欧美在线观看视频网站,亚洲熟妇色自偷自拍另类,啪啪伊人网,中文字幕第13亚洲另类,中文成人久久久久影院免费观看 ,精品人妻人人做人人爽,亚洲a视频

葡萄糖類似物在制備治療或預(yù)防細胞死亡疾病藥物中的應(yīng)用的制作方法

文檔序號:1297135閱讀:225來源:國知局
葡萄糖類似物在制備治療或預(yù)防細胞死亡疾病藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域,具體公開了葡萄糖類似物在制備治療或預(yù)防細胞死亡疾病藥物中的應(yīng)用,葡萄糖類似物選自2-脫氧葡萄糖或2-氟-2-脫氧葡萄糖的任一種。進一步,細胞死亡疾病為缺血再灌注損傷、心臟病、冠狀動脈硬化、腦中風(fēng)、腎衰竭或外科手術(shù)引發(fā)的器官衰竭。進一步,所述藥物為局部、口服、系統(tǒng)、肌內(nèi)或靜脈給藥制劑的任一種。更進一步,所述藥物為肌肉注射劑或靜脈注射劑的任一種。本發(fā)明的葡萄糖類似物,通過抑制多聚糖生物合成和N-聯(lián)糖基化,激活UPR,可以同時防止細胞壞死和細胞凋亡,從而用于制備治療細胞死亡引發(fā)的各種病癥的藥物。
【專利說明】葡萄糖類似物在制備治療或預(yù)防細胞死亡疾病藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】,特別涉及葡萄糖類似物在制備治療或預(yù)防細胞死亡疾病藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】[0002]細胞因受嚴(yán)重損傷等原因時,會呈現(xiàn)代謝停止、結(jié)構(gòu)破壞和功能喪失等不可逆性變化,即細胞死亡。細胞死亡包括細胞壞死(necrosis)和細胞凋亡(apoptosis)兩種。
[0003]冠狀動脈會由于動脈粥樣硬化而變得狹窄,這樣會導(dǎo)致流向心臟的血液減少,這種情況會引起鈣平衡失調(diào)和自由基產(chǎn)生,進而引起心肌細胞死亡,導(dǎo)致心律失調(diào),減弱心臟的泵血功能。心臟病是由于給心臟供血的冠狀動脈堵塞導(dǎo)致的,栓堵位點之后的心肌細胞由于得不到新鮮血液而失去氧氣和營養(yǎng)供應(yīng),導(dǎo)致心肌缺血。心肌缺血在心肌細胞中會引起許多破壞性的變化,包括鈣離子在細胞質(zhì)中的積累,產(chǎn)生大量的氧化自由基(R0S),代謝廢物如乳酸的積累以及能量的耗竭,這些破壞性的變化進而引起細胞死亡。
[0004]再灌注是在心臟病心肌缺血時將栓堵打通重新給心臟輸血,這是目前救活心臟、挽救生命的唯一辦法。但是再灌注過程同樣可以引起致命的后果,由于不明的原因,再灌注也會導(dǎo)致鈣平衡失調(diào)以及產(chǎn)生大量的自由基,從而加速細胞凋亡,增大缺血引起的損傷。這個連續(xù)的過程就叫做缺血再灌注損傷。在冠狀動脈手術(shù)中,心臟搭橋和支架也是常用的用來疏通冠狀動脈血管血道的手段,但這些手術(shù)都需要對心臟血管進行鉗夾,這就造成栓堵一樣的心肌缺血。動脈粥樣斑塊在手術(shù)過程中也會脫落而堵塞心臟或其他器官的血液流動。這些手術(shù)因此有著引起新的心肌梗死和心率失調(diào)的潛在威脅。因此,對病人的心臟進行保護以減少鈣平衡失調(diào)和自由基引起的細胞死亡對手術(shù)的成功十分重要。
[0005]細胞死亡也是其他很多常見疾病的誘因,例如:腦中風(fēng)、毛囊細胞死亡導(dǎo)致的脫發(fā)、神經(jīng)退行性疾病如老年癡呆/帕金森氏病等。
[0006]因此,對抗細胞死亡對人類很多疾病都有著十分重要的意義,研發(fā)可以治療或預(yù)防細胞死亡疾病的藥物具有廣闊的前景,不僅可以挽救大量生命,推動醫(yī)藥事業(yè)的長足發(fā)展,而且具有極高的經(jīng)濟效益。但遺憾的是,盡管投入了大量的人力物力,但醫(yī)學(xué)上至今尚沒有一款治療或預(yù)防細胞死亡的藥物被批準(zhǔn)用于臨床。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的主要目的是,提供葡萄糖類似物在制備治療或預(yù)防細胞死亡疾病藥物中的應(yīng)用。
[0008]為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的,本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下:
