L-鳥氨酸谷氨酸復(fù)鹽及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)、生物化學(xué)和醫(yī)藥領(lǐng)域，公開了L-鳥氨酸谷氨酸復(fù)鹽及其制備方法和應(yīng)用。該L-鳥氨酸谷氨酸復(fù)鹽的結(jié)構(gòu)式如式（I）所示。該L-鳥氨酸谷氨酸復(fù)鹽可用于制備治療因急慢性肝病所致的高血氨癥的藥物，特別適用于制備因肝臟疾患引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀解除的藥物及肝昏迷搶救的藥物。制備方法簡單易于操作且收率高，成本低，環(huán)境污染小，便于工業(yè)化生產(chǎn)，晶形完善，粒度較大，結(jié)晶效果好。
【專利說明】L-鳥氨酸谷氨酸復(fù)鹽及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)、生物化學(xué)和醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及L-鳥氨酸谷氨酸復(fù)鹽及其制備方法和應(yīng)用。具體涉及L-鳥氨酸谷氨酸復(fù)鹽及其晶體的制備方法以及L-鳥氨酸谷氨酸復(fù)鹽在制備治療因肝臟疾患引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀解除藥物及肝昏迷搶救藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]肝是人體最大的腺體，具有代謝、凝血、免疫、膽汁生成等功能。人體肝功能損害可導(dǎo)致體內(nèi)氨代謝紊亂，造成體內(nèi)高血氨狀態(tài)，氨對生物體是有毒物質(zhì)，特別是高等動物的腦對氨極為敏感，血液中1%的氨就可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒，人類氨中毒癥狀表現(xiàn)為語言紊亂，視力模糊，機體發(fā)生一種特有的震顫，甚至昏迷或死亡。氨對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的危害的機制目前尚未完全闡明，一般認(rèn)為，氨進入腦細(xì)胞后，可與腦中的α -酮戊二酸結(jié)合生成谷氨酰胺，而α -酮戊二酸是三羧酸循環(huán)中的重要中間產(chǎn)物，三羧酸循環(huán)是體內(nèi)糖酯類及蛋白質(zhì)分解代謝的共同途徑，是釋放能量的重要環(huán)節(jié)，α -酮戊二酸的消耗必然導(dǎo)致三羧酸循環(huán)的減弱，從而使腦組織中ATP的生成減少，引起大腦功能障礙。
[0003]鳥氨酸作為尿素循環(huán)的反應(yīng)底物，迅速激活肝細(xì)胞內(nèi)的尿素循環(huán)，將機體病態(tài)下產(chǎn)生的有害的二氧化碳及氨通過尿素排出體外，使得肝臟內(nèi)酶代謝逐步恢復(fù)，從而使得肝臟的活力得到恢復(fù)，起到保肝、護肝的作用。另外，當(dāng)肝功能受損而不能正常代謝氨時，過高的氨濃度會激活大腦中尿素循環(huán)的進行，鳥氨酸的攝入可加速其反應(yīng)的進行，快速清除腦內(nèi)氨態(tài)氮，從而避免氨對腦中樞神經(jīng)的損害。
[0004]谷氨酸是腦內(nèi)含量最多的氨基酸，它在中樞神經(jīng)的突觸傳遞中起著遞質(zhì)的作用。谷氨酸進入腦細(xì)胞后，可在 谷氨酸脫羧酶的作用下迅速轉(zhuǎn)化成Y-氨基丁酸，Y-氨基丁酸是另一種神經(jīng)遞質(zhì)，谷氨酸與Y-氨基丁酸協(xié)同作用，使腦中樞神經(jīng)遞質(zhì)保持平衡；其次，它可經(jīng)谷氨酸脫氫酶或轉(zhuǎn)氨形成α-酮戊二酸，α-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，生成的α-酮戊二酸可促使三羧酸循環(huán)產(chǎn)生ΑΤΡ，從而為腦組織提供能量。另外，谷氨酸還可與氨結(jié)合變成成谷氨酰胺，進一步降低氨的有毒水平，谷氨酰胺隨血液循環(huán)運到腎臟隨尿排出。
