用于毛囊遞送的包含能量吸收材料的組合物和方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了包含能量(例如光)吸收亞微米顆粒(例如包含二氧化硅核心和金殼的納米顆粒)的組合物以及用于經(jīng)表面施用遞送這樣的顆粒的方法。該遞送通過(guò)施用機(jī)械振動(dòng)(例如按摩)、范圍為10Hz至20kHz的聲振動(dòng)、超聲、交替抽吸和壓迫、以及微射流來(lái)促進(jìn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于毛囊遞送的包含能量吸收材料的組合物和方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)數(shù)據(jù)
[0002] 本申請(qǐng)要求于2012年4月20日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)61/636, 381以 及于2013年3月7日提交的美國(guó)實(shí)用專(zhuān)利（utility patent)申請(qǐng)序列號(hào)13/789, 575的 權(quán)益。前述專(zhuān)利申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)本引用并入本文。
[0003] 本申請(qǐng)可包括與于2012年3月8日公布的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)No. 2012/0059307A2 中所公開(kāi)和要求保護(hù)的主題相關(guān)的主題，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)本引用并入本文。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 尋常痤瘡（Acne vulgaris)是毛囊性皮膚?。╢ollicular skin diseas)，其特征 是出現(xiàn)粉刺（comedone)、丘疫（papule)、結(jié)節(jié)（nodule)和囊腫（cyst)。粉刺是被角化栓 (keratin plug)堵塞了的毛囊。其中角化栓可見(jiàn)的開(kāi)放性粉刺形成"黑頭"，而封閉性粉刺 形成常常進(jìn)展為發(fā)炎的丘疹、結(jié)節(jié)和囊腫的"白頭"。毛囊中存在的細(xì)菌將白血球吸引至毛 囊，這可引起炎性響應(yīng)，顯示為丘疫（紅色腫塊）、膿皰（pustule)和結(jié)節(jié)。痤瘡可為小的， 其中僅存在一些粉刺或丘疹，或者其可為高度炎性的，并留下有損外形的瘢痕。需要改進(jìn)的 治療或緩解毛囊性皮膚?。ɡ鐚こｐ畀彛┑姆椒?。
[0006] 發(fā)明概述
[0007] 如下文所述，本發(fā)明提供了用于在對(duì)象（例如人）中治療或緩解毛囊性皮膚病 (例如痤瘡）的方法，以及包含能量（例如光）吸收亞微米顆粒（例如，包含二氧化硅核 心（silica core)和金殼（gold shell)的納米顆粒）的組合物，以及用于經(jīng)表面施用 (topical application)將這樣的顆粒遞送到例如毛囊、皮脂腺管和/或皮脂腺中的方法， 用于根據(jù)這些方法的應(yīng)用。
[0008] 因此，在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了在對(duì)象中治療或緩解毛囊性皮膚病的方法，所 述方法包括：將包含含有光吸收材料之亞微米顆粒的制劑表面施用于對(duì)象的皮膚；通過(guò)機(jī) 械振動(dòng)（mechanical agitation)、聲振動(dòng)（acoustic vibration)、超聲、交替抽吸和壓迫 (alternating suction and pressure)、或微射流（microiet)來(lái)促進(jìn)向皮膚的毛囊、皮脂 腺、皮脂腺管或漏斗（infundibulum)中遞送所述材料；以及將所述亞微米顆粒暴露于能量 活化（energy activation),從而治療或緩解對(duì)象中的毛囊性皮膚病。
[0009] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了改善對(duì)象皮膚中增大之孔的外觀的方法，所述方 法包括：將包含含有光吸收材料之亞微米顆粒的制劑表面施用于對(duì)象的皮膚；通過(guò)機(jī)械振 動(dòng)、聲振動(dòng)、超聲、交替抽吸和壓迫、或微射流來(lái)促進(jìn)向皮膚的毛囊、皮脂腺、皮脂腺管或漏 斗遞送所述材料；以及將所述亞微米顆粒暴露于能量活化，從而改善對(duì)象皮膚中增大之孔 的外觀。
[0010] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了改善對(duì)象之油性皮膚（oily skin)的外觀的方法， 所述方法包括：將包含含有光吸收材料之亞微米顆粒的制劑表面施用于對(duì)象的皮膚；通過(guò) 機(jī)械振動(dòng)、聲振動(dòng)、超聲、交替抽吸和壓迫、或微射流來(lái)促進(jìn)向皮膚的毛囊、皮脂腺、皮脂腺 管或漏斗遞送所述亞微米顆粒；以及將所述亞微米顆粒暴露于能量活化，從而改善對(duì)象之 油性皮膚的外觀。 toon] 本發(fā)明的另一方面提供了用于永久地去除對(duì)象毛發(fā)的方法，所述方法包括：向?qū)?象的皮膚表面施用光吸收材料，并將所述材料暴露于能量活化，從而永久地去除毛發(fā)。在一 個(gè)實(shí)施方案中，所述毛發(fā)是淺色毛發(fā)（lightly pigmented hair)或細(xì)毛發(fā)（thin hair)。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法還包括在表面施用所述光吸收材料至對(duì)象皮膚并將所述材 料暴露于能量活化之前從對(duì)象的毛囊中脫去毛發(fā)。
[0012] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了用于通過(guò)熱損傷外分泌腺（eccrine gland)或其 周?chē)鷧^(qū)域來(lái)治療多汗癥（hyperhidrosis)的方法，所述方法包括：將光吸收材料表面施用 于對(duì)象的皮膚，并將所述材料暴露于能量活化，從而永久去腺體并治療多汗癥。
[0013] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了促進(jìn)向?qū)ο笃つw內(nèi)的靶體積遞送光吸收材料以達(dá) 到治療效果的方法，所述方法包括：將包含光吸收材料的制劑表面施用于對(duì)象的皮膚，以向 皮膚內(nèi)的儲(chǔ)庫(kù)遞送所述材料；通過(guò)用第一系列光脈沖照射皮膚來(lái)促進(jìn)向?qū)ο笃つw內(nèi)的靶體 積遞送所述材料；并且，將所述光吸收材料暴露于第二系列光脈沖以加熱所述材料并且熱 損傷所述靶體積，以達(dá)到治療效果。
[0014] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了促進(jìn)向?qū)ο笃つw內(nèi)的靶體積遞送光吸收材料以達(dá) 到治療效果的方法，所述方法包括：將包含光吸收材料的制劑表面施用于對(duì)象皮膚；通過(guò) 機(jī)械振動(dòng)來(lái)促進(jìn)向皮膚的儲(chǔ)庫(kù)遞送所述材料；通過(guò)施用一連串低能激光脈沖來(lái)促進(jìn)向皮 膚的靶體積內(nèi)遞送所述材料，每次脈沖持續(xù)一微秒或更短以驅(qū)動(dòng)所述材料進(jìn)入所述靶體積 中；并且將所述光吸收材料暴露于第二系列低能激光脈沖，以加熱所述材料并熱損傷所述 靶體積，以達(dá)到治療效果。
[0015] 本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了治療或緩解對(duì)象毛囊性皮膚病的方法，所述方法包 括：將包含含有光吸收材料之亞微米顆粒的制劑表面施用于對(duì)象的皮膚；通過(guò)所述制劑中 的聲產(chǎn)生的微射流促進(jìn)從皮膚向毛囊中遞送所述材料；以及將所述亞微米顆粒暴露于能量 活化，從而治療毛囊性皮膚病。
[0016] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了治療或緩解對(duì)象的毛囊性皮膚病的方法，所述方 法包括：將對(duì)象的皮膚暴露于包含含有光吸收材料之亞微米顆粒的制劑；以及通過(guò)毛囊旁 皮膚表面附近的制劑內(nèi)的低頻率超聲誘導(dǎo)的空化來(lái)促進(jìn)從皮膚向毛囊中遞送所述材料；以 及將所述亞微米顆粒暴露于能量活化，從而治療毛囊性皮膚病。