葡萄糖類似物在制備治療或預(yù)防細胞死亡疾病藥物中的應(yīng)用,所述葡萄糖類似物選自2-脫氧匍萄糖或2-氟-2-脫氧匍萄糖的任一種。
[0009]2-脫氧葡萄糖(2-deoxyglucose,簡稱為2-DG),現(xiàn)有技術(shù)中一般用作葡萄糖替代物。2-氣_2_脫氧匍萄糖(2-fluoro-2_deoxyglucose,簡稱為FDG或2-FDG)是2-脫氧匍萄糖的氟代衍生物。2-氟-2-脫氧葡萄糖主要用于醫(yī)學(xué)成像,利用放射性同位素的氟,用于醫(yī)學(xué)健康狀況的診斷。
[0010]細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi),存在著一種變性蛋白反應(yīng)(unfolded protein response, UPR)。UPR是細胞應(yīng)對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白大量變性的一種應(yīng)激反應(yīng),它的激活將誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)特異伴侶蛋白的表達,如GRP94和GRP78,從而保護細胞在惡劣環(huán)境中生存下來。大多數(shù)的細胞膜蛋白都帶有N-聯(lián)糖基化,N-聯(lián)糖基化對膜蛋白的功能至關(guān)重要,它被加到新合成的蛋白的Asn-X-Ser保守序列的Asn殘基,在膜蛋白的折疊、運輸、降解及分泌中起著重要作用。N-聯(lián)糖基化是一個含有多個單糖的多聚糖,是通過多聚糖生物合成途徑合成的。如果抑制多聚糖生物合成及隨后的N-聯(lián)糖基化會導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)新合成蛋白的成熟受阻,并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)累積,激活UPR。發(fā)明人因此發(fā)現(xiàn),2-脫氧葡萄糖及2-氟-2-脫氧葡萄糖等葡萄糖類似物可以通過抑制N-聯(lián)糖基化激活UPR,并誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白的表達,從而可以防止細胞死亡。進一步,發(fā)明人發(fā)現(xiàn),2-脫氧葡萄糖及2-氟-2-脫氧葡萄糖可以同時防止細胞壞死及細胞凋亡。
[0011]作為優(yōu)選,前述的葡萄糖類似物在制備治療或預(yù)防細胞死亡疾病藥物中的應(yīng)用,所述細胞死亡疾病為缺血再灌注損傷、心臟病、冠狀動脈硬化、腦中風(fēng)、腎衰竭或外科手術(shù)引發(fā)的器官衰竭。心臟病、冠狀動脈硬化、腦中風(fēng)、腎衰竭都會因相應(yīng)器官長期血液供應(yīng)不足從而引發(fā)細胞死亡進一步導(dǎo)致功能受損。外科手術(shù)中,例如器官移植手術(shù),容易導(dǎo)致供體器官因缺血從而引發(fā)細胞壞死或細胞凋亡。缺血再灌注損傷則經(jīng)常發(fā)生在心臟病、冠狀動脈硬化等疾病的手術(shù)過程中,其原因也在于細胞死亡。本發(fā)明的葡萄糖類似物,通過防止、預(yù)防細胞死亡,可有效對抗缺血再灌注損 傷,以及因心臟病、冠狀動脈硬化、腦中風(fēng)、腎衰竭或外科手術(shù)引發(fā)的器官衰竭。
[0012]作為進一步優(yōu)選,前述的葡萄糖類似物在制備治療或預(yù)防細胞死亡疾病藥物中的應(yīng)用,所述外科手術(shù)為器官移植手術(shù)。
[0013]作為進一步優(yōu)選,前述的葡萄糖類似物在制備治療或預(yù)防細胞死亡疾病藥物中的應(yīng)用,所述細胞死亡疾病為缺血再灌注損傷。
[0014]作為優(yōu)選,前述的葡萄糖類似物在制備治療或預(yù)防細胞死亡疾病藥物中的應(yīng)用,所述藥物為局部給藥、口服給藥、系統(tǒng)給藥、肌內(nèi)給藥或靜脈給藥制劑的任一種。本發(fā)明所述的葡萄糖類似物,可以單獨或與藥學(xué)上適宜的輔料進行組合,從而配制成為藥物制劑,施用于個體。制劑可以通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的方法進行制備,有效成分的用量可以根據(jù)特定的疾病予以確定,并由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)試驗方法確定。給藥方式則根據(jù)每一治療個體的身體狀況、疾病情況而進行變化。例如,用于口服給藥的藥物,可以為膠囊、片劑、丸劑、水溶液、懸浮液,以本發(fā)明的葡萄糖類似物作為有效成分,并添加適宜的藥學(xué)輔料制成。例如,用于肌內(nèi)給藥制劑,可以為注射劑或注射用無菌粉,以本發(fā)明的葡萄糖類似物作為有效成分,并添加適宜的藥學(xué)輔料例如抗氧化劑、賦形劑等制成。
