Ph為7并且至少包含pi為5.8至8.5之基礎(chǔ)胰島素和經(jīng)取代共聚(氨基酸)的可注射溶液的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及pH為6.0至8.0的可注射水溶液形式的組合物，其至少包含：a)基礎(chǔ)胰島素，其等電點pI為5.8至8.5；以及b)共聚(氨基酸)，其具有羧酸荷載并且被疏水基團取代。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物還包含餐時胰島素和/或胃腸激素。
【專利說明】PH為7并且至少包含PI為5. 8至8. 5之基礎(chǔ)胰島素和經(jīng) 取代共聚（氨基酸）的可注射溶液
[0001] 本發(fā)明涉及通過注射胰島素來治療糖尿病的療法。
[0002] 憑借特別是新胰島素的開發(fā)，胰島素療法或通過注射胰島素的糖尿病療法在過去 幾年中取得了顯著的進步，所述新胰島素與人胰島素相比在患者中提供了更好的血糖水平 修正并且使得更接近地模擬胰腺的生理活性成為可能。
[0003] 當(dāng)患者診斷為II型糖尿病時，實施漸進的治療。患者首選攝取口服抗糖尿病藥 (antidiab6tiques oraux，0AD)例如二甲雙胍。當(dāng)0AD單獨不再足以調(diào)節(jié)血液中的葡萄糖 水平時，必須在治療中做出改變，并且根據(jù)患者的特異性，可實施多種治療組合?；颊呖衫?如接受基于甘精（glargine)型基礎(chǔ)胰島素或地特（detemir)型基礎(chǔ)胰島素的治療作為0AD 的補充，然后，根據(jù)疾病的進展，接受基于基礎(chǔ)胰島素和餐時胰島素的治療。
[0004] 此外，目前為了確保從用0AD治療轉(zhuǎn)換到基礎(chǔ)胰島素/餐時胰島素治療（當(dāng)0AD 不再能控制血液中葡萄糖水平時）推薦注射GLP-1類似物。
[0005] GLP-1 (胰高血糖素樣肽-1)是促胰島素肽或腸降血糖素（incWtines)，并且屬于 胃腸激素家族，其在血糖水平太高時（例如餐后）刺激胰島素分泌。
[0006] 胃腸激素也被稱為飽感激素 （hormones de sati6t6)。它們特別地包含GLP-1 (胰 高血糖素樣肽-1)和GIP (葡萄糖依賴的促胰島素肽）、胃泌酸調(diào)節(jié)素（胰高血糖素原衍生 物）、肽YY、胰淀素、膽囊收縮素、胰多肽（PP)、生長素釋放肽和腸抑肽，其具有肽或蛋白質(zhì) 結(jié)構(gòu)。它們還響應(yīng)于葡萄糖和脂肪酸而刺激胰島素分泌，并且因此在這方面是潛在的用于 治療糖尿病的候選物。
[0007] 這些胃腸激素中，GLP-1是目前已經(jīng)在藥物的開發(fā)中提供最好結(jié)果的胃腸激素。其 能夠使患有II型糖尿病的患者減輕體重同時更好地控制其血糖水平。
[0008] 因此已經(jīng)開發(fā)了 GLP-1類似物或衍生物，特別是為了改進其穩(wěn)定性。
[0009] 此外，為了涵蓋其每日胰島素需求，糖尿病患者目前有（概略的）兩種類型的具有 互補作用的胰島素：餐時胰島素（或"速效"胰島素）和基礎(chǔ)胰島素（或"慢效"胰島素）。
[0010] 餐時胰島素允許在用餐或加餐期間迅速管理（代謝和/或貯存）攝取的葡萄糖。 患者必須在每次食物攝取之前用餐時胰島素給自己注射，即每天約2至3次注射。最廣泛 使用的餐時胰島素是：重組人胰島素、NovoLog? (來自NOVO N0RDISK的門冬胰島素）、 Humal〇gH)(來自 ELI LILLY 的賴脯胰島素 （insulin lispro))和 Apidra? (來自 SAN0FI-AVENTIS的賴谷胰島素）。
[0011] 基礎(chǔ)胰島素在食物攝取以外的時期維持患者的血糖穩(wěn)態(tài)。它們實質(zhì)上發(fā)揮阻斷內(nèi) 源性葡萄糖（肝葡萄糖）產(chǎn)生的作用?；A(chǔ)胰島素的每日劑量一般對應(yīng)于每日胰島素總需 求的40%至50%。取決于所用的基礎(chǔ)胰島素，這一劑量分配在1次或2次注射中，在當(dāng)天 的時間段內(nèi)規(guī)律地分散。最廣泛使用的基礎(chǔ)胰島素是：levemir? (來自NOVO N0RDISK 的地特胰島素）和:Lantus? (來自SAN0FI-AVENTIS的甘精胰島素）。