[0017] 本發(fā)明的另一方面還提供了促進(jìn)向?qū)ο笃つw內(nèi)的靶體積遞送光吸收材料的方法， 所述方法包括：將包含光吸收材料的制劑表面施用于對(duì)象的皮膚，以向皮膚靶體積內(nèi)的儲(chǔ) 庫(kù)中遞送所述材料；促進(jìn)所述材料基本上經(jīng)貫穿毛囊的途徑（transfollicular pathway) 向?qū)ο笃つw內(nèi)的靶體積遞送；并且將所述光吸收材料暴露于一系列光脈沖以加熱所述材料 并熱損傷所述靶體積，以達(dá)到治療效果。
[0018] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了治療或緩解對(duì)象的毛囊性皮膚病的方法，所述方 法包括：將包含光吸收材料顆粒的制劑表面適用于對(duì)象的皮膚；聲空化所述制劑，用于主 要通過(guò)相應(yīng)毛囊選擇性地促進(jìn)從皮膚向皮脂腺中遞送所述制劑中的顆粒；以及用光照射所 述顆粒以治療毛囊性皮膚病。
[0019] 本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了治療或緩解對(duì)象的毛囊性皮膚病的方法，所述方法包 括：將包含含有光吸收材料之亞微米顆粒的制劑表面施用于對(duì)象的皮膚；基本上經(jīng)貫穿毛 囊的途徑向一個(gè)或更多個(gè)皮脂腺中遞送所述制劑；以及將所述亞微米顆粒暴露于能量活 化，從而治療毛囊性皮膚病。
[0020] 本發(fā)明另一方面提供了治療或緩解對(duì)象的毛囊性皮膚病的方法，所述方法包括： 將包含含有光吸收材料之亞微米顆粒的制劑表面施用于對(duì)象的皮膚；通過(guò)毛囊旁皮膚表面 附近的低頻率超聲誘導(dǎo)的空化來(lái)促進(jìn)向毛囊中遞送所述材料；以及使用通過(guò)用光照射所述 亞微米顆粒產(chǎn)生的熱來(lái)治療或緩解所述亞微米顆粒旁邊的毛囊性皮膚病。
[0021] 本文中所述的本發(fā)明的上述一些方法方面或本發(fā)明的其他方面包括可普遍適用 于本文中描述的本發(fā)明方法的多個(gè)有用的實(shí)施方案。
[0022] 因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，所述光吸收材料向例如毛囊中的遞送通過(guò)制劑內(nèi)超聲 產(chǎn)生的微射流來(lái)促進(jìn)。
[0023] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述亞微米顆粒的能量活化包括用光照射所述亞微米顆 粒，從而加熱所述顆粒。
[0024] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，在照射期間，所述亞微米顆粒處于皮脂腺內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方 案中，在照射期間，所述亞微米顆?；旧贤耆幱谄ぶ賰?nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在照 射期間，所述亞微米顆粒處于皮脂腺管內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在照射期間，所述亞微米 顆?；旧贤耆幱谄ぶ俟軆?nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述亞微米顆粒處于毛囊性皮膚 病所涉及的漏斗內(nèi)。
[0025] 在某些實(shí)施方案中，所述制劑中的光吸收材料包含光活性化合物、光動(dòng)力治療 (photodynamic therapy，F(xiàn)1DT)前藥或 PDT 藥物。
[0026] 在一個(gè)實(shí)施方案中，超聲以20kHz至500kHz的頻率施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 超聲以20kHz至IOOkHz的頻率施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，超聲以20kHz至60kHz的頻率 施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，超聲能量以30kHz至50kHz的頻率施用。
[0027] 在一個(gè)實(shí)施方案中，超聲功率密度為約0.5至50W/cm2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，超 聲喇叭面峰-峰振幅位移為0. 5微米至30微米。
[0028] 在某些實(shí)施方案中，顆?；蚬馕詹牧系拇笮∈蛊溲刂铱走M(jìn)入到毛囊孔中。 在一個(gè)實(shí)施方案中，使所述顆粒的大小為約1微米至約5微米。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述 顆粒的直徑為約50nm至約250nm。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述顆粒是納米殼（nanoshell)。
[0029] 在某些其他實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的亞微米顆粒的大小選擇成用于通過(guò)毛囊并 進(jìn)入毛囊的皮脂腺中。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述毛囊是終毛囊（terminal follicle)。在另 一個(gè)實(shí)施方案中，所述毛囊是毫毛囊（vellus follicle)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述毛囊 是皮脂性毛囊（sebaceous follicle)。
[0030] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述亞微米顆粒大小為約0. 01微米至約I. 0微米。在另一個(gè) 實(shí)施方案中，所述亞微米顆粒大小為約0. 05微米至約0. 25微米。
[0031] 在一個(gè)實(shí)施方案中，促進(jìn)步驟還包括選擇超聲產(chǎn)生的微射流的特征，以在所述制 劑中產(chǎn)生與毛囊孔大致相同大小的泡。在另一個(gè)實(shí)施方案中，促進(jìn)步驟還包括選擇低頻率 超聲誘導(dǎo)的空化的特征以在所述制劑中產(chǎn)生與毛囊大致相同大小的泡（bubble)。
[0032] 在另一些實(shí)施方案中，所述制劑中超聲產(chǎn)生的微射流處于對(duì)象皮膚之表面的約50 微米至約100微米內(nèi)。
[0033] 在某些實(shí)施方案中，所述光吸收物質(zhì)的遞送通過(guò)浸沒(méi)空化步驟來(lái)促進(jìn)。在一個(gè)實(shí) 施方案中，該促進(jìn)步驟在皮膚表面的約50至100微米內(nèi)產(chǎn)生空化。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 暴露于遞送步驟的對(duì)象皮膚部分的一部分角質(zhì)層（stratum corneum)保持完整。
[0034] 在另一些實(shí)施方案中，將所述光吸收材料例如基本上經(jīng)貫穿毛囊的途徑向例如一 個(gè)或更多個(gè)皮脂腺或毛囊中的遞送通過(guò)所述毛囊旁皮膚表面附近的低頻率超聲誘導(dǎo)的空 化來(lái)促進(jìn)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所誘導(dǎo)的空化距皮膚表面約50微米至約100微米。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，選擇低頻率超聲的特征以使皮膚表面附近的誘導(dǎo)空化保持角質(zhì)層完整。
[0035] 在一個(gè)實(shí)施方案中，待治療的毛囊性疾病是多汗癥。在某些實(shí)施方案中，所述促進(jìn) 步驟經(jīng)外分泌腺管向外分泌腺中遞送顆粒。
[0036] 在另一些實(shí)施方案中，待治療的毛囊性疾病是痤瘡。在另一些實(shí)施方案，待治療的 毛囊性疾病是皮脂增生（sebaceous hyperplasia)。在另一些實(shí)施方案中，待治療的毛囊性 疾病是多毛（hirsuteness)。
[0037] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述亞微米顆粒包被有PEG。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述顆粒 的吸收峰在7〇〇nm至IlOOnm光波長(zhǎng)處。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述亞微米顆粒的殼直徑與 核心直徑比值為約1. 05至約2. 0。
[0038] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述亞微米顆粒是納米顆?；蚣{米殼。在某些實(shí)施方案 中，所述納米顆?；蚣{米殼的直徑為約50nm至約300nm(例如，50nm、75nm、100nm、125nm、 150nm、175nm、200nm、250nm、300nm)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米顆?；蚣{米殼的直徑為 約50nm至約250nm。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米顆粒的直徑為約150nm。