[0015]作為進一步優(yōu)選,前述的葡萄糖類似物在制備治療或預(yù)防細胞死亡疾病藥物中的應(yīng)用,所述藥物為肌肉注射劑或靜脈注射劑的任一種。本發(fā)明所述的藥物,優(yōu)選肌肉注射劑或靜脈注射劑的劑型,這樣有利于在危重病人個體上施用。
[0016]作為優(yōu)選,前述的葡萄糖類似物在制備治療或預(yù)防細胞死亡疾病藥物中的應(yīng)用,所述藥物的有效成分為葡萄糖類似物,或葡萄糖類似物與其他有效成分的組合。作為本發(fā)明的應(yīng)用,葡萄糖類似物可以作為單一有效成分制備治療或預(yù)防細胞死亡疾病的藥物,也可以與其他有效成分組合,制備成治療或預(yù)防細胞死亡疾病的藥物。
[0017]本發(fā)明的葡萄糖類似物在制備治療或預(yù)防細胞死亡疾病藥物中的應(yīng)用,所述的藥物可以應(yīng)用于人類,也可以應(yīng)用于動物。
[0018]與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明的有益效果是:
一、本發(fā)明的葡萄糖類似物,通過抑制細胞的N-聯(lián)糖基化生物合成,使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)大量蛋白成熟受阻,從而激活UPR,可以有效防止、預(yù)防細胞死亡,用于制備治療細胞死亡引發(fā)的各種病癥的藥物。
[0019]二、本發(fā)明的葡萄糖類似物,同時防止細胞壞死和細胞凋亡,作用效果更好,適用范圍更大。
[0020]三、本發(fā)明的葡萄糖類似物,包括2-脫氧葡萄糖及2-氟-2-脫氧葡萄糖,都是已被證實的對人體安全的化合物,安全性高,有利于臨床推廣。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0021]圖1是實施例1中,對照組的相差照片;
圖2是實施例1中,試驗組I的相差照片;
圖3是實施例1中,試驗組2的相差照片;
圖4是實施例1中,試驗組3的相差照片;
圖5是實施例1中,試驗組4的相差照片`;
圖6是實施例1中,試驗組5的相差照片;
圖7是實施例1對照組及試驗組的死亡細胞計數(shù)柱狀圖。
【具體實施方式】
[0022]下面結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明的上述
【發(fā)明內(nèi)容】
作進一步的詳細描述。
[0023]但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于下述實施例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下,根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用手段,做出各種替換和變更,均應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0024]本實施例為2-氟-2-脫氧葡萄糖和2-脫氧葡萄糖的細胞學(xué)試驗
這個實驗主要是用來證明2-氟-2-脫氧葡萄糖(2-f luoro-2-deoxyglucose, 2-FDG)和2-脫氧葡萄糖(2-deoxyglucose, 2-DG)可以保護細胞,抑制細胞死亡。
[0025]Hsp90 (熱激蛋白90)是細胞內(nèi)的伴侶蛋白,抑制Hsp90會導(dǎo)致細胞死亡,17-AAG是近年開發(fā)的Hsp90的抑制劑,用于殺死腫瘤細胞。在本實施例中,我們用17-AAG來誘導(dǎo)NRK細胞死亡,作為細胞死亡的模型,目的是為了觀察2-FDG或2-DG是否可以對細胞進行保護,抑制17-AAG誘導(dǎo)的細胞死亡。
