一種鹽酸美沙酮緩釋片的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸美沙酮緩釋片，該緩釋片含有鹽酸美沙酮、高黏度羥丙甲纖維素、低黏度羥丙甲纖維素和水溶性填充劑，還含有其他藥用輔料。本發(fā)明還公開了鹽酸美沙酮緩釋片的制備方法。所述鹽酸美沙酮可用于手術室麻醉用藥，緩解疼痛。
【專利說明】一種鹽酸美沙酮緩釋片
發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明涉及化學制藥領域，具體涉及手術麻醉用藥，用于緩解患者疼痛的藥物制劑，即一種鹽酸美沙酮緩釋片。
[0002]發(fā)明背景
[0003]鹽酸美沙酮為阿片受體激動劑，主要作用于受體。其藥理作用與嗎啡相似，鎮(zhèn)痛效能和持續(xù)時間也與嗎啡相當，可用于手術室麻醉用藥，或緩解患者疼痛。鹽酸美沙酮也能產(chǎn)生呼吸抑制、鎮(zhèn)咳、降溫、縮瞳的作用，鎮(zhèn)靜作用較弱，但重復給藥仍可引起明顯的鎮(zhèn)靜作用。其特點為口服有效，抑制嗎啡成癮者的戒斷癥狀的作用期長，重復給藥仍有效。耐受性及成癮發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕，但脫癮較難。
[0004]現(xiàn)有技術中，國內(nèi)未見有關于以鹽酸美沙酮為原料而制成的緩釋片的報道，國外僅美國有商品名為DISKETS ? (Dispersible Tablets CU, USP, 2007)的報道，但未報道處方組分(用量配比)及其制備方法?，F(xiàn)有技術中，國內(nèi)未見有關于以鹽酸美沙酮為原料而制成的分散片的報道，國外僅美國有商品名為DISKETS ? (Dispersible Tablets CU,USP, 2007)的報道，但未報道處方組分(用量配比)及其制備方法。
[0005]目前市售鹽酸美沙酮為普通片劑及口服液，本發(fā)明提供一種新的鹽酸美沙酮口服給藥形式，質(zhì)量穩(wěn)定，生物利用度高，且工藝簡單?，F(xiàn)有技術通常采用高粘度羥丙甲纖維素(K100M CR、K4M CR)進行制備緩釋片，用于緩釋、控釋水溶性藥物的釋放。而本發(fā)明在輔料中同時使用了高粘度和低粘度的羥丙甲纖維素，發(fā)現(xiàn)制備得到的鹽酸美沙酮緩釋片更能得到很好的緩釋與控釋，達到緩解疼痛的目的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明提供一種新的鹽酸美`沙酮緩釋片及其制備方法，能顯著緩解患者疼痛，并用于手術室麻醉用藥，制作工藝簡單，制劑質(zhì)量穩(wěn)定可靠。
[0007]—方面，本發(fā)明提供一種鹽酸美沙酮緩釋片，其包含如下重量百分比組分:
[0008]鹽酸美沙酮2.5%-8%
[0009]高黏度羥丙甲纖維素、低黏度羥丙甲纖維素30%_60%
[0010]水溶性填充劑40%_90%
[0011]其它藥用輔料1-10%
[0012]其中，緩釋骨架中高黏度羥丙甲纖維素、低黏度羥丙甲纖維素和水溶性填充劑之間重量比為1:0.1~0.5:1~3，其中高黏度羥丙甲纖維素選自60Rt4000、90SH4000、K4M、K15M，低黏度羥丙甲纖維素選自E5、E50，其它藥用輔料由粘合劑、潤滑劑組成。
[0013]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的鹽酸美沙酮緩釋片，其中高黏度羥丙甲纖維素、低黏度羥丙甲纖維素和水溶性填充劑之間重量比為1:0.5:3。
[0014]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的鹽酸美沙酮緩釋片，其中水溶性填充劑選自乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇中的一種或多種。
[0015]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的鹽酸美沙酮緩釋片，其中高黏度羥丙甲纖維素為羥丙甲纖維素K4M，低黏度羥丙甲纖維素為羥丙甲纖維素E50，水溶性填充劑為乳糖。
[0016]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的鹽酸美沙酮緩釋片，其中粘合劑選自聚維酮K30，潤滑劑為硬脂酸鎂。
[0017]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的鹽酸美沙酮緩釋片，其包含如下組分:
[0018]鹽酸美沙酮5g
[0019]羥丙甲纖維素K4M 40g
[0020]羥丙甲纖維素E50 20g
[0021]乳糖120g
[0022]聚維酮K30 8g
[0023]硬脂酸鎂2g
[0024]制成1000 片。
[0025]本發(fā)明中“總片重”是指不含包衣劑，或未包衣時的片劑總重量。