[0039] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米顆粒包被有PEG。
[0040] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米顆粒是納米殼。在某些實(shí)施方案中，所述納米顆粒 包含二氧化硅核心和金殼。
[0041] 在某些實(shí)施方案中，所述亞微米顆粒占所述制劑的約0. 5 %至約2 %。在一個(gè)實(shí)施 方案中，所述制劑包含約〇. 5%至約2%的包含納米顆粒的混懸劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 所述制劑包含約〇. 1%至約10%的包含納米顆粒的混懸劑。
[0042] 在一個(gè)實(shí)施方案中,所述制劑包含表面活性劑和/或是親水性的。在另一個(gè)實(shí)施 方案中，所述制劑包含表面活性劑和/或是親脂性的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述制劑包 含表面活性劑和/或是脂質(zhì)體性的。在某些實(shí)施方案中，所述表面活性劑低于所述制劑的 10%。
[0043] 在某些實(shí)施方案中，所述制劑包含能使脂質(zhì)溶解的組分。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述 組分是乙醇。
[0044] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述制劑包含乙醇、異丙醇、丙二醇、表面活性劑和/或己二 酸異丙酯中的一種或更多種。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述制劑包含羥丙基纖維素（HPC)和 羧甲基纖維素（CMC)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述制劑包含水、乙醇、丙二醇、聚山梨醇酯 80、乙二酸二異丙酯、phospholipon和增稠劑中的任意一種或更多種。
[0045] 在某些實(shí)施方案中，所述制劑具有5至500的光密度。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述制 劑具有約75的光密度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述制劑具有約125的光密度。在另一個(gè)實(shí) 施方案中，所述制劑具有約250的光密度。
[0046] 在某些實(shí)施方案中，能量活化（例如光活化）通過(guò)以被所述顆粒吸收的波長(zhǎng)遞送 光能的脈沖激光來(lái)實(shí)現(xiàn)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述脈沖激光以?xún)?yōu)先被所述顆粒吸收的波長(zhǎng) 來(lái)遞送光能。在另一個(gè)實(shí)施方案中，能量活化通過(guò)以被所述顆粒吸收的波長(zhǎng)遞送光能的連 續(xù)激光來(lái)實(shí)現(xiàn)。
[0047] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述光能的波長(zhǎng)為約700nm至約llOOnm。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，所述光能的能流（fIuence)低于約100J/cm 2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述光能的脈沖持 續(xù)時(shí)間為約〇. 5ms至1000ms。
[0048] 在某些實(shí)施方案中，所述皮膚通過(guò)加熱、通過(guò)去除毛囊內(nèi)容物和/或通過(guò)脫毛 來(lái)準(zhǔn)備用于所述方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，毛囊內(nèi)容物通過(guò)包括使毛囊孔與粘性聚合物 (adhesive polymer)相接觸的方法來(lái)去除。
[0049] 在另一些實(shí)施方案中，在能量活化之前從皮膚拭去表面施用的亞微米顆粒。在一 個(gè)實(shí)施方案中，在施用光學(xué)輻射之前，通過(guò)流體的幫助將表面施用的亞微米顆粒從皮膚拭 去。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述流體是水、乙醇或丙酮。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述流體可 由水、溶劑、表面活性劑、醇中的一種或更多種構(gòu)成。
[0050] 在另一些實(shí)施方案中，在表面施用之前、期間或之后將所述皮膚加熱至足以幫助 毛囊遞送的溫度。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述加熱通過(guò)超聲來(lái)實(shí)現(xiàn)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所 述加熱通過(guò)蒸汽來(lái)實(shí)現(xiàn)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述加熱通過(guò)熱裹（hot pack)來(lái)實(shí)現(xiàn)。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，加熱通過(guò)熱毛巾來(lái)實(shí)現(xiàn)。一般來(lái)說(shuō)，所述加熱不足以在皮膚中導(dǎo)致疼 痛、組織損傷、燒傷或其他熱相關(guān)作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述溫度為約35°C至44°C。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，所述溫度為約40°C至44°C。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述溫度為約42°C。
[0051] 在某些實(shí)施方案中，所述暴露步驟還包括將所述制劑的體積放置于容器中以使所 述制劑與所述對(duì)象的皮膚相接觸。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述促進(jìn)步驟還包括將超聲施加器 (ultrasound applicator)放置于所述容器中，并浸于所述制劑中。
[0052] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述靶體積是皮脂腺，所述靶體積處于所述皮膚下的毛囊內(nèi)。
[0053] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明以在所述組合物表面接觸的靶組織區(qū)中有效誘導(dǎo)熱調(diào)節(jié) 的量提供包含化妝品可接受的載體和多種等離子體納米顆粒的組合物。
[0054] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述等離子體納米顆粒通過(guò)暴露于從非線(xiàn)性激發(fā)表面等離 子共振源遞送至靶組織區(qū)的能量來(lái)活化。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述等離子體納米顆粒 包括金屬、金屬?gòu)?fù)合物、金屬氧化物、金屬鹽、電導(dǎo)體、電超導(dǎo)體、電半導(dǎo)體、電介質(zhì)、量子點(diǎn) (quantum dot)或來(lái)自其組合的復(fù)合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，存在于所述組合物中的大量 等離子體顆粒包含通過(guò)幾何調(diào)節(jié)的納米結(jié)構(gòu)。
[0055] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述等離子體顆粒包括以期望的波長(zhǎng)吸收光和生產(chǎn)等離子 體共振的目前已知或?qū)?huì)產(chǎn)生的任何幾何形狀，包括納米板、固體納米殼、空心納米殼、 納米棒、納米粒（nanorice)、納米球、納米纖維、納米絲、納米錐（nanopyramid)、納米棱 (nanoprism)、納米星（nanostar)或其組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述等離子體顆粒包括 銀、金、鎳、銅、鈦、娃、galadium、|fi、鉬或鉻。
