提供改良釋放的可溶性活性藥物肽的水性膠凝組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及水性藥物組合物，包含作為活性成分的肽，和一種或多種水溶性或水可分散性膠凝劑。
【專利說明】提供改良釋放的可溶性活性藥物肽的水性膠凝組合物
[0001] 本發(fā)明涉及水性藥物組合物，其包含一種或多種水溶性或水可分散性膠凝劑和作 為活性物質(zhì)的肽，特別地是作為黑皮質(zhì)素（melanocortin)受體配體的肽。
[0002] 黑皮質(zhì)素是調(diào)節(jié)肽的家族，其通過翻譯后處理激素原阿黑皮質(zhì)素原（pro-hormone pro-opiomelanocortin)而形成。黑皮質(zhì)素已在多種正常人組織中發(fā)現(xiàn)，包括腦、腎上腺、 皮膚、睪丸、脾、腎、卵巢、肺、甲狀腺、肝、結(jié)腸、小腸和胰。已顯示黑皮質(zhì)素肽展現(xiàn)出多種生 理活性，包括控制行為和記憶、影響神經(jīng)營養(yǎng)和解熱性質(zhì)，以及影響免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)、控制 心血管系統(tǒng)、鎮(zhèn)痛、溫度調(diào)節(jié)和釋放其它神經(jīng)體液劑（包括催乳素、促黃體素和生物胺）。 迄今為止已表征五種黑皮質(zhì)素受體（MC-R):黑素細(xì)胞-特異性受體（MCl-R)、腎上腺皮 質(zhì)-特異性ACTH受體（MC2-R)、黑皮質(zhì)素-3 (MC3-R)、黑皮質(zhì)素-4 (MC4-R)和黑皮質(zhì)素-5 受體（MC5-R)。已對(duì)黑皮質(zhì)素（MC-R)受體作為用于設(shè)計(jì)治療體重病癥如肥胖和惡病質(zhì)的 新型治療劑的靶標(biāo)產(chǎn)生極大興趣?；蚝退幚韺W(xué)證據(jù)均指向中樞MC4-R受體作為首要目 標(biāo)。受體-選擇性激動(dòng)劑和拮抗劑的當(dāng)前進(jìn)展證實(shí)了黑皮質(zhì)素受體活化的治療潛力，特別 是MC4-R。由于這種治療潛力，需要這類化合物的新制劑，特別是需要注射制劑。
[0003] 胃腸外注射于鹽水中的可溶性活性藥物成分經(jīng)典地導(dǎo)致高數(shù)值的藥物血漿峰濃 度（Cmax)和初始高變化率的血漿藥物濃度，后者導(dǎo)致短時(shí)間（Tmax)達(dá)到最大濃度Cmax，即突 釋效應(yīng)。藥動(dòng)學(xué)（PK)曲線的這兩種特征可誘導(dǎo)副作用，其可危及藥物的開發(fā)和使用。
[0004] 因此確實(shí)需要開發(fā)下述藥物組合物，即其改良PK曲線以減少Cmax并增加Tmax，旨在 得到平滑即釋，從而減少副作用以及增加治療的耐受性。
[0005] 申請(qǐng)人:現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)：將某些膠凝劑引入特定藥物組合物可滿足上述目標(biāo)。
[0006] 特別地是，已發(fā)現(xiàn)通過將至少一種水溶性或水可分散性膠凝劑引入包含特定肽的 藥物組合物，可以獲得具有減少(:_的藥物組合物。
[0007] 此類組合物的注射是快速且簡(jiǎn)單的，不會(huì)引起任何疼痛并且不需要任何特定技 術(shù)。
[0008] 此外，該組合物的注射可能獲得令人滿意的物理性質(zhì)，特別是在溶解度和可濾性 方面。
[0009] 以特別有利的方式， 申請(qǐng)人:還發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的組合物確保了肽的化學(xué)穩(wěn)定性。
[0010] 此外，使用此類組合物的治療允許改良體外肽釋放。
[0011] 最后，根據(jù)本發(fā)明的組合物允許活性成分在至少2小時(shí)內(nèi)持續(xù)釋放。
[0012] 因此，本發(fā)明的一個(gè)主題為水性藥物組合物，其包含作為活性物質(zhì)的肽和一種或 多種水溶性或水可分散性膠凝劑。
[0013] 本發(fā)明的其它特征、方面、主題和優(yōu)勢(shì)在閱讀以下描述和實(shí)施例后將更為清楚。
[0014] 在下文中，除非另外指出，否則數(shù)值范圍的限值包括在該范圍內(nèi)，尤其是在表述 "在…范圍"中。
[0015] 在下文中，術(shù)語"至少一種"等效于"一種或多種"。
[0016] 除非另外指出，否則列出下列定義以闡述并定義用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語的含 義和范圍。
[0017] 術(shù)語"肽"被理解為意指含有至多50個(gè)氨基酸和/或分子量高達(dá)約 6,OOODa(6, 000 ± 200Da)的肽。
[0018] 術(shù)語"水溶性"膠凝劑被理解為意指根據(jù)本發(fā)明組合物中使用的膠凝劑可溶于水 中。優(yōu)選地，膠凝劑具有在25°C測(cè)量的高于lOmg/mL、優(yōu)選高于30mg/mL的水溶解度。
[0019] 術(shù)語"水可分散性"膠凝劑被理解為意指根據(jù)本發(fā)明組合物中使用的膠凝劑為可 混溶的或可以以在25°C測(cè)量的高于10mg/mL、優(yōu)選高于30mg/mL的濃度分散于水中。
[0020] 術(shù)語"膠凝劑"定義可與藥物組合物溶解、分散或混合以改變其流變行為、更特別 是其粘度并可產(chǎn)生較高粘度組合物或形成水凝膠的化合物。術(shù)語"膠凝劑"意指膠凝劑或 膠凝劑混合物。