[0026]N R K細胞培養(yǎng)在5%的CO2培養(yǎng)箱中,培養(yǎng)基:低葡萄糖(5 %)的DMEM動物細胞培養(yǎng)基,培養(yǎng)溫度:37°C。大約每個10厘米培養(yǎng)皿接種500000萬個細胞,生長一天。第二天長滿后,取6盤細胞,進行6種不同的處理,分別是:對照組:DMS0對照;試驗組 I:5mM 2-FDG ;試驗組 2:5mM 2-DG ;試驗組 3:2.5 μ g/ml 17-AAG ;試驗組 4:2.5 μ g/ml17-AAG+5mM 2-FDG;試驗組 5:2.5μ g 17_AAG+5mM 2-DG。被處理的細胞繼續(xù)在 37°C CO2 培養(yǎng)箱中培養(yǎng)20個小時。然后進行顯微觀察、相差照相,各組的相差照片見圖1~圖6.對死亡的細胞進行計數(shù)分析,結(jié)果見圖7。
[0027]如圖1~圖6所示,可以看出,17-AAG成功的誘導(dǎo)了幾乎所有NRK細胞的死亡(見圖4),但是如果同時在培養(yǎng)基中加入5mM 2-FDG (見圖5)或者5mM 2-DG (見圖6),17_AAG誘導(dǎo)的細胞死亡幾乎被全部抑制,細胞形態(tài)特征與對照組(見圖1)以及5mM 2-FDG(見圖2)或5mM 2-DG (見圖3)沒有實質(zhì)區(qū)別。
[0028]由圖7可見,17-AAG誘導(dǎo)了大于90%的細胞死亡,但當(dāng)2-FDG或2_DG存在時,細胞死亡率降到了幾乎與對照同樣的水平。這些結(jié)果充分證明了,2-FDG(2-fluoro-2-deoxyglucose, 2_ 氟 _2_ 脫氧葡萄糖)和 2-DG (2-deoxyglucose, 2_ 脫氧葡萄糖)可以保護細胞,抑 制死亡。
【權(quán)利要求】
1.葡萄糖類似物在制備治療或預(yù)防細胞死亡疾病藥物中的應(yīng)用,其特征在于,所述葡萄糖類似物選自2-脫氧葡萄糖或2-氟-2-脫氧葡萄糖的任一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葡萄糖類似物在制備治療或預(yù)防細胞死亡疾病藥物中的應(yīng)用,其特征在于,所述細胞死亡疾病為缺血再灌注損傷、心臟病、冠狀動脈硬化、腦中風(fēng)、腎衰竭或外科手術(shù)引發(fā)的器官衰竭。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的葡萄糖類似物在制備治療或預(yù)防細胞死亡疾病藥物中的應(yīng)用,其特征在于,所述外科手術(shù)為器官移植手術(shù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的葡萄糖類似物在制備治療或預(yù)防細胞死亡疾病藥物中的應(yīng)用,其特征在于,所述細胞死亡疾病為缺血再灌注損傷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葡萄糖類似物在制備治療或預(yù)防細胞死亡疾病藥物中的應(yīng)用,其特征在于,所述藥物為局部給藥、口服給藥、系統(tǒng)給藥、肌內(nèi)給藥或靜脈給藥制劑的任一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的葡萄糖類似物在制備治療或預(yù)防細胞死亡疾病藥物中的應(yīng)用,其特征在于,所述藥物為肌肉注射劑或靜脈注射劑的任一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葡萄糖類似物在制備治療或預(yù)防細胞死亡疾病藥物中的應(yīng)用,其特征在于,所述藥物的有效成分為葡萄糖類似物,或葡萄糖類似物與其他有效成分的組合。
【文檔編號】A61P9/10GK103800346SQ201410040639
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2014年1月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月28日
【發(fā)明者】張豐雪 申請人:四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院(四川省人民醫(yī)院)
網(wǎng)友詢問留言 已有0條留言
  • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊!
1
昭通市| 四子王旗| 四平市| 万载县| 耿马| 醴陵市| 东阿县| 奇台县| 扶沟县| 攀枝花市| 米易县| 大安市| 那坡县| 分宜县| 昭觉县| 岱山县| 印江| 抚州市| 密山市| 天长市| 土默特左旗| 莱阳市| 临西县| 卢氏县| 西充县| 侯马市| 临高县| 普宁市| 铜梁县| 鄯善县| 日照市| 华宁县| 灵山县| 凤城市| 永清县| 库尔勒市| 蒙阴县| 宜春市| 河津市| 囊谦县| 尼木县|