[0012] 應(yīng)當(dāng)注意，出于完整的目的，NPH(NPH胰島素代表中性魚精蛋白鋅胰島素 （Neutral Protamine Hagedorn) ;Humuline NPH' 丨I1SII丨atard? )是最古老的基礎(chǔ)胰島素。這一 制劑是使用陽離子蛋白質(zhì)（魚精蛋白）沉淀人胰島素（在中性pH為陰離子）的結(jié)果。所 產(chǎn)生的微晶分散在水混懸液中并且在皮下注射后緩慢溶解。這種緩慢的溶解提供了胰島素 的延長釋放。然而這種釋放不提供胰島素隨時間的持續(xù)濃度。釋放譜為鐘形并且僅持續(xù)12 至16小時。因此，它每天注射兩次。這種nph基礎(chǔ)胰島素比現(xiàn)代基礎(chǔ)胰島素 Levemir?: 和Lantus?低效得多。NPH是一種中效基礎(chǔ)胰島素。
[0013] NPH的原理已經(jīng)隨速效胰島素類似物的出現(xiàn)演變，產(chǎn)生稱為"預(yù)混物（Premix) "的 產(chǎn)品，其提供速效和中效二者。NovoLogMix"^ (NOVO N0RDISK)和 HumalogMix# (ELI 111^)是包含速效胰島素類似物（1\0\.，0丨0^.和11111113丨(^)的與魚精蛋白部分復(fù)合的 制劑。因此，這些制劑含有胰島素類似物微晶（其作用稱為中效）和仍保留可溶的胰島素 組分（其作用為速效）。這些制劑明顯地提供了速效胰島素的益處，但他們也具有NPH的缺 陷，即受限的12至16小時的作用持續(xù)時間和"鐘形"的胰島素釋放譜。然而，這些產(chǎn)品允 許患者對自己施用，在一次注射中注射中效基礎(chǔ)胰島素以及速效餐時胰島素?？墒?，有許多 患者渴望減少他們注射的次數(shù)。
[0014] 目前市售的和目前在臨床開發(fā)中的基礎(chǔ)胰島素可以根據(jù)技術(shù)方案分類，所述技術(shù) 方案使得獲得延長的作用成為可能，并且目前為止使用了兩種途徑。
[0015] 第一種途徑（其是地特胰島素的途徑）為體內(nèi)與白蛋白結(jié)合。地特胰島素是類似 物，其在pH 7是可溶的，并且其包含在B29位連接的脂肪酸（十四烷?；﹤?cè)鏈，其（體 內(nèi)）使得這種胰島素與白蛋白結(jié)合。其延長的作用主要歸因于皮下注射后對白蛋白的這種 親和力。
[0016] 然而，其藥代動力學(xué)譜不可能覆蓋一天，這意味著最經(jīng)常使用的方法為每天兩次 注射。
[0017] 其他在pH 7可溶的胰島素（例如Degludec? )目前尚在開發(fā)中。Degludec? 也包含與胰島素相連接的脂肪酸側(cè)鏈（十六烷二?；?Y -L-Glu)。
[0018] 第二種途徑（其是甘精胰島素的途徑）是在生理pH沉淀。甘精胰島素是通過用兩 個精氨酸殘基延長人胰島素 B鏈的C端部分并通過用甘氨酸殘基替換天冬酰胺殘基A21獲 得的人胰島素類似物（US 5, 656, 722)?？紤]添加兩個精氨酸殘基以將甘精胰島素的pi (等 電點）調(diào)節(jié)至生理pH，因此致使這種人胰島素類似物在生理介質(zhì)中不可溶。
[0019] 另外，考慮A21的替換以使甘精胰島素在酸性pH下穩(wěn)定，因此能夠在酸性pH以可 注射溶液的形式配制它。皮下注射期間，甘精胰島素從酸性pH(pH4?4. 5)到生理pH(中 性pH)的經(jīng)過導(dǎo)致其在皮膚下沉積。甘精胰島素微顆粒的緩慢再溶解提供了緩慢且延長的 作用。
[0020] 甘精胰島素的降血糖作用實際上持續(xù)超過24小時的時間，其使得絕大多數(shù)患者 能夠?qū)⑵渥陨硐拗茷槊刻靻未巫⑸洹?br> [0021] 甘精胰島素被認(rèn)為是目前市場上最好的基礎(chǔ)胰島素。