[0056] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化妝品可接受的載體包括添加劑、著色劑、乳化劑、香料 (fragrance)、濕潤(rùn)劑（humectant)、可聚合單體、穩(wěn)定劑、溶劑或表面活性劑。在一個(gè)具體實(shí) 施方案中，所述表面活性劑選自月桂基聚氧乙烯醚2-硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、月桂基硫 酸銨、辛基聚氧乙烯醚-1/癸基聚氧乙烯醚-1硫酸鈉、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、肽或其衍生物。在另 一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述表面活性劑以約〇. 1%至約10.0%的與所述載體的重量-重量 比的量存在于所述組合物中。
[0057] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述溶劑選自水、丙二醇、醇、烴、氯仿、酸、堿、丙酮、乙醚、二 甲亞砜、二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷和乙酸乙酯。
[0058] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含在一種或更多種峰值共振波長(zhǎng)處具有至少 約10. D.的光密度的等離子體顆粒。
[0059] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述等離子體顆粒包含親水的或脂肪族的包衣，其中所述 包衣基本不吸附至哺乳動(dòng)物對(duì)象的皮膚，并且其中所述包衣包含聚乙二醇、二氧化硅、二氧 化硅氧化物、聚乙烯卩比咯烷酮、聚苯乙烯、蛋白質(zhì)或肽。
[0060] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述熱調(diào)節(jié)包括在所述靶組織區(qū)中進(jìn)行損傷、消融 (ablation)、裂解（lysis)、變性、失活、活化、炎癥誘導(dǎo)、熱休克蛋白活化、干擾細(xì)胞信號(hào)傳 導(dǎo)或破壞細(xì)胞微環(huán)境。
[0061] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述靶組織區(qū)包括皮脂腺、皮脂腺的組分、皮脂腺細(xì)胞 (sebocyte)、皮脂腺細(xì)胞的組分、皮脂或毛囊漏斗。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述靶組織 區(qū)包括突起（bulge)、球狀物（bulb)、干細(xì)胞、干細(xì)胞巢（stem cell niche)、真皮乳頭、皮 質(zhì)、角質(zhì)層（cuticle)、毛鞘、髓質(zhì)、幽門(mén)肌、赫胥黎層（Huxley layer)或漢勒氏層（Henle layer)〇
[0062] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了用于進(jìn)行靶向消融組織以治療有此需要的哺乳動(dòng) 物對(duì)象的方法，其包括以下步驟：i)將上述本發(fā)明的組合物表面施用于對(duì)象的皮膚表面； ii)提供滲透方法（penetration means)以將所述等離子體顆粒從所述皮膚表面重新分布 至皮膚組織的組分中；以及iii)用光對(duì)所述皮膚表面進(jìn)行照射。
[0063] 在一個(gè)實(shí)施方案中，光源包括萊、氣、氣或金屬齒化物的激發(fā)、磷光 (phosphorescence)、白熾光（incandescence)、冷光（Iuminescene)、發(fā)光二極管或太陽(yáng) 光。
[0064] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述滲透方法包括高頻率超聲、低頻率超聲、按摩、離子 導(dǎo)入法（iontophoresis)、高壓空氣流、高壓液體流、真空、用分級(jí)光熱裂解法或擦皮術(shù) (dermabrasion)進(jìn)行預(yù)處理，或者其組合。
[0065] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述照射包括具有約200nm至約IOOOOnm光波長(zhǎng)、約1至約 100焦耳/cm2能流、約1飛秒（femptosecond)至約1秒脈沖寬度以及約IHz至約ITHz重 復(fù)頻率的光。
[0066] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明以在與所述組合物表面接觸的靶組織區(qū)中有效誘導(dǎo)熱損 傷的量提供了包含化妝可接受載體、有效量的十二烷基硫酸鈉和多種等離子體納米顆粒的 組合物，其中所述納米顆粒在約810納米或1064納米的共振波長(zhǎng)處具有10. D.的光密度， 其中所述等離子體顆粒包含約5納米至約35納米的二氧化硅包衣，其中所述可接受載體包 含水和丙二醇。
[0067] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了用于激光消融毛發(fā)或治療痤瘡的系統(tǒng)，其包含上 述本發(fā)明的組合物以及適于施用于人皮膚的等離子體能量源。
[0068] 本發(fā)明提供了用于治療毛囊性皮膚病的組合物、方法和系統(tǒng)。由本發(fā)明定義的組 合物和制品通過(guò)聯(lián)系下文提供的實(shí)施例來(lái)進(jìn)行分離或以其他方式制造。本發(fā)明的另一些特 征和優(yōu)點(diǎn)將通過(guò)發(fā)明詳述和權(quán)利要求書(shū)而變得顯而易見(jiàn)。
[0069] 附圖簡(jiǎn)述
[0070] 圖1是示出在通過(guò)按摩來(lái)遞送納米殼混懸劑后對(duì)毛囊上皮和部分皮脂腺的熱損 傷的顯微照片。
[0071] 圖2是示出在用超聲促進(jìn)遞送進(jìn)行了納米殼制劑的施用后皮膚表面的照片。在拍 攝該照片之前從皮膚拭去多余的制劑。
[0072] 圖3是示出在超聲促進(jìn)遞送后填充了暗色納米殼的毛囊的顯微照片。在表皮或真 皮中未發(fā)現(xiàn)納米殼。
[0073] 圖4是由蘇木精和伊紅顯色（H&E染色）可視化的在超聲遞送納米殼和激光照射 后毛囊和周?chē)つw的顯微照片。由添加的黑色描線(xiàn)示出了毛囊周?chē)倪x擇性熱損傷。
[0074] 圖5是示出皮膚表面的照片。在毛囊中發(fā)現(xiàn)納米殼的累積。
[0075] 圖6是示出具有顯著的納米殼累積的毛囊的顯微照片。
[0076] 圖7是示出使用H&E染色可視化的定位于包含皮脂腺的毛囊的熱損傷的顯微照 片。
[0077] 圖8是示出人背部痤瘡臨床試驗(yàn)中納米殼遞送然后激光治療的效力的表。
[0078] 發(fā)明詳述
[0079] 本發(fā)明的特征在于用于治療毛囊性疾病的包含光/能量吸收材料的組合物和可 用于其向靶標(biāo)（例如，毛囊、毛囊漏斗、皮脂腺）表面遞送的方法。
[0080] 定義
[0081] 除非另有定義，否則本文所用的所有技術(shù)術(shù)語(yǔ)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)都具有與由本發(fā)明所屬 領(lǐng)域的技術(shù)人員所通常理解相同的含義。以下參考資料給本領(lǐng)域技術(shù)人員提供了本發(fā)明中 所用的許多術(shù)語(yǔ)的一般定義：Singleton等，Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (第二版，1994) ；The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker 編寫(xiě)，1988) ;The Glossary of Genetics，第五版，R. Rieger 等（編寫(xiě)），Springer Verlag(1991);以及 Hale & Marham，The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。 如本文中所用，除非另有說(shuō)明，否則以下術(shù)語(yǔ)具有下文所賦予的含義。
[0082] "緩解"是指降低、抑制、減弱、消除、阻止或穩(wěn)定化皮膚疾病或病癥的發(fā)展或進(jìn)展。 一種不例性皮膚病癥是尋常痤瘡。
[0083] 術(shù)語(yǔ)"化合物"和"材料"可互換使用，并且是指根據(jù)本發(fā)明的〇活性部分。
[0084] 在本公開(kāi)內(nèi)容中，"包含"、"包括"、"含有"和"具有"等可具有美國(guó)專(zhuān)利法中所賦 予的含義，并且可意為"包括"等；"基本由......組成"等具有美國(guó)專(zhuān)利法中所賦予的含 義，并且該術(shù)語(yǔ)是開(kāi)放式的，允許多于所記載項(xiàng)的存在，只要所記載項(xiàng)的基本特征或新特征 不被多于所記載項(xiàng)的存在改變即可，但是，排除現(xiàn)有技術(shù)實(shí)施方案。