[0026]本發(fā)明還提供了鹽酸美沙酮緩釋片的制備方法。將鹽酸美沙酮、高黏度羥丙甲纖維素、低黏度羥丙甲纖維素、水溶性填充劑混合，加入粘合劑制粒，干燥后加入潤滑劑混合均勻，壓片，包衣，g卩制得本發(fā)明鹽酸美沙酮緩釋片。
[0027]本發(fā)明中采用高黏度、低黏度的緩釋材料、水溶性填充劑配合使用，尤其是HPMC(K4M、E50)、乳糖配合使用，形成帶有微孔性的緩釋骨架，達到即有效控制鹽酸美沙酮釋放速度又能使片芯中所含鹽酸美沙酮在一定時間內(nèi)完全釋放的效果。并且本發(fā)明的鹽酸美沙酮緩釋片可以覆有有色包衣，與素片相比具有更佳的穩(wěn)定性。
[0028]本發(fā)明采用全新的緩釋系統(tǒng)，得到較佳釋放率，且更加平穩(wěn)。經(jīng)質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察，本發(fā)明產(chǎn)品釋放度、有關物質(zhì)、含量均符合國家藥典標準。同時本發(fā)明工藝簡單，易于放大化生產(chǎn)，且成本較低，有利于降低產(chǎn)品價格。
[0029]本發(fā)明所述的賦形劑包括，但并不限于，離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛月旨，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；
[0030]林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩沖溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調(diào)味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。
[0031]本發(fā)明的藥物組合物還可以任選含有一種或者多種稀釋劑。稀釋劑的實例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氫鈣二水合物、微晶纖維素和粉化纖維素。優(yōu)選的稀釋劑是微晶纖維素。微晶纖維素可以得自于數(shù)個供應商，包括FMC Corporation制造的Avicel PHlOUAvicel PH102, Avicel PH103, Avicel PH105 和 Avicel PH200。 [0032]本發(fā)明的藥物組合物還可以任選含有崩解劑。崩解劑可以是數(shù)種改性淀粉、改性纖維素聚合物或者聚羧酸中的一種，比如交聯(lián)羥甲基纖維素鈉、淀粉乙醇酸鈉、波拉克林鉀和羥甲基纖維素鈣(CMCCalcium)。在一種實施方案中，崩解劑是交聯(lián)羥甲纖維素鈉。交聯(lián)羥甲纖維素鈉NF類型A在市場上以商品名“Ac-d1-sol”獲得。
[0033]本發(fā)明的藥物組合物還可以任選含有一種或者多種表面活性劑或者潤濕劑。表面活性劑可以為陰離子、陽離子或者中性表面活性劑。陰離子表面活性劑包括月桂基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、油烯基硫酸鈉和與硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸鈉。陽離子表面活性劑包括苯扎氯銨和烷基三甲基溴化銨。中性表面活性劑包括甘油單油酸脂、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脫水山梨醇脂。潤濕劑的實施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。
[0034]本發(fā)明還可以任選將抗氧化劑加入到制劑中，從而給予其化學穩(wěn)定性?？寡趸瘎┻x自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然來源的提取物，L-抗壞血酸和它的鈉或者鈣鹽、抗壞血酰棕櫚酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羥基甲苯(BHT)和丁基化羥基苯甲醚(BHA)。在一種實施方案中，抗氧化劑為BHT或者BHA。
[0035]本發(fā)明藥組合物的優(yōu)選劑型是通過壓縮方法制備的片劑。所述片劑可以用比如羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物進行涂膜，該混合物中含有二氧化鈦和/或其它著色劑，比如氧化鐵、染料和色淀；聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，含有二氧化鈦和/或其它著色劑，比如氧化鐵、染料和色淀；或者任何其它適宜的即時釋放涂覆劑。包衣對最終的片劑提供味道掩蔽和另外的穩(wěn)定性。市售的涂膜為Colorcon提供的為配制粉末混合物的Op adr y?。