[0022] 然而，甘精胰島素類型的基礎(chǔ)胰島素制劑（其等電點為5.8至8.5)的必要酸性pH 可以是實際的缺點，因為甘精胰島素制劑的這種酸性pH有時在患者的注射部位引起疼痛 并且尤其是防止具有其他蛋白質(zhì)（特別是餐時胰島素）的任何制劑，因為后者在酸性pH不 穩(wěn)定。在酸性pH配制餐時胰島素是不可能，原因是餐時胰島素在這些條件下發(fā)生由在A21 位的脫酰胺組成的副反應(yīng)，這使得不可能滿足美國藥典的要求，即在30°C四周后少于5% 的副產(chǎn)物。
[0023] 因此，目前沒有人試圖在中性pH下增溶這樣的甘精胰島素類型之基礎(chǔ)胰島素（其 等電點為5.8至8. 5)，而同時獨立于pH地維持溶解度在體外介質(zhì)（容器）與體內(nèi)介質(zhì)（皮 膚下）之間的差異。
[0024] 從文獻和專利中描述之組合物的分析中，看來甘精胰島素類型的基礎(chǔ)胰島素在pH 7下的不溶性是具有緩慢作用的必要條件。
[0025] 實際上，甘精胰島素類型的基礎(chǔ)胰島素（其等電點為5.8至8.5)如何作用的原理 是它們在酸性pH下可溶而在生理pH下沉淀。這使本領(lǐng)域技術(shù)人員從其中甘精胰島素類型 之胰島素會在pH 6-8溶解同時保持其在皮下介質(zhì)中沉淀之本質(zhì)特性的任何溶液轉(zhuǎn)移開。
[0026] 此外，甘精胰島素類型的基礎(chǔ)胰島素制劑（其等電點為5.8至8.5)的這種酸性pH 甚至阻止與餐時胰島素在中性pH的臨時組合。
[0027] 實際上，在第 69 期 Scientific Sessions of the American Diabetes Association, New Orleans, Louisiana, June 5-9,2009 上呈現(xiàn)的最近的臨床研究，使得 可證實使用甘氨精胰島素的這種限制。在臨注射前混合一個劑量的甘精胰島素和一個劑 量的餐時胰島素（在所討論的情況下為賴脯胰島素）（E. Cengiz et al.，2010 ;Diabetes care-33(5) :1009-12)。這個實驗使得可證明餐時胰島素的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征的顯 著延遲，所述延遲可引起餐后高血糖和夜間低血糖。這個研究清楚地確認(rèn)甘精胰島素與目 前市場上的速效胰島素不相容。
[0028] 此外，Lantusu (來自SAN0FI-AVENTIS公司的基于甘精胰島素的市售產(chǎn)品）的 說明書活頁明確告知使用者不要與餐時胰島素的溶液混合，無論怎樣，這可能歸因于混合 在一起改變甘精胰島素和/或餐時胰島素之藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的嚴(yán)重風(fēng)險。
[0029] 然而，從治療的觀點，已經(jīng)證明（如下文舉例說明的），將甘精胰島素與餐時胰島 素組合或者將甘精胰島素與GLP-1類似物組合的治療確實令人感興趣。
[0030] 關(guān)于甘精胰島素與餐時胰島素的組合，2010年美國糖尿病協(xié)會（ADA)的第70 次年度科學(xué)會議期間公開的臨床研究的摘要2163-P0和摘要號0001-LB(特別是由公司 sanofi-aventis實施的那些）示出將Lantus?、甘精胰島素和餐時胰島素組合的治療比 基于"預(yù)混物"型的產(chǎn)品（Novolog Mi#或HumalogMix? )的治療有效得多。
[0031] 關(guān)于甘精胰島素和GLP-1類似物的組合，F(xiàn)DA(食品和藥品管理局）在2011年10 月批準(zhǔn)艾塞那肽的注射劑（Byetta'Amylin Pharmaceuticals, Inc.和 Eli Lilly and Company)作為甘精胰島素的補充治療用于單獨使用基礎(chǔ)胰島素類似物不能實現(xiàn)其血糖水 平控制的患有II型糖尿病的患者。
[0032] 恰巧，由于實際上（以上所示的）基礎(chǔ)胰島素（其等電點為5. 8至8. 5)的真實原 理是它們在酸性pH下可溶而在生理pH下沉淀，提出的將它們與其他產(chǎn)品（例如餐時胰島 素或者GLP-1類似物或衍生物）組合的所有解決方案基于餐時胰島素或者GLP-1類似物或 衍生物在酸性pH的溶解測試，參見例如W02007/121256、W02009/021955、W02011/144673、 W02011/147980 或者 W02009/063072。