[0085] "檢測(cè)"是指鑒定待檢測(cè)的分析物的存在、不存在或者量。
[0086] "有效量"是指緩解未治療的患者相關(guān)疾病癥狀所需要的量。用于實(shí)施本發(fā)明以治 療疾病的活性化合物的有效量根據(jù)施用方式、對(duì)象的年齡、體重或總體健康狀況而不同。最 終，醫(yī)生或獸醫(yī)將決定合適的量和給藥方案。這樣的量稱(chēng)為"有效"量。
[0087] "能量活化"是指通過(guò)導(dǎo)致熱活性或化學(xué)活性的能量源來(lái)刺激。能量活化可由本領(lǐng) 域中已知的任何能量源來(lái)進(jìn)行。示例性的能量源包括激光、超聲、聲源、閃光燈、紫外光、電 磁源、微波或紅外光。能量吸收材料吸收能量，并變得具有熱活性或化學(xué)活性。
[0088] 本文中術(shù)語(yǔ)"光"、"光能"、"光學(xué)能"和"光學(xué)輻射"可互換使用。
[0089] 如本文所用的，在"得到試劑"中的"得到"包括合成、購(gòu)買(mǎi)或以其他方式得到該試 劑。
[0090] 本文所用術(shù)語(yǔ)"可藥用載體"是指在對(duì)象中攜載或運(yùn)輸本發(fā)明的能量可活化材料 或?qū)⑵鋽y載或運(yùn)輸至對(duì)象中以使其發(fā)揮預(yù)期功能所涉及的可藥用材料、組合物或載劑，例 如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封裝材料。每種載體必須是"可接受的"，即， 與所述制劑的其他成分相容，并且對(duì)患者無(wú)害?？沙洚?dāng)可藥用載體的材料的一些實(shí)例包括： 糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如 羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉末化的西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形 齊U，例如可可豆脂和栓劑臘；油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大 豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯 和十二酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無(wú)熱原水；等張鹽水；林 格液（Ringer's solution);乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；以及用于藥物制劑中的其他無(wú)毒相容 物質(zhì)。優(yōu)選載體包括能夠通過(guò)表面作用和溶劑轉(zhuǎn)運(yùn)而進(jìn)入孔的那些，以使所述能量可活化 材料被攜載進(jìn)入孔中或處于孔周?chē)y載進(jìn)入皮脂腺中、攜載至栓、攜載進(jìn)入漏斗中和/或 進(jìn)入皮脂腺和漏斗中。
[0091] "降低"是指負(fù)向改變至少10 %、25 %、50 %、75 %或100%。
[0092] "參照"是指標(biāo)準(zhǔn)條件或?qū)φ諚l件。
[0093] "對(duì)象"是指哺乳動(dòng)物，包括但不限于人或非人哺乳動(dòng)物，例如牛、馬、犬、羊或貓。
[0094] 本文提供的范圍應(yīng)理解為落在所述范圍內(nèi)的所有值的簡(jiǎn)寫(xiě)。例如，1至50應(yīng)理 解為包括包含以下的組的任何數(shù)字、數(shù)字組合物或子范圍：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、 38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49 或 50。
[0095] 本文所用術(shù)語(yǔ)"治療"等是指降低或緩解疾病和/或其相關(guān)癥狀。應(yīng)領(lǐng)會(huì)，治療疾 病或病癥不需要將所述疾病、病癥或其相關(guān)癥狀完全去除，雖然不排除這種情況。
[0096] 除非另有說(shuō)明或從上下文顯而易見(jiàn)，否則本文所用術(shù)語(yǔ)"或"應(yīng)理解為包含性的。 除非另有說(shuō)明或從上下文顯而易見(jiàn)，否則本文所用沒(méi)有數(shù)量詞修飾的名詞表示一個(gè)/種或 更多個(gè)/種。
[0097] 除非另有說(shuō)明或從上下文顯而易見(jiàn)，否則本文所用術(shù)語(yǔ)"約"應(yīng)理解為處于本領(lǐng) 域正常忍受范圍內(nèi)，例如處于平均值的兩倍標(biāo)準(zhǔn)偏差以?xún)?nèi)。約可被理解為處于所記載值的 10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0· 5%、0· 1%、0· 05%或 0· 01% 以?xún)?nèi)。除非 從上下文顯而易見(jiàn)，否則本文提供的所有數(shù)值都由術(shù)語(yǔ)約修飾。
[0098] 本文中列舉任何變體定義的化學(xué)基團(tuán)的記載包括以任何單一基團(tuán)變量的定義或 以所列舉基團(tuán)的組合變量的定義。本文中用于變量或方面的一個(gè)實(shí)施方案的記載包括以任 何單一實(shí)施方案的實(shí)施方案，或者其與任何另一些實(shí)施方案或其部分的組合的實(shí)施方案。
[0099] 本文提供的任何組合物或方法可與本文中提供的其他組合物和方法中的任意一 個(gè)或更多個(gè)相組合。
[0100] 毛囊性疾病發(fā)病機(jī)理
[0101] 皮脂腺是毛囊皮脂單位（pilosebaceous unit)的組分。它們位于遍及身體，尤其 是臉部和上軀干，并且產(chǎn)生覆蓋毛發(fā)和表皮表面的富脂質(zhì)分泌物--皮脂。皮脂腺涉及數(shù) 種疾病的發(fā)病機(jī)理，最常見(jiàn)的一種是尋常痤瘡。痤瘡是多因素疾病，其特征是毛囊被由高度 活躍的皮脂腺產(chǎn)生的一系列過(guò)剩的皮脂中的異常脫落的漏斗角質(zhì)細(xì)胞形成的栓堵塞。
[0102] 所述漏斗是許多毛囊性疾?。ɡ琊畀彛┌l(fā)病機(jī)理中的重要部位。有證據(jù)表明， 漏斗角質(zhì)細(xì)胞的異常增生和剝離導(dǎo)致形成微粉刺，并且隨后導(dǎo)致臨床可見(jiàn)的毛囊"栓"或粉 刺。因?yàn)樗雎┒返臉?gòu)造在痤瘡的發(fā)病機(jī)理中是重要的，所以，通過(guò)能量可活化材料幫助的 能量例如激光選擇性地破壞毛囊的該部分來(lái)靶向消除或減少該病理部位。
[0103] 光/能量吸收材料的表面遞送
[0104] 本發(fā)明提供了經(jīng)表面施用到毛囊的皮膚附件尤其是毛囊漏斗和皮脂腺中的光/ 能量吸收材料的遞送。在一個(gè)實(shí)施方案中，這樣的材料可用于治療毛囊性疾病，例如痤瘡 (例如尋常痤瘡）、多汗癥。將能量可活化材料引入皮脂腺中后，使其暴露于具有與發(fā)色團(tuán) 的吸收峰值相對(duì)應(yīng)波長(zhǎng)的能量（光）下將使組織中光的局部吸收提高，并導(dǎo)致皮脂腺的選 擇性熱損傷。
[0105] 在另一個(gè)方面中，通過(guò)熱損傷外分泌腺或其周?chē)鷧^(qū)來(lái)治療多汗癥，所述熱損傷通 過(guò)將光吸收材料施用于對(duì)象的皮膚、促進(jìn)其經(jīng)外分泌腺管遞送到外分泌腺中并將所述材料 暴露于能量活化來(lái)進(jìn)行。因此，所述方法永久地去除了腺體。在一個(gè)方面中，治療毛囊性疾 病的方法用于治療多汗癥。
[0106] 皮膚準(zhǔn)備
[0107] 如果期望的話(huà)，通過(guò)以下方法的一種或組合來(lái)準(zhǔn)備皮膚。光吸收材料的遞送可通 過(guò)在表面施用所述光吸收材料之前進(jìn)行脫毛來(lái)促進(jìn)。任選地，在施用所述光吸收化合物之 前對(duì)皮膚進(jìn)行去油污（degreased)。例如，在施用皮脂殼（sebashell)之前使用丙酮擦拭來(lái) 給皮膚去油污，尤其是去除皮脂和毛囊內(nèi)容物。
[0108] 對(duì)于某些對(duì)象，遞送可通過(guò)在施用所述光吸收材料之前減少或清理堵塞的毛囊來(lái) 促進(jìn)。這樣的清理可增強(qiáng)所述納米殼的遞送。毛囊，尤其是易發(fā)生痤瘡患者中的毛囊，被脫 落的角質(zhì)細(xì)胞、皮脂和細(xì)菌痤瘡丙酸桿菌（P. Acnes)堵塞。毛囊可通過(guò)施用真空來(lái)排空。其 他方法有氰基丙烯酸酯剝離、用組分例如聚季銨鹽37來(lái)剝離（例如Biore孔去除剝離）。 聚合物流進(jìn)毛囊中，并隨著時(shí)間的推移而干燥。當(dāng)將干燥的聚合物膜拉出來(lái)時(shí)，毛囊中的內(nèi) 容物被拉出來(lái)，從而排空毛囊。