[0036]本發(fā)明還可以加入甜味劑和/或增香劑。
【具體實施方式】
[0037]以下結合實施例來進一步解釋本發(fā)明，但實施例并不對本發(fā)明做任何形式的限定。
[0038]實施例1處方:
[0039]鹽酸美沙酮5g
[0040]羥丙甲纖維素K4M 40g
[0041]羥丙甲纖維素E50 20g
[0042]乳糖120g
[0043]聚維酮K30 8g
[0044]硬脂酸鎂2g
[0045]制成1000 片。
[0046]制備工藝:
[0047](I)將鹽酸美沙酮、羥丙甲纖維素(K4M)、羥丙甲纖維素(E50)、乳糖過篩，備用。
[0048](2)配制聚維酮K30乙醇溶液做為粘合劑，備用。
[0049](3)稱取處方量鹽酸美沙酮、羥丙甲纖維素(K4M)、羥丙甲纖維素(E50)、乳糖混合，加入粘合劑制粒，干燥后加入處方量硬脂酸鎂混合均勻。
[0050](4)壓片。
[0051](5)包衣:取處方量的有色薄膜包衣劑配制成包衣液(隔氧、避光)。素片置包衣鍋內(nèi)，噴霧包裹薄膜衣，干燥即得。[0052]實施例2處方:
[0053]鹽酸美沙酮5g
[0054]羥丙甲纖維素K4M 50g
[0055]羥丙甲纖維素E50 25g
[0056]乳糖100g
[0057]聚維酮K30 8g
[0058]硬脂酸鎂2g
[0059]制成1000 片。
[0060]制備工藝:
[0061](I)將鹽酸美沙酮、羥丙甲纖維素(K4M)、羥丙甲纖維素(E50)、乳糖過篩，備用。
[0062](2)配制聚維酮K30乙醇溶液做為粘合劑，備用。
[0063](3)稱取處方量鹽酸美沙酮、羥丙甲纖維素(K4M)、羥丙甲纖維素(E50)、乳糖混合，加入粘合劑制粒，干燥后加入處方量硬脂酸鎂混合均勻。
[0064]4)壓片。
[0065](5)包衣:取處方量的有色薄膜包衣劑配制成包衣液(隔氧、避光)。素片置包衣鍋內(nèi)，噴霧包裹薄膜衣，干燥即得。
[0066]實施例3處方:
[0067]鹽酸美沙酮5g
[0068]羥丙甲纖維素K4M 60g
[0069]羥丙甲纖維素E50 24g
[0070]乳糖60g
[0071]聚維酮K30 8g
[0072]硬脂酸鎂2g
[0073]制成1000 片。
[0074]制備工藝:
[0075](1)將鹽酸美沙酮、羥丙甲纖維素(K4M)、羥丙甲纖維素(E50)、乳糖過篩，備用。
[0076](2)配制聚維酮K30乙醇溶液做為粘合劑，備用。
[0077](3)稱取處方量鹽酸美沙酮、羥丙甲纖維素(K4M)、羥丙甲纖維素(E50)、乳糖混合，加入粘合劑制粒，干燥后加入處方量硬脂酸鎂混合均勻。
[0078]4)壓片。
[0079]5)包衣:取處方量的有色薄膜包衣劑配制成包衣液(隔氧、避光)。素片置包衣鍋內(nèi)，噴霧包裹薄膜衣，干燥即得。
[0080]實施例4處方:
[0081]鹽酸美沙酮5g
[0082]羥丙甲纖維素K4M 50g
[0083]羥丙甲纖維素E50 25g
[0084]蔗糖150g
[0085]聚維酮K30 8g
[0086]硬脂酸鎂2g[0087]制成1000 片。
[0088]制備工藝:
[0089](I)將鹽酸美沙酮、羥丙甲纖維素(K4M)、羥丙甲纖維素(E50)、乳糖過篩，備用。
[0090](2)配制聚維酮K30乙醇溶液做為粘合劑，備用。
[0091](3)稱取處方量鹽酸美沙酮、羥丙甲纖維素(K4M)、羥丙甲纖維素(E50)、蔗糖混合，加入粘合劑制粒，干燥后加入處方量硬脂酸鎂混合均勻。
[0092](4)壓片。
[0093]5)包衣:取處方量的有色薄膜包衣劑配制成包衣液(隔氧、避光)。素片置包衣鍋內(nèi)，噴霧包裹薄膜衣，干燥即得。
[0094]實施例5處方:
[0095]鹽酸美沙酮5g
[0096]羥丙甲纖維素K4M 40g
[0097]羥丙甲纖維素E50 20g
[0098]甘露醇120g
[0099]聚維酮K30 8g
[0100]硬脂酸鎂2g`[0101]制成1000 片。
[0102]制備工藝:
[0103](I)將鹽酸美沙酮、羥丙甲纖維素(K4M)、羥丙甲纖維素(E50)、乳糖過篩，備用。
[0104](2)配制聚維酮K30乙醇溶液做為粘合劑，備用。
[0105](3)稱取處方量鹽酸美沙酮、羥丙甲纖維素(K4M)、羥丙甲纖維素(E50)、甘露醇混合，加入粘合劑制粒，干燥后加入處方量硬脂酸鎂混合均勻。
[0106](4)壓片。
[0107]實施例6處方:
[0108]鹽酸美沙酮5g
[0109]羥丙甲纖維素RT4000 30g
[0110]羥丙甲纖維素E50 15g
[0111]乳糖90g
[0112]聚維酮K30 8g
[0113]硬脂酸鎂2g
[0114]制成1000 片。
[0115]制備工藝:
[0116](I)將鹽酸美沙酮、羥丙甲纖維素(RT4000)、羥丙甲纖維素(E50)、蔗糖過篩，備用。
