一種利伐沙班固體組合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種利伐沙班固體組合物的制備方法。將利伐沙班采用濕法粉碎的方法粉碎，同時制備成混懸溶液；將混懸溶液噴入其他輔料中制成合適的顆粒；在進(jìn)一步制備成最小藥用劑量單位。本發(fā)明有益效果：解決了采常規(guī)粉碎方法制備利伐沙班微粒時，粒徑不能減小到5μm的問題，有利于增加利伐沙班制劑的溶出速率。
【專利說明】—種利伐沙班固體組合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種利伐沙班固體組合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]利伐沙班用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。也可用于預(yù)防非瓣膜性心房纖顫患者腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞，降低冠狀動脈綜合癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險等。該藥物由拜耳制藥公司在2008年在加拿大首次獲得批準(zhǔn)上市，標(biāo)著這最廣泛應(yīng)用此類藥品的一個里程碑。
[0003]利伐沙班屬于難溶性藥物，在水中的溶解度為5_7Pg/ml。藥物在體內(nèi)的生物利用度受藥物的溶解影響很大。因此，在其制劑制備中，往往采用微粉化的利伐沙班微粒，粒徑控制在5μπι以下。常規(guī)的減小顆粒尺寸的方法有機(jī)械法和噴霧干燥法。最常用的機(jī)械法是球磨粉碎和氣流粉碎，經(jīng)過二次粉碎減小到15 μ m時粒徑不能再繼續(xù)減小，上述工藝參照專利EP 2308472A1 ;而噴霧干燥法需要高熱量的消耗，增加生產(chǎn)成本，并且不能將粒徑控制到要求的5μπι以下。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種利伐沙班固體組合物的制備方法，保證利伐沙班API粒徑D9tl小于5Mm，有關(guān)物質(zhì)與為微粉前幾乎無變化的，使得利伐沙班制劑具有更快的溶出速率。
[0005]本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn):` 一種利伐沙班固體組合物的制備方法，包括以下步驟:
1)將利伐沙班原料藥(API)(未微粉化)、粘合劑、潤濕劑加水混合均勻，得混懸溶液I;
2)將混懸溶液I進(jìn)行濕法粉碎，得混懸溶液II；
3)將混懸溶液II采用噴入的方式加入到藥物組合物的稀釋劑中，并干燥制備成利伐沙班藥物組合物的顆粒和粉末；以及
4)將顆粒和粉末制備成利伐沙班藥用最小劑量單位。
[0006]進(jìn)一步，所述粘合劑可以是聚維酮，西黃芪膠、卡波姆、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素或PEG6000，優(yōu)選羥丙基纖維素和PEG6000。
[0007]濕法粉碎的方式可以采用膠體磨研磨的方式，也可以采用高速攪拌珠磨的方式進(jìn)行研磨粉碎，其中高速攪拌珠磨的效率高，工業(yè)化生產(chǎn)方便，目前市面上能提供研發(fā)到生產(chǎn)的設(shè)備。用于濕法研磨的高速攪拌珠磨機(jī)如華爾保機(jī)械公司的DYNO ?-MILLECM-AP系列的納米級精細(xì)研磨，具有更高流量和產(chǎn)能，對于高粘度物料尤為有效，并增進(jìn)了接觸部分的耐磨性，該系列有小至0.1mm的研磨珠。具有單/多通道或循環(huán)式生產(chǎn)工藝，連續(xù)不斷的高效能實現(xiàn)了粒徑的最窄化分布，研磨珠能產(chǎn)生有力的流體運動，從而保證了恒定而足夠的能量輸入。濕法研磨后利伐沙班粒徑D9tl小于5Mm。
[0008]采用一步制粒制備成的利伐沙班顆?？梢怨嘌b成顆粒劑、膠囊劑，也可以壓片，包衣制備成薄膜衣片。
[0009]本發(fā)明的有益效果為:解決了采常規(guī)粉碎方法制備利伐沙班微粒時，粒徑不能減小到5Mm的問題,有利于增加利伐沙班制劑的溶出速率。
【具體實施方式】
[0010]本發(fā)明通過下列實施例進(jìn)一步更詳細(xì)加以說明，然而，下述實施例并不是為了對本發(fā)明范圍進(jìn)行限制。
[0011]實施例1
本實施例的具體內(nèi)容如下:
(I)將利伐沙班原料藥(API)用氣流磨粉碎，用馬爾文激光粒度分析儀測定其粒度。
[0012](2)將利伐沙班原料藥用機(jī)械剪切粉碎，用馬爾文激光粒度分析儀測定其粒度。
[0013](3)將利伐沙班原料藥與十二烷基硫酸鈉、羥丙甲纖維素加水混合均勻，采用高速攪拌珠磨機(jī)進(jìn)行粉碎，用馬爾文激光粒度分析儀測定其粒度。
[0014]粒度測定結(jié)果見附表1。
[0015]附表1
【權(quán)利要求】
1.一種利伐沙班固體組合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 1)將利伐沙班原料藥(未微粉化)、粘合劑、潤濕劑加水混合均勻，得混懸溶液I; 2)將混懸溶液I進(jìn)行濕法粉碎，得混懸溶液II； 3)將混懸溶液II采用噴入的方式加入到藥物組合物的稀釋劑中，并干燥制備成利伐沙班藥物組合物的顆粒和粉末；以及 4)將顆粒和粉末制備成利伐沙班藥用最小劑量單位。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利伐沙班固體組合物的制備方法，其特征在于:所述粘合劑是聚維酮，西黃芪膠、卡波姆、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素或PEG6000。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利伐沙班固體組合物的制備方法，其特征在于:所述粘合劑是羥丙基纖維素和PEG6000。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利伐沙班固體組合物的制備方法，其特征在于:所述濕法研磨粉碎采用膠體磨或高速攪拌珠磨的方式進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利伐沙班固體組合物的制備方法，其特征在于:濕法研磨后利伐沙班粒徑D9tl小于5Mm。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利伐沙班固體組合物的制備方法，其特征在于:利伐沙班藥用最小劑量單位是片劑、 膠囊或顆粒劑。
7.一種利伐沙班固體組合物的制備方法，其特征在于，所述利伐沙班固體組合物由以下原料制成:利伐沙班API (未微粉化)10g，微晶纖維素PHlOl 40g，一水乳糖27.9g，羥丙甲纖維素3g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3g，十二烷基硫酸鈉0.5g，硬脂酸鎂0.6g。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的利伐沙班固體組合物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟: 1)將利伐沙班API(未微粉化)、HPMC E5、十二烷基硫，酸鈉加約50ml水混合均勻，得混懸溶液I; 2)將混懸溶液I高速攪拌珠磨機(jī)進(jìn)行濕法研磨粉碎，得混懸溶液II，濕法研磨后利伐沙班粒徑D9tl小于5Mm ； 3)將微晶纖維素PH101、一水乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加入流化床中，流化混合均勻； 4)將混懸溶液II采用流化床噴入到步驟3)的組合物中，并干燥制備成利伐沙班藥物組合物的顆粒I; 5)將顆粒I加入硬脂酸鎂混合均勻，得顆粒II;以及 6)顆粒II壓片，片重85mg，制成1000片。
【文檔編號】A61P9/10GK103705520SQ201310732239
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2013年12月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月27日
【發(fā)明者】蘇小楠, 蔣玲敏, 高超, 楊琰, 王文峰 申請人:華潤賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司