[0033] 例如，關(guān)于甘精胰島素和速效胰島素的組合，BI0DEL公司已經(jīng)（特別是在專利申 請US 7, 718, 609中）描述了在螯合劑和多酸的存在下在3. 0至4. 2的pH下包含基礎(chǔ)胰島 素和餐時胰島素的組合物。該專利教導(dǎo)了如何在甘精胰島素的存在下在酸性pH下制造相 容的餐時胰島素。它沒有教導(dǎo)如何在中性pH下制備甘精胰島素類型之胰島素和餐時胰島 素的組合。
[0034] 同樣地，通過實例，關(guān)于甘精胰島素在中性pH的溶解和與GLP-1類似物的組合，要 提及以SANOFI-AVENTIS的名義在2011年11月24日公開的專利申請W02011/144676,其 描述了具有環(huán)糊精SVE4- β -CYD的pH 9. 5的甘精胰島素制劑，其中甘精胰島素的溶解度從 0. 75mM提高至1. 25mM。該申請還提及了另外包含GLP-1的組合物，盡管未對其進行舉例說 明。提及了在磷酸鹽緩沖液中在pH 7. 4下的溶解作用。在pH 7. 4溶解的這些結(jié)果描述于 題為"Effect of sulfobutyl ether-β-cyclodextrin on bioavailability of glargine and blood glucose level after subcutaneous injection to rats，' （International Journal of Pharmaceutics，419 (2011)，71-76)的出版物的圖 3A 中。橫丁基醚-β-環(huán)糊 精將甘精胰島素在pH 7. 4的溶解度從5 μ Μ提高至8 μ Μ，或者沒有治療意義，因為市售的甘 精胰島素濃度為600 μ M(100IU/ml)。因此，通過該專利申請中描述的發(fā)明還沒有滿意地解 決問題。
[0035] 就我們所知，在生理pH下穩(wěn)定的、包含基礎(chǔ)胰島素（其等電點在5. 8至8. 5)的、 單獨或與餐時胰島素和/或胃腸激素組合的、其中胰島素的溶解度足以用于治療性處理的 制劑因此還未被描述。
[0036] 本發(fā)明通過解決在6. 6至7. 8之pH的溶解度的難題，使得以下成為可能：
[0037] -提出旨在用于治療糖尿病的可注射組合物，其包含等電點為5. 8至8. 5的基礎(chǔ)胰 島素，在6. 6至7. 8的pH下為均勻溶液的形式，同時保持其生物活性及其作用譜；
[0038] -提出在6. 6至7. 8的pH下均勻溶液形式的可注射組合物，其還包含等電點為5. 8 至8. 5的基礎(chǔ)胰島素與未改進在pH 6-8可溶且在酸性pH下不穩(wěn)定的餐時胰島素之活性譜 的餐時胰島素組合，同時保持基礎(chǔ)胰島素特異性的慢效譜；
[0039] -提出在6. 6至7. 8的pH下均勻溶液形式的可注射組合物，其還包含等電點為5. 8 至8. 5的基礎(chǔ)胰島素組合與胃腸激素衍生物或類似物（例如GLP-1或胰高血糖素樣肽-1) 的組合，
[0040] -在治療糖尿病的情況下降低注射的次數(shù)，
[0041] -所述組合物符合美國和歐洲藥典的要求。
[0042] 出人意料地，根據(jù)本發(fā)明的組合物使得在6. 6至7. 8的pH下溶解等電點為5. 8至 8. 5的基礎(chǔ)胰島素成為可能。
[0043] 出人意料地，根據(jù)本發(fā)明的組合物使得維持等電點為5. 8至8. 5之基礎(chǔ)胰島素的 降血糖活性的持續(xù)時間成為可能，盡管其在注射前在6. 6至7. 8的pH下溶解。這種顯著的 性質(zhì)來源于在本發(fā)明的組合物中甘精胰島素類型的胰島素在6. 6至7. 8的pH下溶解，通過 介質(zhì)組成中的改變在皮下介質(zhì)中沉淀的事實。觸發(fā)甘精胰島素類型之胰島素沉淀的要素不 再是pH改變，而是當(dāng)藥物組合物經(jīng)過容器到生理介質(zhì)時，組合物之環(huán)境的改變。出人意料 地，在甘精胰島素類型之胰島素與餐時胰島素的組合（其是本發(fā)明的主題）中，雖然甘精胰 島素類型之胰島素在皮下介質(zhì)中沉淀，但是保留了餐時胰島素的快速作用。