[0021] 本發(fā)明的藥物組合物的活性成分為肽。
[0022] 優(yōu)選地，肽選自一種或多種黑皮質(zhì)素受體（MC-R)的配體。黑皮質(zhì)素受體可選 自黑素細(xì)胞-特異性受體（MCl-R)、腎上腺皮質(zhì)-特異性ACTH受體（MC2-R)、黑皮質(zhì) 素-3 (MC3-R)、黑皮質(zhì)素-4 (MC4-R)和黑皮質(zhì)素-5受體（MC5-R)。
[0023] 本發(fā)明的藥物組合物的活性成分可選自于PCT申請(qǐng)WO2007/008704或WO 2008/147556中所述的那些。
[0024] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，肽為黑皮質(zhì)素MC4受體的配體。
[0025] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，肽為式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0026] (R2R3)-A1-C(A2-A3-A4-A5-A 6-A7-A8-A9) -A10-R1 (I)
[0027]其中：
[0028]A1為Acc、HN-(CH2)m-C (0)、L-或D-氨基酸或缺失；
[0029] A2為Cys、D_Cys、hCys、D-hCys、Pen、D-Pen、Asp或Glu;
[0030]A3為Gly、Ala、0 -Ala、Gaba、Aib、D-氨基酸或缺失；
[0031] A4為His、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Taz、2-Thi、3-Thi或（X^X^X'X'X^Phe;
[0032]A5為D-Phe、D-l-Nal、D-2-Nal、D-Trp、D-Bal、D_(X\X2、X3、X4、X5)Phe、L-Phe或 D-(Et)Tyr；
[0033] A6為Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn或HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O);
[0034]A7為TrpU-Nal、2-Nal、Bal、Bip、D-Trp、D-I-Nal、D-2-Nal、D-Bal或D-Bip;
[0035]A8為Gly、D_Ala、Acc,Ala、0-Ala、Gaba、Apn、Ahx、Aha、HN-(CH2)S_C(0)或缺失；
[0036]A9為Cys、D_Cys、hCys、D-hCys、Pen、D_Pen、Dab、Dap、Orn或Lys;
[0037]Aici為Acc、HN-(CH2)t_C (0)、L-或D-氨基酸或缺失；
[0038]R1為-OH或-NH2;
[0039] R2和R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、（C1-CJ烷基、（C1-CJ雜烷基、（C1-CJ酰基、 (C2-C3tl)烯基、（C2-C3tl)炔基、芳基（C1-C3tl)烷基、芳基（C1-C3tl)酰基、取代的（C1-C3tl)烷基、 取代的（C1-C3tl)雜烷基、取代的（C1-C3tl)酰基、取代的（C2-C3tl)烯基、取代的（C2-C3tl)炔基、 取代的芳基（C1-C3tl)烷基或取代的芳基（C1-C3tl)?；?；
[0040] R4和R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、（C1-C4tl)烷基、（C1-C4tl)雜烷基、（C1-C4tl)?；?、 (C2-C4tl)烯基、（C2-C4tl)炔基、芳基（C1-C4tl)烷基、芳基（C1-C4tl)?；⑷〈模–1-C4tl)烷基、 取代的（C1-C4tl)雜烷基、取代的（C1-C4tl)?；⑷〈模–2-C4tl)烯基、取代的（C2-C4tl)炔基、 取代的芳基（C1-C4tl)烷基、取代的芳基（C1-C4tl)?；ⅲ–1-C4tl)烷基磺?；?C(NH)-NH2;
[0041] m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為1、2、3、4、5、6或7 ;
[0042] n在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為1、2、3、4或5 ;
[0043] s在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為1、2、3、4、5、6或7 ;
[0044] t在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為1、2、3、4、5、6或7 ;且
[0045] X1、X2、X3、X4和X5在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、（C^Cltl)烷基、取代 的（C1-Cltl)烷基、（C2-Cltl)烯基、取代的（C2-Cltl)烯基、（C2-Cltl)炔基、取代的（C2-Cltl)炔基、 芳基、取代的芳基、〇H、NH2、NO2、或CN;
[0046] 前提條件是：
[0047] (I)當(dāng)R4為（C「C4Q)酰基、芳基（C1-C4tl)?；⑷〈模–「C4Q)?；?、取代的芳基 (C1-C40)StS, (C1-C40) -c(NH)-NH2Bt, 3P4RH,(CrC40) (C1-C40)^ 烷基、（C2-C4tl)烯基、（C2-C4tl)炔基、芳基（C1-C4tl)烷基、取代的（C1-C4tl)烷基、取代的（C1-C4tl) 雜烷基、取代的（C2-C4tl)烯基、取代的（C2-C4tl)炔基或取代的芳基（C1-C4tl)烷基；
