一種含西羅莫司的眼用藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種含西羅莫司的眼用藥物組合物，所包括的藥效組分為西羅莫司、黃芪多糖、丹參酮ⅡA磺酸鈉和生地黃提取物，按通常的方法制作成眼部外用制劑，適用于治療葡萄膜炎、角膜移植后排斥反應(yīng)等眼部免疫性疾病，較普通型西羅莫司的眼用制劑藥效好，副作用小。
【專利說明】一種含西羅莫司的眼用藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)用配制品，尤其涉及用于治療葡萄膜炎、角膜移植后排斥反應(yīng)等眼部免疫性疾病的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]葡萄膜炎是一類眼內(nèi)炎癥性疾病的總稱，包括發(fā)生于葡萄膜、視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜血管及玻璃體的炎癥，是世界范圍內(nèi)的常見致盲眼病。多數(shù)葡萄膜炎是由免疫機(jī)制所引起的，其治療主要是使用免疫抑制劑，如糖皮質(zhì)激素。但免疫抑制劑多為全身用藥，可導(dǎo)致多種副作用，一些藥物還有肝毒性、腎毒性和胃腸道反應(yīng)。
[0003]角膜移植術(shù)后約30%發(fā)生移植排斥反應(yīng)，是角膜移植手術(shù)失敗的主要原因。激素治療、環(huán)孢素治療都有一定效果，但常常不能完全控制病情的發(fā)展，并引起全身和眼局部的多種不良反應(yīng)。因此，研究與開發(fā)新一代高效安全免疫抑制劑已成為抑制高危角膜移植免疫排斥反應(yīng)，提高手術(shù)成功率的重要方向。
[0004]如果將免疫抑制劑制成眼局部用藥，可以使病變部位達(dá)到足夠的藥物濃度以更好地發(fā)揮療效，并且與全身給藥相比，局部給藥可以保持較低的血藥濃度，從而降低全身毒副作用的發(fā)生。
[0005]本發(fā)明人的201210188186.9,201210188187.3號中國專利申請，是基于西羅莫司
在應(yīng)用于器官移植患者中顯著的免疫抑制作用，使用緩釋系統(tǒng)來制備西羅莫司滴眼液，應(yīng)用于治療葡萄膜炎，雖有一定療效，但其藥效很不理想，同時還有較多的不良反應(yīng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

`[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種適用于治療葡萄膜炎、角膜移植后排斥反應(yīng)等眼部免疫性疾病的藥物組合物，以該藥物組合物制備的眼用制劑藥效良好，副作用小。
[0007]本發(fā)明藥物組合物所包括的藥效組分為:西羅莫司、黃芪多糖、丹參酮II A磺酸鈉、生地黃提取物。
[0008]所述西羅莫司(Sirolimus, SRL),即雷帕霉素，是由潮鏈霉菌素(Streptomyceshygroscopicus)產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。
[0009]所述黃芪多糖是黃芪的主要活性成分之一，是豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根經(jīng)提取、濃縮、純化而成的水溶性雜多糖。
[0010]所述丹參酮II A磺酸鈉是從丹參中分離出二萜醌類化合物丹參酮后經(jīng)磺酸化得到的水溶性物質(zhì)。
[0011]所述生地黃提取物是按以下方法提取的:取生地黃藥材用12倍量水浸泡30分鐘，提取時間為1.5小時，連續(xù)提取3次，三次提取液混合、濃縮，即得。
[0012]本發(fā)明藥物組合物適宜的配比按重量份表示為，西羅莫司1份、黃芪I~10份、丹參酮II A磺酸鈉I~10份、生地黃提取物I~10份。
[0013]本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選的配比按重量份表示為，西羅莫司1份、黃芪3~7份、丹參酮II A磺酸鈉5~10份、生地黃提取物I~5份。
[0014]本發(fā)明藥物組合物最佳配比按重量份表示為，西羅莫司1份、黃芪5份、丹參酮II A磺酸鈉8份、生地黃提取物3份。
[0015]在本發(fā)明藥物組合物中，西羅莫司具有強(qiáng)效的免疫抑制功能，對各種非T細(xì)胞，如B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞的增殖以及細(xì)胞功能都有一定的作用。在青光眼濾過手術(shù)中應(yīng)用西羅莫司有顯著的抗增殖效果；將西羅莫司應(yīng)用于角膜移植患者，具有抗移植排斥的效果，而且不良反應(yīng)相對較少。