[0044] 根據(jù)本發(fā)明的溶液使得等電點為5. 8至8. 5的基礎(chǔ)胰島素在6. 6至7. 8的pH下 溶解并且保持其生物活性成為可能。
[0045] 在甘精胰島素類型的胰島素與餐時胰島素的組合（這是本發(fā)明的主題）中，雖然 甘精胰島素類型之胰島素在皮下介質(zhì)中沉淀，但是保留了餐時胰島素的快速作用。此外，餐 時胰島素的存在不改變基礎(chǔ)胰島素在6. 6至7. 8之pH下的溶解度并且同樣不改變基礎(chǔ)胰 島素的沉淀性質(zhì)。
[0046] 本發(fā)明涉及可注射水溶液形式的組合物，其pH為6. 6至7. 8,至少包含：
[0047] a)基礎(chǔ)胰島素，其等電點pi為5. 8至8. 5 ;
[0048] b)共聚氨基酸，其具有羧酸荷載并且被疏水基團取代，選自式I的共聚氨基酸：
[0049]
【權(quán)利要求】
1.可注射水溶液形式的組合物，其pH為6. 0至8. 0,所述組合物至少包含： a) 基礎(chǔ)胰島素，其等電點pi為5. 8至8. 5 ; b) 共聚氨基酸，其具有羧酸荷載并且被疏水基團取代，所述共聚氨基酸選自式I的共 聚氨基酸： 其中：
? A獨立地代表-CH2-基團（天冬氨酸單兀）或-CH2_CH2-基團（谷氨酸單兀）， ?札是選自以下的基團：H、直鏈C2至C1(l?；鶊F、支鏈C3至C 1(l?；鶊F、芐基、末端 "氨基酸"單元和焦谷氨酸， ?R2是-NR' R"基團，可相同或不同的R'和R"選自H、直鏈或支鏈或環(huán)狀C2至C3(l烷基 和芐基，并且所述R'和R"烷基是可一起形成一個或更多個基于碳和/或可包含選自〇、N 和S的雜原子的飽和、不飽和和/或芳香環(huán)的烷基， ? R' 3是選自式_〇R3、式Π 或式II'之基團的基團：
其中*指示共聚氨基酸的連接位點， -可相同或不同的R3和R" 3代表Η或選自包含金屬陽離子之組的陽離子實體， ?-R是選自以下的基團：可包含雜原子的飽和或不飽和的、直鏈或支鏈的(：8至(：3(|基團； 或可形成基于碳或者可包含雜原子的飽和、不飽和和/或芳香環(huán)的C8至C3(l基團，所述環(huán)可 鄰位縮合或迫位縮合；或者如下所定義的式III或式III'基團：
其中*指示與共聚氨基酸相連接的位點，并且 -可相同或不同的R4和R' 4代表H、選自包含金屬陽離子之組的陽離子實體、R"4基團 或R"' 4基團，并且&和1?' 4中的至少一個等于R"4， 〇R"4代表可包含雜原子的飽和或不飽和的、直鏈或支鏈的C8至C3(l基團，或可形成基 于碳或者可包含雜原子的飽和、不飽和和/或芳香環(huán)的C8至C3(l基團，所述環(huán)可鄰位縮合或 迫位縮合， 〇R"' 4代表可包含雜原子的飽和或不飽和的、直鏈或支鏈的Q至C7基團，或者可形 成基于碳或者包可含雜原子的飽和、不飽和和/或芳香環(huán)的Q至C7基團，所述環(huán)可鄰位縮 合或迫位縮合，并且 -B獨立地代表-CH2-基團（天冬氨酸單兀）或-CH2_CH2-基團（谷氨酸單兀）， -R5是選自H、直鏈或支鏈的Q至C4烷基或芐基的基團， ? n/(n+m)定義為單體單元被疏水性基團的摩爾接枝度并且為lmol%至50mol%， ? n+m代表共聚氨基酸的聚合度，即每個共聚氨基酸鏈的單體單元的平均數(shù)目，并且 5 < n+m < 1000。
2.如權(quán)利要求中所述的組合物，其中所述共聚氨基酸選自式IV的共聚氨基酸：
其中： ? A獨立地代表-CH2-基團（天冬氨酸單兀）或-CH2_CH2-基團（谷氨酸單兀）， ?札選自：H、直鏈C2至C1(l酰基基團、支鏈C3至C1(l酰基基團、芐基、末端"氨基酸"單元 和焦谷氨酸， ?R2是-NR' R"基團，可相同或不同的R'和R"選自H、直鏈或支鏈或環(huán)狀C2至C1(l烷基 和芐基，并且所述R'和R"烷基是可一起形成基于碳和/或可包含選自〇、N和S的雜原子 的飽和、不飽和和/或芳香環(huán)的燒基， ?可相同或不同的馬基團選自：H或選自包含金屬陽離子之組的陽離子實體， ? R基團彼此獨立地各自代表選自通式V或通式V'之基團的基團：