[0048] (II)當(dāng)R2為（C1-C3tl)酰基、芳基（C1-C3tl)?；?、取代的（C1-C3tl)酰基或取代的芳基 (C1-C30)?；鶗r(shí)，那么R3為H、（C1-C30)烷基、（C1-C30)雜烷基、（C2-C30)烯基、（C2-C30)炔基、 芳基（C1-C3tl)烷基、取代的（C1-C3tl)烷基、取代的（C1-C3tl)雜烷基、取代的（C2-C3tl)烯基、取 代的（C2-C3tl)炔基或取代的芳基（C1-C3tl)烷基；
[0049] (III)A3或A8或兩者必須存在于所述化合物中；
[0050] (IV)當(dāng)A2為Cys、D_Cys、hCys、D-hCys、Pen或D-Pen時(shí)，那么A9為Cys、D_Cys、 hCys、D-hCys、Pen或D-Pen;
[0051] (V)當(dāng)A2為Asp或Glu時(shí)，那么A9為Dab、Dap、Orn或Lys;
[0052] (VI)當(dāng)A8為Ala或Gly時(shí)，那么A1不為Nle;以及
[0053] (VII)當(dāng)A1缺失時(shí)，那么R2和R3不可能均為H。
[0054] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，肽為式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A1為 Arg、D_Arg、hArg或D-hArg〇
[0055] 優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物的活性物質(zhì)為下式的肽：
[0056] Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (肽 1)
[0057]
【權(quán)利要求】
1. 水性藥物組合物，包含： -作為活性成分的肽，和 -一種或多種水溶性或水可分散性膠凝劑， 所述肽選自一種或多種黑皮質(zhì)素受體（MC-R)的配體或其藥學(xué)上可接受的鹽，且 所述膠凝劑以相對(duì)于組合物總重量按重量計(jì)10至50%范圍的濃度存在。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述肽為黑皮質(zhì)素 MC4受體的配體。
3. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述肽為Ac-Arg-c (Cys-D-Ala-His-D- Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述肽呈鹽形式。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述肽的藥學(xué)上可接受的鹽為乙酸鹽或 庚酸鹽，優(yōu)選為乙酸鹽。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述肽或其鹽以相對(duì)于所述組合物總重 量按重量計(jì)〇. 1至25%、優(yōu)選按重量計(jì)0. 1至10%范圍的濃度存在。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述膠凝劑選自聚醚和多元醇。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述膠凝劑以相對(duì)于所述組合物總重量 按重量計(jì)15至40%范圍的濃度存在。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中所述聚醚選自聚乙二醇，優(yōu)選PEG400。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中所述聚醚為以相對(duì)于所述組合物總重量按重量計(jì) 15至40%、優(yōu)選按重量計(jì)20至35%范圍的濃度存在的PEG 400。
11. 根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中所述多元醇為甘油。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中所述多元醇為以相對(duì)于所述組合物總重量按重量 計(jì)15至40%、優(yōu)選按重量計(jì)25至40%范圍的濃度存在的甘油。
13. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述肽在需要其的對(duì)象體內(nèi)釋放延長(zhǎng) 的時(shí)間段。
14. 根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中所述化合物的所述釋放延長(zhǎng)至少2小時(shí)、優(yōu)選至少 6小時(shí)、更優(yōu)選至少8小時(shí)、甚至更優(yōu)選至少10小時(shí)、仍更優(yōu)選至少12小時(shí)。
【文檔編號(hào)】A61K38/00GK104487049SQ201380029769
【公開日】2015年4月1日 申請(qǐng)日期:2013年6月6日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月8日
【發(fā)明者】M-M·巴羅納特, J·理查德, N·莫恩多利, D·諾里森 申請(qǐng)人:益普生制藥股份有限公司