[0109] 任選地，可在施用所述光吸收材料之前加熱皮膚。加熱降低皮脂的粘度，并可液化 皮脂組分。這可促進(jìn)向毛囊遞送光吸收材料（例如配制成納米殼）。
[0110] 光吸收材料的表面遞送
[0111] 在任何期望的準(zhǔn)備后將光吸收材料，例如無(wú)毒染料（例如，靛青綠或亞甲基藍(lán)）表 面施用于皮膚。表面施用的包含光吸收材料的制劑可包含乙醇、丙二醇、表面活性劑和丙 酮。這樣的額外組分有助于向毛囊中的遞送。
[0112] 通過(guò)施用機(jī)械振動(dòng)（例如按摩）UOHz至20kHz的聲振動(dòng)、超聲、交替抽吸和壓迫、 以及噴射來(lái)促進(jìn)光吸收材料的遞送。在一個(gè)實(shí)施方案中，作為吸收電磁譜的可見(jiàn)光和近IR 區(qū)的光的納米顆粒（例如納米殼或納米）棒來(lái)遞送光吸收材料。在另一個(gè)實(shí)施方案中，光吸 收材料是量子點(diǎn)。優(yōu)選地，所述光吸收材料配制成有助于毛囊遞送的形式用于表面施用。在 一個(gè)實(shí)施方案中，這樣的制劑包含水、乙醇、異丙醇、丙二醇、表面活性劑和己二酸異丙酯， 以及相關(guān)化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述制劑是親水性的，并且包含表面活性劑。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，所述制劑是親脂性的，并且包含表面活性劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組 合物是脂質(zhì)體性的，并且包含表面活性劑。在上述實(shí)施方案中的任意項(xiàng)中，所述表面活性劑 低于制劑的10%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述制劑是親水性的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述 制劑是親脂性的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物是脂質(zhì)體性的。
[0113] 超聲促進(jìn)的遞送
[0114] 超聲已經(jīng)用于實(shí)現(xiàn)向身體中經(jīng)皮遞送化合物。超聲表現(xiàn)出生成來(lái)自泡空化的沖擊 波和微射流，導(dǎo)致在皮膚中形成通道，從而用于轉(zhuǎn)移目的分子。先前的努力已經(jīng)涉及將化合 物遞送通過(guò)角質(zhì)層。小分子（例如大小小于5nm的分子）可遞送通過(guò)角質(zhì)層。通過(guò)角質(zhì)層 的遞送速率隨著大小的增大而顯著降低。例如，對(duì)于50nm和更高大小的顆粒，遞送通過(guò)角 質(zhì)層的速率非常低。然而，該大小仍然比毛囊的孔開(kāi)口和漏斗小得多。例如，將使用的150nm 大小的二氧化硅核心和金殼結(jié)構(gòu)比漏斗直徑小得多，但是在皮膚中示出通過(guò)角質(zhì)層的低沉 積。
[0115] 這些發(fā)現(xiàn)提供了痤瘡治療的基礎(chǔ)，其中，使合適大小的光吸收材料的第一遞送選 擇性地靶向漏斗皮脂單位，然后通過(guò)脈沖激光照射對(duì)所述單位進(jìn)行選擇性地?zé)釗p傷。此處， 超聲特別有助于促進(jìn)向毛囊結(jié)構(gòu)中遞送光吸收材料。沖擊波、微射流的形成以及流將光吸 收顆粒遞送到毛囊漏斗以及相關(guān)的皮脂腺管和皮脂腺中。
[0116] 超聲常常伴隨著對(duì)靶器官、皮膚的加熱。一定的加熱，例如高至約42°C，可幫助毛 囊遞送。然而，過(guò)度的加熱是不期望的，會(huì)引起疼痛、組織損傷和灼傷。在一個(gè)實(shí)施方案中， 過(guò)度的加熱可例如通過(guò)冷卻皮膚來(lái)避免。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述表面施用的制劑或偶 聯(lián)凝膠可為預(yù)冷的或并行冷卻的。還可采用具有重復(fù)超聲脈沖促發(fā)的低工作循環(huán)來(lái)避免過(guò) 度的加熱，例如，在關(guān)閉期間，身體冷卻正在經(jīng)受超聲能量的皮膚。
[0117] 在某些實(shí)施方案中，建議本發(fā)明提供兩種超聲遞送方法。一種是"接觸超聲"，并且 另一種是"浸超聲"。
[0118] 根據(jù)接觸超聲方法的一個(gè)實(shí)施方案，將本發(fā)明制劑通過(guò)擴(kuò)散到薄層中來(lái)表面施用 于皮膚，并使處于一定超聲頻率下的喇叭振動(dòng)與制劑覆蓋的皮膚緊密接觸。
[0119] 根據(jù)浸超聲方法的一個(gè)實(shí)施方案，將填充有所述制劑的儲(chǔ)庫(kù)放置在皮膚表面，將 喇叭浸于其中，保持喇叭不與皮膚接觸，處于約2mm至約30mm的距離范圍，然后使所述喇叭 以超聲頻率振動(dòng)。
[0120] 聲空化是用超聲在液體中常常觀察到的作用。在聲空化中，聲波將正弦變化的壓 力施加于溶液中存在的空腔上。在負(fù)壓循環(huán)期間，液體在"弱點(diǎn)（weak spot)"處分開(kāi)。這 樣的弱點(diǎn)可以是預(yù)先存在的泡或固體成核部位。在一個(gè)實(shí)施方案中，形成的泡生長(zhǎng)直至其 達(dá)到被稱(chēng)為其共振大小的臨界大小（Leong等，4(3〇1181:;^8 41181:四113,2011-3(3〇1181:;^8· asn. au，THE FUNDAMENTALS OF POWER ULTRASOUND-A REVIEW，頁(yè)碼：54-63)。根據(jù) Mitragotri (Biophys J. 2003 ;85(6) :3502_3512)，泡的球?qū)λ╯pherical collapse)產(chǎn) 生發(fā)射振幅超過(guò)IOkbar的沖擊波的高壓核心（Pecha和Gompf，Phys. Rev. Lett. 2000 ;84 : 1328-1330)。此外，泡附近邊界（例如皮膚）的非球坍塌產(chǎn)生處于100m/S級(jí)別速度的微射 流（Popinet 和 Zaleski，2002 ;J. Fluid. Mech. 464 :137-163)。這樣的泡對(duì)塌現(xiàn)象可幫助向 皮膚附件（例如毛囊和皮脂性毛囊）中遞送材料。因此，本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案提供了用 于在坍塌之前優(yōu)化泡大小以促進(jìn)向預(yù)期靶標(biāo)（例如皮脂腺、毛囊）中有效遞送光吸收材料 的浸超聲方法。
[0121] 泡的共振大小取決于產(chǎn)生所述泡所用的頻率。共振和泡直徑之間的簡(jiǎn)單近似關(guān)系 由F(Hz) XD(m) = 6m. Hz給出，其中F是以Hz為單位的頻率，并且D是以m為單位的泡直 徑。事實(shí)上，由于泡脈沖的非線(xiàn)性特征，該直徑常常小于由該方程預(yù)測(cè)的直徑。
[0122] 下表1給出了作為頻率的函數(shù)的泡共振大小的大小，通過(guò)以上關(guān)系計(jì)算得到。
[0123] 表 1
[0124]
【權(quán)利要求】
1. 在對(duì)象中治療或緩解毛囊性皮膚病的方法，所述方法包括： a) 將包含含有光吸收材料之亞微米顆粒的制劑表面施用于對(duì)象的皮膚； b) 通過(guò)機(jī)械振動(dòng)、聲振動(dòng)、超聲、交替抽吸和壓迫、或微射流來(lái)促進(jìn)向所述皮膚的毛囊、 皮脂腺、皮脂腺管或漏斗中遞送所述材料；以及 c) 將所述亞微米顆粒暴露于能量活化，從而在所述對(duì)象中治療或緩解毛囊性皮膚病。
2. 權(quán)利要求1所述的方法，其中通過(guò)所述制劑內(nèi)超聲產(chǎn)生的微射流來(lái)促進(jìn)遞送所述材 料到所述毛囊中。
3. 權(quán)利要求2所述的方法，其中將所述亞微米顆粒暴露于能量活化包括用光照射所述 亞微米顆粒，從而加熱所述顆粒。
4. 權(quán)利要求3所述的方法，其中在照射期間，所述亞微米顆粒處于皮脂腺內(nèi)。
5. 權(quán)利要求4所述的方法，在照射期間，所述亞微米顆粒基本上完全處于所述皮脂腺 內(nèi)。
6. 權(quán)利要求3所述的方法，其中在照射期間，所述亞微米顆粒處于皮脂腺管內(nèi)。
7. 權(quán)利要求6所述的方法，其中在照射期間，所述亞微米顆?；旧贤耆幱谒銎?脂腺管內(nèi)。
8. 權(quán)利要求3所述的方法，其中所述亞微米顆粒處于所述毛囊性皮膚病所涉及的漏斗 內(nèi)。
9. 權(quán)利要求3所述的方法，其中所述制劑中的光吸收材料包含光活性化合物、光動(dòng)力 治療（PDT)前藥或PDT藥物。
10. 權(quán)利要求3所述的方法，其中超聲以20kHz至500kHz的頻率施用。
11. 權(quán)利要求3所述的方法，其中超聲以20kHz至IOOkHz的頻率施用。
12. 權(quán)利要求3所述的方法，其中超聲以20kHz至60kHz的頻率施用。
