一類能夠抑制去勢抵抗性前列腺癌和成骨轉(zhuǎn)移的格爾德霉素衍生物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一組格爾德霉素衍生物，所述的格爾德霉素衍生物是：17-((1-((E)-3-(4-羥基肉桂?；?哌啶-4-基)甲胺基）-17-去甲氧基格爾德霉素（3a）和17-((1-((E)-3-阿魏?；哙?4-基)甲胺基）-17-去甲氧基格爾德霉素(3b)，本發(fā)明還提供了格爾德霉素衍生物以及格爾德霉素衍生物組合物的用途。本發(fā)明的17-（(1-取代肉桂?；哙?4-基)甲胺基）-17-去甲氧基格爾德霉素衍生物對人前列腺癌細(xì)胞株LNCaP、C4-2B、22RV1、Du-145、PC3的生長具有很好的抑制作用，并且具有抑制前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的潛力。本發(fā)明的17-（(1-取代肉桂酰基哌啶-4-基)甲胺基）-17-去甲氧基格爾德霉素衍生物具有抗前列腺癌活性，能用于制備抗前列腺癌藥物。
【專利說明】一類能夠抑制去勢抵抗性前列腺癌和成骨轉(zhuǎn)移的格爾德霉素衍生物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機(jī)化合物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說，是一組關(guān)于17- ( (1-取代肉桂?；哙?4-基)甲胺基)-17-去甲氧基格爾德霉素及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]前列腺癌(prostate cancer，PCa)是發(fā)生于男性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，已成為全球范圍內(nèi)男性中第二位最常見的癌癥。雄激素去除治療(androgendeprivation therapy, ADT)是前列腺癌的常規(guī)治療方法,但對腫瘤的控制一般僅能維持在1.5-4年，雄激素去除治療前列腺癌的一個主要障礙是向去勢抵抗性前列腺癌(CRPC，castration-resistant prostate)的轉(zhuǎn)變,這成為前列腺癌腫瘤相關(guān)性死亡的一個主要原因。CRPC的發(fā)病率和死亡率的主要原因在于轉(zhuǎn)移到骨骼，骨轉(zhuǎn)移是前列腺癌晚期的主要特征，超過80%的前列腺癌患者會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，成為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)。
[0003]格爾德霉素(Geldanamycin, GA)最早在1970年從吸水鏈霉菌(Streptomyceshygroscopicus)發(fā)酵液中分離得到,屬于苯醌安莎霉素。GA及其衍生物具有抗菌、抗原蟲、抗炎、抗腫瘤和抗病毒等生物活性。其抗腫瘤作用是近年來關(guān)注的熱點之一。但由于其水溶性較差，肝毒性較強(qiáng)，嚴(yán)重影響了其作為新藥進(jìn)行開發(fā)。經(jīng)檢索，利用在GA分子17-位通過4-氨甲基哌啶連接引入不同的取代基，維持或增加其原有抗腫瘤活性的同時，以降低其肝毒性的專利及文獻(xiàn)還未見報道。
[0004]本發(fā)明中所涉及的一組17- ((1-取代肉桂酰基哌啶-4-基)甲胺基)-17-去甲氧基格爾德霉素能夠抑制去勢抵抗性前列腺癌以及骨轉(zhuǎn)移，有望成為治療前列腺癌的候選藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一組格爾德霉素衍生物。
[0006]本發(fā)明的再一的目的是，提供格爾德霉素衍生物在制備抗前列腺癌藥物中的應(yīng)用。
[0007]本發(fā)明的另一的目的是，提供抗前列腺癌組合藥物。
[0008]本發(fā)明的第四個目的是，提供組合物藥物在制備抗前列腺癌藥物中的應(yīng)用。
[0009]為實現(xiàn)上述目 的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是:
一組格爾德霉素衍生物，所述衍生物是一組17-位單取代格爾德霉素衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如式(1 )所示:
【權(quán)利要求】
1.一組格爾德霉素衍生物，其特征在于:所述衍生物是一組17-位單取代格爾德霉素衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如式(I )所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的格爾德霉素衍生物，其特征在于:所述的格爾德霉素衍生物是:17-((1-((Ε)-3-(4-羥基肉桂?；?哌啶-4-基)甲胺基)-17-去甲氧基格爾德霉素(3a)和17-((1-((E)-3-阿魏?；哙?4-基)甲胺基)_17_去甲氧基格爾德霉素(3b)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的格爾德霉素衍生物在制備抗前列腺癌或前列腺癌成骨轉(zhuǎn)移疾病藥物中的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求3 所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的格爾德霉素衍生物是17-((1-((E)-3-阿魏酰基哌啶-4-基)甲胺基)-17-去甲氧基格爾德霉素(3b)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的前列腺癌是指激素非依賴性前列腺癌。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的前列腺癌是指激素依賴性前列腺癌。
7.一種抗前列腺癌藥物組合物，其特征在于:所述藥物組合物含有17-((1-((E)-3-阿魏?；哙?4-基)甲胺基)-17-去甲氧基格爾德霉素(3b)和藥學(xué)上可接受的載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物在制備抗前列腺癌或前列腺癌成骨轉(zhuǎn)移疾病藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的前列腺癌是指激素非依賴性前列腺癌。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的前列腺癌是指激素依賴性前列腺癌。
【文檔編號】A61P13/08GK103819457SQ201410048892
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2014年2月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月12日
【發(fā)明者】王繼峰, 施國偉, 林志遠(yuǎn) 申請人:復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院