[0016]本發(fā)明同時吸取中藥西制的現(xiàn)代科技成果，將化學(xué)藥物西羅莫司與傳統(tǒng)中藥合并使用，各取所長，協(xié)同作用。按中醫(yī)“肝開竅于目”理論，葡萄膜炎相當(dāng)于“瞳神緊小”證，是由于濕熱內(nèi)蘊，病邪隨少陽、三焦內(nèi)歸肝膽；或外感風(fēng)濕，郁久化熱，風(fēng)濕與熱相搏，循肝經(jīng)上犯清竅所致。在此理論指導(dǎo)下，本發(fā)明選取黃芪、丹參、地黃具有針對性的效果。
[0017]黃芪具有扶正祛邪、滋補(bǔ)肝腎、滋陰降火之功效，葡萄膜炎患者用黃芪可以平衡機(jī)體陰陽，正氣旺盛，“正氣存內(nèi)，邪不可干”。而且黃芪還可以增強(qiáng)超氧化歧化酶(S0D)活性，減輕脂質(zhì)過氧損傷的作用，從而加快疾病恢復(fù)，縮短病程，減少復(fù)發(fā)。黃芪多糖是黃芪的主要活性成分之一，因其在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，降血糖，抗衰老方面有較強(qiáng)的活性而備受關(guān)注。
[0018]丹參酮I1-A磺酸鈉可降低脂質(zhì)過氧化物含量，穩(wěn)定生物膜，并可提高SOD活性，具有抗自由基作用。葡萄膜炎患者通過使用活血化瘀藥物擴(kuò)張血管，改善葡萄膜微循環(huán)，既利于炎性物質(zhì)的吸收，也可增強(qiáng)機(jī)體的抗病能力。丹參酮II A磺酸鈉具有雙向調(diào)節(jié)作用，在治療過程中加入丹參酮II A磺酸鈉等活血化瘀藥物，確可提高藥效，減少復(fù)發(fā)。
[0019]生地黃提取物具有清熱涼血，養(yǎng)陰，生津之功效，還具有免疫調(diào)節(jié)作用，能提高T細(xì)胞的增殖反應(yīng)能 力。
[0020]綜上所述，黃芪多糖、丹參酮II A磺酸鈉、生地黃提取物這三味中藥均具有免疫調(diào)節(jié)作用，本發(fā)明將其與西羅莫司合并使用，協(xié)同西羅莫司的免疫抑制功能，具有增強(qiáng)療效、減少副作用的功效。
[0021]本發(fā)明藥物組合物可以配以眼局部可以接受的藥劑學(xué)上所說的制劑輔料配制成眼部外用制劑，包括滴眼液、眼用凝膠、眼藥膏或藥劑學(xué)上所說的任何一種適于眼局部外用的劑型。
[0022]其中輔料抑菌劑，可以使用藥劑學(xué)上所稱的任何抑菌劑，其用量按藥劑學(xué)上常規(guī)劑量。如，①0.002%~0.005%硫柳汞；②季銨鹽類(包括苯扎氯銨、苯扎溴銨)、杜米芬、冼必泰等，有效濃度為0.002%~0.02% 醇類，常用0.3~0.6%三氯叔丁醇；④尼泊金類，常用0.03~0.06%羥苯乙酯；⑤酸類，如0.01~0.08%山梨酸。以上各物質(zhì)濃度均為容
積-重量百分比，即每百毫升含有克數(shù)。
【具體實施方式】
[0023]以下通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
[0024]實施例1-3制備復(fù)方西羅莫司滴眼液
制備復(fù)方西羅莫司滴眼液所用原料組分和用量如下表:
【權(quán)利要求】
1.一種含西羅莫司的眼用藥物組合物，適用于治療葡萄膜炎、角膜移植后排斥反應(yīng)等眼部免疫性疾病，其特征在于，所包括的藥效組分為:西羅莫司、黃芪多糖、丹參酮II A磺酸鈉、生地黃提取物；適宜的配比按重量份表示為，西羅莫司1份、黃芪I~10份、丹參酮II A磺酸鈉I~10份、生地黃提取物I~10份； 所述生地黃提取物是按以下方法提取的:取生地黃藥材用12倍量水浸泡30分鐘，提取時間為1.5小時，連續(xù)提取3次，三次提取液混合、濃縮所得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，藥物組合物的配比按重量份表示為，西羅莫司1份、黃苗3~7份、丹參酮II A磺酸鈉5~10份、生地黃提取物I~5份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，藥物組合物的配比按重量份表示為，西羅莫司1份、黃芪5份、丹參酮II A磺酸鈉8份、生地黃提取物3份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，配以眼局部可以接受的藥劑學(xué)上所說的制劑輔料配制成眼部外用制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述眼部外用制劑為滴眼液、眼用凝膠、眼藥膏或藥劑學(xué)上`所說的任何一種適于眼局部外用的劑型。
【文檔編號】A61K31/58GK103860745SQ201410090503
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年3月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月13日
【發(fā)明者】劉奕志, 王延?xùn)|, 曾陽發(fā), 刁紅星 申請人:中山大學(xué)中山眼科中心