13. 權(quán)利要求3所述的方法，其中超聲能量以30kHz至50kHz的頻率施用。
14. 權(quán)利要求10至13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述超聲功率密度為約0. 5至50W/ cm2。
15. 權(quán)利要求14所述的方法，其中所述超聲喇叭面的峰-峰振幅位移為0. 5微米至30 微米。
16. 權(quán)利要求3所述的方法，其中所述亞微米顆粒的大小選擇成用于通過(guò)所述毛囊并 進(jìn)入到所述毛囊的皮脂腺中。
17. 權(quán)利要求16所述的方法，其中所述毛囊是終毛囊。
18. 權(quán)利要求16所述的方法，其中所述毛囊是毫毛囊。
19. 權(quán)利要求16所述的方法，其中所述毛囊是皮脂性毛囊。
20. 權(quán)利要求3所述的方法，其中所述亞微米顆粒的大小為約0. 01微米至約I. 0微米。
21. 權(quán)利要求3所述的方法，其中所述亞微米顆粒的大小為約0. 05至約0. 25微米。
22. 權(quán)利要求3所述的方法，其中所述促進(jìn)步驟還包括選擇所述超聲產(chǎn)生的微射流的 特征以在所述制劑中產(chǎn)生與毛囊孔大致相同大小的泡。
23. 權(quán)利要求22所述的方法，其中所述毛囊是終毛囊。
24. 權(quán)利要求22所述的方法，其中所述毛囊是毫毛囊。
25. 權(quán)利要求22所述的方法，其中所述毛囊是皮脂性毛囊。
26. 權(quán)利要求3所述的方法，其中所述促進(jìn)步驟還包括選擇低頻率超聲誘導(dǎo)之空化的 特征以在所述制劑中產(chǎn)生與所述毛囊大致相同大小的泡。
27. 權(quán)利要求26所述的方法，其中所述毛囊是終毛囊。
28. 權(quán)利要求26所述的方法，其中所述毛囊是毫毛囊。
29. 權(quán)利要求26所述的方法，其中所述毛囊是皮脂性毛囊。
30. 權(quán)利要求3所述的方法，其中所述制劑中超聲產(chǎn)生的微射流在所述皮膚之表面的 約50微米內(nèi)至約100微米內(nèi)。
31. 權(quán)利要求3所述的方法，其中待治療的所述毛囊性疾病是多汗癥，并且所述促進(jìn)步 驟經(jīng)外分泌腺管遞送顆粒到外分泌腺中。
32. 改善對(duì)象皮膚中增大之孔的外觀的方法，所述方法包括： a) 將包含含有光吸收材料之亞微米顆粒的制劑表面施用于對(duì)象的皮膚； b) 通過(guò)機(jī)械振動(dòng)、聲振動(dòng)、超聲、交替抽吸和壓迫、或微射流來(lái)促進(jìn)向所述皮膚的毛囊、 皮脂腺、皮脂腺管或漏斗遞送所述材料；以及 c) 將所述亞微米顆粒暴露于能量活化，從而改善所述對(duì)象的皮膚中增大之孔的外觀。
33. 改善對(duì)象之油性皮膚的外觀的方法，所述方法包括： a) 將包含含有光吸收材料之亞微米顆粒的制劑表面施用于所述對(duì)象的皮膚； b) 通過(guò)機(jī)械振動(dòng)、聲振動(dòng)、超聲、交替抽吸和壓迫、或微射流來(lái)促進(jìn)向所述皮膚的毛囊、 皮脂腺、皮脂腺管或漏斗遞送所述亞微米顆粒；以及 c) 將所述亞微米顆粒暴露于能量活化，從而改善所述對(duì)象之油性皮膚的外觀。
34. 權(quán)利要求3所述的方法，其中所述亞微米顆粒包被有PEG。
35. 權(quán)利要求10所述的方法，其中所述亞微米顆粒包被有TOG。
36. 權(quán)利要求16所述的方法，其中所述亞微米顆粒包被有TOG。
37. 權(quán)利要求35所述的方法，其中所述顆粒的吸收峰在700至IlOOnm光波長(zhǎng)處。
38. 權(quán)利要求35所述的方法，其中所述殼直徑與所述核心直徑的比值為約1. 05至約 2. 0。
39. 權(quán)利要求3、32、33或34中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述亞微米顆粒是納米顆粒。
40. 權(quán)利要求39所述的方法，其中所述顆粒是包含二氧化硅核心和金殼的納米顆粒。
41. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述顆粒占所述制劑的約0.5%至約 2%。
42. 權(quán)利要求41所述的方法，其中所述制劑是親水性的，并且包含表面活性劑。
43. 權(quán)利要求41所述的方法，其中所述制劑是親脂性的，并且包含表面活性劑。
44. 權(quán)利要求41所述的方法，其中所述制劑是脂質(zhì)體性的，并且包含表面活性劑。
45. 權(quán)利要求42、43或44中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述表面活性劑低于所述制劑的 10%。
46. 權(quán)利要求41所述的方法，其中所述制劑是親水性的。
47. 權(quán)利要求41所述的方法，其中所述制劑是親脂性的。
48. 權(quán)利要求41所述的方法，其中所述組合物是脂質(zhì)體性的。
49. 權(quán)利要求39所述的方法，其中所述納米顆粒的直徑為約50至約250nm。
50. 權(quán)利要求49所述的方法，其中所述納米顆粒的直徑為約150nm。
51. 權(quán)利要求39所述的方法，其中所述納米顆粒是納米殼。
52. 權(quán)利要求32或33中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述納米顆粒包被有PEG。
53. 權(quán)利要求3、9或10中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過(guò)以被所述顆粒吸收的波長(zhǎng)遞送 光能的脈沖激光來(lái)實(shí)現(xiàn)能量活化。
54. 權(quán)利要求53所述的方法，其中所述光能的波長(zhǎng)為約700至約llOOnm。
55. 權(quán)利要求54所述的方法，其中所述光能的能流低于約lOOJ/cm2。
56. 權(quán)利要求54所述的方法，其中所述光能的脈沖持續(xù)時(shí)間為約0. 5ms至1000ms。
57. 權(quán)利要求3、9或10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述皮膚通過(guò)加熱、通過(guò)去除毛囊內(nèi) 容物和/或通過(guò)脫毛來(lái)準(zhǔn)備用于所述方法。
58. 權(quán)利要求57所述的方法，其中通過(guò)包括使所述毛囊孔與粘性聚合物相接觸的方法 來(lái)去除所述毛囊內(nèi)容物。
59. 權(quán)利要求3、32或33中任一項(xiàng)所述的方法，其中在能量活化之前從所述皮膚拭去所 述表面施用的亞微米顆粒。
60. 權(quán)利要求59所述的方法，其中在施用光學(xué)輻射之前，通過(guò)流體的幫助將所述表面 施用的亞微米顆粒從所述皮膚拭去。
61. 權(quán)利要求60所述的方法，其中所述流體是水、乙醇或丙酮。
62. 權(quán)利要求60所述的方法，其中所述流體可由水、溶劑、表面活性劑、醇中的一種或 更多種構(gòu)成。
63. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述毛囊性皮膚病是尋常痤瘡或皮脂增生。
64. 權(quán)利要求1所述的方法，其中用激光來(lái)進(jìn)行對(duì)所述亞微米顆粒的照射。
65. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中在表面施用之前、期間或之后將所述皮膚 加熱至約40至44°C或足以幫助毛囊遞送的溫度。
66. 權(quán)利要求65所述的方法，其中所述加熱通過(guò)超聲來(lái)實(shí)現(xiàn)。
67. 權(quán)利要求65所述的方法，其中所述加熱通過(guò)蒸汽來(lái)實(shí)現(xiàn)。
68. 權(quán)利要求65所述的方法，其中所述加熱通過(guò)熱裹來(lái)實(shí)現(xiàn)。
69. 權(quán)利要求65所述的方法，其中所述加熱通過(guò)熱毛巾來(lái)實(shí)現(xiàn)。
70. 權(quán)利要求65所述的方法，其中所述加熱不足以導(dǎo)致所述皮膚中的疼痛、組織損傷、 燒傷或其他熱相關(guān)作用。
71. 永久地去除對(duì)象毛發(fā)的方法，所述方法包括： a) 將光吸收材料表面施用于對(duì)象的皮膚，以及 b) 將所述材料暴露于能量活化，從而永久地去除所述毛發(fā)。
72. 權(quán)利要求71所述的方法，其中所述毛發(fā)是淺色毛發(fā)或細(xì)毛發(fā)。
73. 權(quán)利要求71所述的方法，其還包括在將所述光吸收材料表面施用于所述對(duì)象的皮 膚并將所述材料暴露于能量活化之前從所述對(duì)象的毛囊中脫去毛發(fā)。
74. 權(quán)利要求73所述的方法，其中所述材料是包含二氧化硅核心和金殼的納米顆粒。
75. 權(quán)利要求73所述的方法，其中通過(guò)以被所述顆粒優(yōu)先吸收的波長(zhǎng)遞送光能的脈沖 激光來(lái)實(shí)現(xiàn)能量活化。