[0005]目前市場上尚未有將L-鳥氨酸谷氨酸復(fù)鹽用于治療因急慢性肝病如肝硬化、月旨肪肝、肝炎所致的高血氨癥，特別是用于治療因肝臟疾患引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的解除及肝昏迷的搶救，也沒有一種能夠適于工業(yè)化生產(chǎn)的L-鳥氨酸谷氨酸復(fù)鹽晶體的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題，本發(fā)明以L-鳥氨酸發(fā)酵液為原料，提出了一種新的反應(yīng)與結(jié)晶耦合制備L-鳥氨酸谷氨酸復(fù)鹽的方法。
[0007]本發(fā)明的另一目的是提供L-鳥氨酸谷氨酸復(fù)鹽的應(yīng)用。
[0008]本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn):
[0009]一種結(jié)構(gòu)式如式(I)的L-鳥氨酸谷氨酸復(fù)鹽:[0010]
【權(quán)利要求】
1.一種結(jié)構(gòu)式如式(I)的L-鳥氨酸谷氨酸復(fù)鹽:
2.權(quán)利要求1所述L-鳥氨酸谷氨酸復(fù)鹽的晶型，其特征在于該晶型的參數(shù)包括以下特征: X-粉末衍射法:在 2 Θ =5.5,16.52，24.9,27.72 度處有主峰，在 2 Θ =11,17.82，22.1，30.02,32.68,33.28,40.92 度處有較弱的峰； 紅外光譜法:在 3010.484011'2939.128CHT1、1641.206CHT1、1586.278CHT1、1494.635cm_\l411.707cm_1 處有較大吸收峰； 熱重/差示掃描量熱(TG/DSC)法:熔點溫度為229.40C。
3.權(quán)利要求1所述的L-鳥氨酸谷氨酸復(fù)鹽或者權(quán)利要求2所述L-鳥氨酸谷氨酸復(fù)鹽晶型的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟: 在20~30°C下，取游離L-鳥氨酸水溶液，然后向其中加入谷氨酸粉末，恒溫攪拌20~30min使反應(yīng)完全,加入L-鳥氨酸谷氨酸復(fù)鹽晶種,30~60min后加入溶析劑,然后將溶液溫度降至5~15°C，恒溫30~60min，將得到的懸浮液過濾、洗滌、干燥，得到L-鳥氨酸谷氨酸復(fù)鹽結(jié)晶產(chǎn)品。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于游離L-鳥氨酸水溶液的濃度為45.1 ~53.2g/L。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于游離L-鳥氨酸水溶液通過L-鳥氨酸發(fā)酵液經(jīng)處理獲得，或者通過化學(xué)合成、酶反應(yīng)、L-鳥氨酸鹽脫鹽的任意一種或多種方法獲得。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于加入的谷氨酸與游離L-鳥氨酸的摩爾比為0.9~1.1:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于溶析劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、丙酮中的一種或多種，溶析劑用量是游離L-鳥氨酸水溶液體積的I~3倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于L-鳥氨酸谷氨酸復(fù)鹽晶種加入量是加入谷氨酸質(zhì)量的I~4%。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于干燥條件是:溫度20~30°C，真空度0.08 ~0.1MPa0
10.權(quán)利要求1所述的L-鳥氨酸谷氨酸復(fù)鹽或權(quán)利要求2所述的L-鳥氨酸谷氨酸復(fù)鹽晶型在制備治療急慢性肝病所致的高血氨癥的藥物中的應(yīng)用；以及在制備因肝臟疾患引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀解除藥物及肝昏迷搶救藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P25/00GK103833564SQ201410104041
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2014年3月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月19日
【發(fā)明者】萬紅貴, 黃志旭, 石楠 申請人:南京工業(yè)大學(xué)