其中*指示與共聚氨基酸相連接的位點，并且 -R4代表可包含雜原子的飽和或不飽和的、直鏈或支鏈的C8至C3(l基團，或可形成基于 碳或者可包含雜原子的飽和、不飽和和/或芳香環(huán)的C8至C3(l基團，所述環(huán)可鄰位縮合或迫 位縮合， -B獨立地代表-CH2-基團（天冬氨酸單兀）或-CH2_CH2-基團（谷氨酸單兀）， -R5獨立地代表Η、直鏈或支鏈的Ci至C4烷基或芐基基團，或者 ? R是可包含雜原子的飽和或不飽和的、直鏈或支鏈的C8至C3(l基團，或可形成基于碳 或者可包含雜原子的飽和、不飽和和/或芳香環(huán)的C 8至C3(l基團，所述環(huán)可鄰位縮合或迫位 縮合， ? n/(n+m)定義為單體單元被疏水性基團的摩爾接枝度，并且為lmol%至50mol%， ? n+m代表共聚氨基酸的聚合度，即每個共聚氨基酸鏈的單體單元的平均數(shù)目，并且 5 < n+m < 1000。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述共聚氨基酸選自式I或式IV的共聚氨基 酸，其中基團A是-CH2-基團（天冬氨酸單元）。
4. 如權(quán)利要求3所述的組合物，其中式IV的共聚氨基酸還可包含式VI"和/或式VI' 的單體單元：
5. 如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述共聚氨基酸選自式I或IV的共聚氨基 酸，其中基團A是--基團（谷氨酸單兀）。
6. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述共聚氨基酸選自式I或式IV的共 聚氨基酸，其中R選自來自于疏水醇的基團。
7. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中R基團是生育酚氧基基團。
8. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中R2是-N-嗎啡酚基。
9. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述R2基團為來自于氨基酸的基團并 且是選自式VII的基團 ： 其中：
? R6是-OH、_0R9或-順札。，并且 ?可相同或不同的R7、R' 7、R" 7、R8、R' 8、R"8、R9和R1Q獨立地代表H、直鏈C 2至C1Q烷基、 支鏈(：3至(：1(|烷基或芐基，其中0彡p彡3、0彡q彡3、0彡r彡3并且1彡p+q+r彡10。
10. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述共聚氨基酸選自式I或式IV的 共聚氨基酸，其中可相同或不同的r4、r' 4和/或r"4選自來自于疏水醇的基團。
11. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中R4、R' 4和/或R" 4基團是來自于膽 固醇的基團。
12. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中R5基團是異丁基基團。
13. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中n+m為10至500。
14. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中n+m為15至250。
15. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中n/(n+m)為lmol%至30Π 1Ο11%。
16. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中n/(n+m)為lmol%至20Π1Ο11%。
17. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述等電點為5. 8至8. 5的基礎(chǔ)胰島 素為甘精胰島素。
18. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，所述組合物包含40IU/ml至500IU/ml的 等電點為5. 8至8. 5的基礎(chǔ)胰島素。
19. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中經(jīng)取代共聚氨基酸的濃度為至多 60mg/ml〇
20. 如權(quán)利要求1至18中任一項所述的組合物，其中經(jīng)取代共聚氨基酸的濃度為至多 40mg/ml〇
21. 如權(quán)利要求1至18中任一項所述的組合物，其中經(jīng)取代共聚氨基酸的濃度為至多 20mg/ml〇
22. 如權(quán)利要求1至18中任一項所述的組合物，其中經(jīng)取代共聚氨基酸的濃度為至多 10mg/ml〇
23. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其還包含餐時胰島素。
24. 如權(quán)利要求23所述的組合物，其中所述餐時胰島素為人胰島素。
25. 如權(quán)利要求23和24中任一項所述的組合物，其包含總計40IU/ml至500IU/ml的 胰島素，所述胰島素為餐時胰島素與等電點為5. 8至8. 5之基礎(chǔ)胰島素的組合。
26. 如權(quán)利要求23至25中任一項所述的組合物，其中等電點為5. 8至8. 5之基礎(chǔ)胰 島素與餐時胰島素的比例按百分比為25/75、30/70、40/60、50/50、60/40、70/30、80/20或 90/10。
27. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其還包含胃腸激素。
28. 如權(quán)利要求27所述的組合物，其中所述胃腸激素選自：艾塞那肽、利拉魯肽和利西 拉來、其類似物或衍生物及其可藥用鹽。
29. 如權(quán)利要求27和28中任一項所述的組合物，其中所述胃腸激素是艾塞那肽、其類 似物或衍生物及其可藥用鹽。
30. 如權(quán)利要求27和28中任一項所述的組合物，其中所述胃腸激素是利拉魯肽、其類 似物或衍生物及其可藥用鹽。
31. 如權(quán)利要求27和28中任一項所述的組合物，其中所述胃腸激素是利西拉來、其類 似物或衍生物及其可藥用鹽。
32. 如權(quán)利要求27至31中任一項所述的組合物，其中所述胃腸激素的濃度包括在 0· 01mg/ml 至 10mg/ml 的范圍內(nèi)。
33. 如權(quán)利要求27至29中任一項所述的組合物，其包含500IU/ml至40IU/ml的等電 點為5. 8至8. 5的基礎(chǔ)胰島素，以及0. 05mg/ml至0. 5mg/ml的艾塞那肽。
34. 如權(quán)利要求27和28和30中任一項所述的組合物，其包含500IU/ml至40IU/ml的 等電點為5. 8至8. 5的基礎(chǔ)胰島素，以及l(fā)mg/ml至10mg/ml的利拉魯肽。
35. 如權(quán)利要求27和28和31中任一項所述的組合物，其包含500IU/ml至40IU/ml的 等電點為5. 8至8. 5的基礎(chǔ)胰島素，以及0. 01mg/ml至lmg/ml的利西拉來。 36. pH為7至7. 8的單劑量制劑，其包含等電點為5. 8至8. 5的基礎(chǔ)胰島素，以及餐時 胰島素。 37. pH為7至7. 8的單劑量制劑，其包含等電點為5. 8至8. 5的基礎(chǔ)胰島素，以及胃腸 激素。 38. pH為7至7. 8的單劑量制劑，其包含等電點為5. 8至8. 5的基礎(chǔ)胰島素、餐時胰島 素以及胃腸激素。
【文檔編號】A61K47/30GK104114155SQ201380009297
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2013年1月9日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月9日
【發(fā)明者】奧利維耶·索拉 申請人:阿道恰公司