76. 權(quán)利要求73所述的方法，其中通過(guò)以被所述顆粒吸收的波長(zhǎng)遞送光能的連續(xù)激光 來(lái)實(shí)現(xiàn)能量活化。
77. 權(quán)利要求73所述的方法，其中所述皮膚通過(guò)加熱、通過(guò)去除毛囊內(nèi)容物和/或通過(guò) 脫毛來(lái)準(zhǔn)備用于所述方法。
78. 用于通過(guò)熱損傷外分泌腺或其周?chē)鷧^(qū)域來(lái)治療多汗癥的方法，所述方法包括： a) 將光吸收材料表面施用于對(duì)象的皮膚，以及 b) 將所述材料暴露于能量活化，從而永久地去除所述腺體并且治療多汗癥。
79. 促進(jìn)向?qū)ο笃つw內(nèi)的靶體積遞送光吸收材料以達(dá)到治療效果的方法，所述方法包 括： a) 將包含光吸收材料的制劑表面施用于對(duì)象的皮膚，從而將所述材料遞送至所述皮膚 內(nèi)的儲(chǔ)庫(kù)； b) 通過(guò)用第一系列光脈沖照射所述皮膚來(lái)促進(jìn)向所述對(duì)象的皮膚內(nèi)的靶體積遞送所 述材料；以及 c) 將所述光吸收材料暴露于第二系列光脈沖，以加熱所述材料并且熱損傷所述靶體 積，從而達(dá)到治療效果。
80. 促進(jìn)向?qū)ο笃つw內(nèi)的靶體積遞送光吸收材料以達(dá)到治療效果的方法，所述方法包 括： a) 將包含光吸收材料的制劑表面施用于對(duì)象的皮膚； b) 通過(guò)機(jī)械振動(dòng)促進(jìn)向所述皮膚中的儲(chǔ)庫(kù)遞送所述材料； c) 通過(guò)施用一連串低能激光脈沖促進(jìn)向所述皮膚內(nèi)的靶體積遞送所述材料，每次脈沖 持續(xù)1微秒或更短，以驅(qū)動(dòng)所述材料進(jìn)入到所述靶體積中；以及 d) 將所述光吸收材料暴露于第二系列低能激光脈沖，以加熱所述材料并且熱損傷所述 靶體積，從而達(dá)到治療效果。
81. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述制劑包含能使脂質(zhì)溶解能使脂質(zhì)溶 解的組分。
82. 權(quán)利要求81所述的方法，其中所述組分是乙醇。
83. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述制劑包含乙醇、異丙醇、丙二醇、表面 活性劑和/或己二酸異丙酯中的一種或更多種。
84. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述制劑包含羥丙基纖維素（HPC)和羧 甲基纖維素（CMC)。
85. 權(quán)利要求1至27中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述制劑包含水、乙醇、丙二醇、聚山梨 醇酯80、己二酸二異丙酯、phospholipon和增稠劑中的任意一種或更多種。
86. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述制劑是脂質(zhì)體制劑。
87. 權(quán)利要求85或86所述的方法，其中所述制劑包含約0. 5%至約2%的包含納米顆 粒的混懸劑。
88. 權(quán)利要求85或86所述的方法，其中所述制劑包含約0. 1 %至約10%的包含納米顆 粒的混懸劑。
89. 治療或緩解對(duì)象的毛囊性皮膚病的方法，所述方法包括： a) 將包含含有光吸收材料之亞微米顆粒的制劑表面施用于對(duì)象的皮膚； b) 通過(guò)所述制劑中聲產(chǎn)生的微射流來(lái)促進(jìn)從所述皮膚向毛囊中遞送所述材料；以及 c) 將所述亞微米顆粒暴露于能量活化，從而治療所述毛囊性皮膚病。
90. 治療或緩解對(duì)象的毛囊性皮膚病的方法，所述方法包括： a) 將對(duì)象的皮膚暴露于包含含有光吸收材料之亞微米顆粒的制劑； b) 通過(guò)在所述毛囊旁皮膚表面附近的所述制劑中低頻率超聲誘導(dǎo)的空化來(lái)促進(jìn)從所 述皮膚向毛囊中遞送所述材料；以及 c) 將所述亞微米顆粒暴露于能量活化，從而治療所述毛囊性皮膚病。
91. 權(quán)利要求90所述的方法，其中所述暴露步驟還包括：將一定體積的所述制劑放置 于容器中以使所述制劑與所述對(duì)象的皮膚相接觸。
92. 權(quán)利要求91所述的方法，其中所述促進(jìn)步驟還包括：將超聲施加器放置到所述容 器中并浸于所述制劑中。
93. 促進(jìn)向?qū)ο笃つw內(nèi)的靶體積遞送光吸收材料的方法，所述方法包括： a) 將包含光吸收材料的制劑表面施用于對(duì)象的皮膚，從而將所述材料遞送至所述皮膚 的所述靶體積內(nèi)的儲(chǔ)庫(kù)； b) 促進(jìn)所述材料基本上經(jīng)貫穿毛囊的途徑向所述對(duì)象的皮膚內(nèi)的靶體積遞送； c) 將所述光吸收材料暴露于一系列光脈沖以加熱所述材料并熱損傷所述靶體積，從而 達(dá)到治療效果。
94. 權(quán)利要求93所述的方法，其中所述制劑具有5至500的光密度。
95. 權(quán)利要求93所述的方法，其中所述制劑具有約75的光密度。
96. 權(quán)利要求93所述的方法，其中所述制劑具有約125的光密度。
97. 權(quán)利要求93所述的方法，其中所述制劑具有約250的光密度。
98. 權(quán)利要求93所述的方法，其中所述靶體積是皮脂腺。
99. 權(quán)利要求93所述的方法，其中所述靶體積處于所述皮膚下的毛囊內(nèi)。
100. 權(quán)利要求93所述的方法，其中所述促進(jìn)步驟包括浸空化步驟。
101. 權(quán)利要求93所述的方法，其中所述促進(jìn)步驟包括在所述制劑內(nèi)形成微射流。
102. 治療或緩解對(duì)象的毛囊性皮膚病的方法，所述方法包括： a) 將包含光吸收材料顆粒的制劑表面施用于對(duì)象的皮膚； b) 聲空化所述制劑，用于選擇性地促進(jìn)所述制劑中的顆粒主要通過(guò)相應(yīng)毛囊向皮脂腺 中遞送；以及 c) 用光照射所述顆粒以治療所述毛囊性皮膚病。
103. 權(quán)利要求102所述的方法，其中所述顆粒的大小為約1微米至約5微米。
104. 權(quán)利要求102所述的方法，其中所述顆粒的大小使其沿著毛囊孔進(jìn)入到毛囊孔 中。
105. 權(quán)利要求102所述的方法，其中所述顆粒的直徑為約50nm至約250nm。
106. 權(quán)利要求105所述的方法，其中所述顆粒是納米殼。
107. 治療或緩解對(duì)象的毛囊性皮膚病的方法，所述方法包括： a) 將包含含有光吸收材料之亞微米顆粒的制劑表面施用于對(duì)象的皮膚； b) 使用所述制劑的浸空化來(lái)促進(jìn)向皮脂腺中遞送所述材料；以及 c) 將所述亞微米顆粒暴露于能量活化，從而治療所述毛囊性皮膚病。
108. 權(quán)利要求107所述的方法，其中所述促進(jìn)步驟在所述皮膚表面上約50至100微米 內(nèi)產(chǎn)生空化。
109. 治療或緩解對(duì)象的毛囊性皮膚病的方法，所述方法包括： a) 將包含含有光吸收材料之亞微米顆粒的制劑表面施用于對(duì)象的皮膚； b) 將所述制劑基本上經(jīng)貫穿毛囊的途徑遞送到一個(gè)或更多個(gè)皮脂腺中；以及 c) 將所述亞微米顆粒暴露于能量活化，從而治療所述毛囊性皮膚病。
110. 權(quán)利要求109所述的方法，其中暴露于所述遞送步驟的皮膚部分內(nèi)的一部分角質(zhì) 層保持完整。
111. 權(quán)利要求109所述的方法，其中使用浸超聲步驟來(lái)完成所述遞送步驟，從而暴露 于所述遞送步驟的所述部分內(nèi)的所述一部分角質(zhì)層保持完整。
112. 治療或緩解對(duì)象的毛囊性皮膚病的方法，所述方法包括： a) 將包含含有光吸收材料之亞微米顆粒的制劑表面施用于對(duì)象的皮膚； b) 通過(guò)在所述毛囊旁皮膚表面附近的低頻率超聲誘導(dǎo)的空化來(lái)促進(jìn)向毛囊中遞送所 述材料；以及 c) 使用通過(guò)用光照射所述亞微米顆粒產(chǎn)生的熱來(lái)治療或緩解所述亞微米顆粒旁的所 述毛囊性皮膚病。
113. 權(quán)利要求112所述的方法，其中所述誘導(dǎo)的空化距所述皮膚表面約50微米至約 100微米。
114. 權(quán)利要求113所述的方法，其中選擇所述低頻率超聲的特征以使所述皮膚表面附 近的所述誘導(dǎo)的空化使角質(zhì)層保持完整。
【文檔編號(hào)】A61K9/16GK104321080SQ201380020906
【公開(kāi)日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2013年3月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月20日
【發(fā)明者】迪利普·帕森卡, 理查德·德安·布洛姆格倫, 理查德·羅克斯·安德森, 威廉·A·法里內(nèi)利, 阿波斯托洛斯·G·杜卡斯 申請(qǐng)人:通用醫(yī)療公司