[0117](2)配制聚維酮K30乙醇溶液做為粘合劑，備用。
[0118](3)稱取處方量鹽酸美沙酮、羥丙甲纖維素(RT4000)、羥丙甲纖維素(E50)、
[0119]蔗糖混合，加入粘合劑制粒，干燥后加入處方量硬脂酸鎂混合均勻。
[0120](4)壓片。
[0121](5)包衣:取處方量的有色薄膜包衣劑配制成包衣液(隔氧、避光)。素片置包衣鍋內(nèi)，噴霧包裹薄膜衣，干燥即得。
[0122]實施例7處方:
[0123]鹽酸美沙酮5g
[0124]羥丙甲纖維素60RT4000 45g
[0125]羥丙甲纖維素E5 20g
[0126]乳糖135g
[0127]聚維酮K30 8g
[0128]硬脂酸鎂2g
[0129]制成1000 片。
[0130]工藝:
[0131](I)將鹽酸美沙酮、羥丙甲纖維素(60RT4000)、羥丙甲纖維素(E5)、蔗糖過篩，備用。
[0132](2)配制聚維酮K30乙醇溶液做為粘合劑，備用。
[0133](3)稱取處方量鹽酸美沙酮、羥丙甲纖維素(60RT4000)、羥丙甲纖維素(E5)、蔗糖混合，加入粘合劑制粒，干燥后加入處方量硬脂酸鎂混合均勻。
[0134](4)壓片。
[0135](5)包衣:取處方量的有色薄膜包衣劑配制成包衣液(隔氧、避光)。素片置包衣鍋內(nèi)，噴霧包裹薄膜衣，干燥即得。
[0136]生物活性測試
[0137]釋放度測定
[0138]根據(jù)本發(fā)明實施例1-7處方工藝制備得到樣品進行了釋放效果研究，并與市售普通片(天津市中央藥業(yè)有限公司，規(guī)格:5mg)進行比較。測定方法:取本品，照釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X D第一法)，采用溶出度測定法第二法的裝置，以0.4%十六烷基三甲基溴化胺磷酸鹽緩沖液(PH6.5) 500ml為介質(zhì)，轉速為200轉/分鐘，依法操作。在規(guī)定時間點分別取溶液5ml濾過，并及時在操作容器中補充相同溶劑5ml，取續(xù)濾液，照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)試驗。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗:用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-甲醇-磷酸鹽緩沖液(PH3.0)為流動相；檢測波長為2Mnm。另精密稱取鹽酸美沙酮對照品適量，用乙醇溶解后，再加上述溶劑定量稀釋成每Iml中約含5yg的溶液，同法測定。分別計算每片在不同時間的釋放量，釋放度結果如表1所示。
[0139]表1實施例1-7處方產(chǎn) 品與市售片劑釋放度比較結果
[0140]
【權利要求】
1.一種鹽酸美沙酮緩釋片，其包含如下重量百分比組分: 鹽酸美沙酮2.5%-8% 高黏度羥丙甲纖維素、低黏度羥丙甲纖維素30%-60% 水溶性填充劑40%-90% 其它藥用輔料1-10% 其中，緩釋骨架中高黏度羥丙甲纖維素、低黏度羥丙甲纖維素和水溶性填充劑之間重量比為1:0.1~0.5:1~3，其中高黏度羥丙甲纖維素選自60Rt4000、90SH4000、K4M、K15M，低黏度羥丙甲纖維素選自E5、E50，其它藥用輔料由粘合劑、潤滑劑組成。
2.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸美沙酮緩釋片，其中高黏度羥丙甲纖維素、低黏度羥丙甲纖維素和水溶性填充劑之間重量比為1:0.5:3。
3.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸美沙酮緩釋片，其中水溶性填充劑選自乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇中的一種或多種。
4.根據(jù)權利要求1-3任一項所述的鹽酸美沙酮緩釋片，其中高黏度羥丙甲纖維素為羥丙甲纖維素K4M，低黏度羥丙甲纖維素為羥丙甲纖維素E50，水溶性填充劑為乳糖。
5.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸美沙酮緩釋片，其中粘合劑選自聚維酮K30，潤滑劑為硬脂酸鎂。
6.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸美沙酮緩釋片，其包含如下組分: 鹽酸美沙酮5g 羥丙甲纖維素K4M 40g 羥丙甲纖維素E50 20g 乳糖120g 聚維酮K30 8g 硬脂酸鎂2g 制成1000片。
【文檔編號】A61K47/38GK103877057SQ201410114094
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年3月25日 優(yōu)先權日:2014年3月25日
【發(fā)明者】王媛媛 申請人:王媛媛