晶60分鐘，離心，濾餅水洗后干燥，即分離出62g依托替米考星，重量收率為62/50=124%。
[0018]本發(fā)明實(shí)施例所得的依托替米考星的性狀、結(jié)構(gòu)表征
本發(fā)明實(shí)施例所得的依托替米考星為白色結(jié)晶性粉末，幾乎無味，在乙醇或氯仿中易溶，在水中幾乎不溶。
[0019]圖1為本發(fā)明實(shí)施例所得的依托替米考星的13C核磁共振波譜，如圖所示，8.9(CH3), 9.4 (CH3), 10.4 (CH3), 12.9 (CH3), 14.1 (CH3), 15.7 (CH3), 16.9 (CH3),17.0 (CH3), 18.7 (CH3), 22.7 (CH2), 25.2 (CH2), 25.9 (CH2), 27.7 (CH), 27.9(CH2), 28.8 (CH2), 29.3 (CH2), 29.6 (CH2), 31.9 (CH2), 33.1 (CH2), 36.9 (CH),39.7 (CH2)，40.2 (CH2)，40.7 (CH)，42.3 (CH3)，43.6 (CH)，45.1 (CH)，55.6 (CH2)，57.7 (CH3), 65.6 (CH2), 69.2 (CH), 69.7 (CH), 70.1 (CH), 71.3 (CH), 72.1 (CH),74.5 (CH)，75.5 (CH)，76.2 (CH)，78.5 (CH2)，83.6 (CH)，85.7 (CH)，85.9 (CH)，110.3 (CH), 119.5 (CH), 110.9 (CH), 134.9 (C), 142.5 (CH), 147.8 (CH), 172.8(C), 173.1 (C)，201.8 (C).表明本發(fā)明實(shí)施例所得的依托替米考星經(jīng)結(jié)構(gòu)確證，與文獻(xiàn)一致。
[0020]本發(fā)明實(shí)施例所得的依托替米考星的抑菌試驗(yàn)
方法:采用常量肉湯稀釋法測定本發(fā)明實(shí)施例所得的依托替米考星對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和白色念珠球菌的最低抑菌濃度(MIC)。
[0021]結(jié)果:見表1，和替米考星相比，本發(fā)明實(shí)施例所得的依托替米考星的抗菌活性提聞。
【權(quán)利要求】
1.一種依托替米考星的合成方法，其特征在于:包括以下步驟: 1)在丙酮中加入水和硫氰酸替米考星，其重量比為硫氰酸替米考星:丙酮:水=1:2.5^4: 0.3^0.6，升溫?cái)嚢枞芙?，然后加入重量為硫氰酸替米考?.15~0.2倍的三乙胺使硫氰酸替米考星脫硫?yàn)橛坞x替米考星堿，體系澄清； 2)在步驟I)得到的體系中加入重量為硫氰酸替米考星0.25~0.35倍的丙酸酐，反應(yīng)生成替米考星丙酸酯，然后過濾； 3)在步驟2)得到的濾液中加入十二烷基硫酸鹽溶液，所述十二烷基硫酸鹽溶液滿足的重量比為硫氰酸替米考星:十二烷基硫酸鹽:水=1:0.3~0.4:1.2~3.0,反應(yīng)生成依托替米考星。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依托替米考星的合成方法，其特征在于:所述步驟I)中，升溫至3(T45°C攪拌5~30分鐘溶解。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依托替米考星的合成方法，其特征在于:所述步驟2)中，在30~45°C條件下反應(yīng)60l20分鐘。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依托替米考星的合成方法，其特征在于:所述步驟3)中，在30~45°C條件下反應(yīng)20~120分鐘。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任意一項(xiàng)所述的依托替米考星的合成方法，其特征在于:還包括結(jié)晶分離依托替米考星的步驟4): 4)在3045°C條件下往步驟3)得到的溶液中加水使溶液渾濁，攪拌30-120分鐘，使依托替米考星大量析出；然后加水降溫至5~20°C結(jié)晶60-120分鐘，離心，濾餅水洗后干燥，即分離出依托替米考星。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的依托替米考星的合成方法，其特征在于:所述步驟4)中，在30~45°C條件下的加水量為硫氰酸替米考星重量的I倍，加水降溫至5~20°C的加水量為硫氰酸替米考星重量的6~12倍。
【文檔編號(hào)】A61P31/04GK103923141SQ201410159798
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年4月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月21日
【發(fā)明者】李逐波, 周凱, 何小燕, 左華, 趙曉燕 申請人:西南大學(xué)