紅血球濃厚液用添加劑以及醫(yī)療用容器的制造方法
【專利摘要】紅血球濃厚液用添加劑的特征在于，在紅血球保存液中添加防溶血劑和表面活性劑，表面活性劑的HLB值為13以上，并且，其分子結(jié)構(gòu)中的親水部分的氧化亞乙基數(shù)為20以上。另外，醫(yī)療用容器的特征在于，在容器本體的內(nèi)部填充有前述紅血球濃厚液用添加劑。
【專利說明】紅血球濃厚液用添加劑以及醫(yī)療用容器
[0001]本申請是申請?zhí)枮?011800108010 (國際申請?zhí)枮镻CT/JP2011/053209)的原申請的分案申請，該原申請的申請日為2011年2月16日，發(fā)明名稱為“紅血球濃厚液用添加劑以及醫(yī)療用容器”。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及為了長期間保存紅血球濃厚液而使用的紅血球濃厚液用添加劑和醫(yī)療用容器。
【背景技術(shù)】
[0003]若長期間保存全血或紅血球濃厚液(CRC)等，則全血或CRC中紅血球膜被破壞、血紅蛋白游離到外界而產(chǎn)生所謂的溶血。并且，最近得知，作為用于形成醫(yī)療用容器的氯乙烯樹脂的塑化劑而廣泛使用的鄰苯二甲酸二(2-乙基己)酯(DEHP)具有能夠抑制溶血的作用。因此，通過使由DEHP塑化的氯乙烯樹脂形成的醫(yī)療用容器在收納紅血球保存液的同時收納全血或CRC并混合，使DEHP溶出至全血或CRC中，從而抑制溶血而謀求提高紅血球保存性。然而，DEHP具有破壞血小板等的作用，另外，可能具有生殖毒性，因此使用DEHP作為紅血球濃厚液用添加劑，在生理學(xué)的安全性方面不優(yōu)選。
[0004]為了解決這種問題，專利文獻1、2中提出了如下方法:為了防止血小板的破壞導(dǎo)致的損失，使形成用于保存(貯藏)血液的醫(yī)療用容器的樹脂中含有維生素E。
[0005]現(xiàn)有技術(shù)文獻
[0006]專利文獻
[0007]專利文獻1:日本特表平05-500319號公報
[0008]專利文獻2:日本特公平06-34820號公報

【發(fā)明內(nèi)容】

_9] 發(fā)明要解決的問題
[0010]然而，在專利文獻1、2所提出的方法中，雖然在抑制血小板的損失方面可獲得充分的效果，但在紅血球保存性方面無法獲得充分的效果。即，維生素E與DEHP相比，溶血抑制效果低，紅血球保存性并不能說優(yōu)異。
[0011]因此，本發(fā)明是為了解決這樣的問題而進行的，其目的在于提供一種溶血抑制效果高、紅血球保存性優(yōu)異的紅血球濃厚液用添加劑和醫(yī)療用容器。
_2] 用于解決問題的方案
[0013]為了解決前述課題，本發(fā)明的紅血球濃厚液用添加劑的特征在于，其為在紅血球保存液中添加了防溶血劑、表面活性劑的紅血球濃厚液用添加劑，前述表面活性劑的HLB值(hydrophile - lypophile balance,親水親油平衡值)為13以上,并且,前述表面活性劑的分子結(jié)構(gòu)中的親水部分的氧化亞乙基數(shù)為20以上。
[0014]根據(jù)前述方案，通過在紅血球保存液中添加防溶血劑和表面活性劑兩者，從而防溶血劑和表面活性劑的溶血抑制作用協(xié)同地發(fā)揮作用。即，防溶血劑具有包覆紅血球膜的外表面的作用，因此，能夠抑制紅血球膜的破壞。另外，表面活性劑具有幫助防溶血劑在紅血球保存液中均勻地分散、以及幫助防溶血劑對紅血球膜的包覆的作用。另外，通過使表面活性劑具有規(guī)定的HLB值，并且，表面活性劑的親水部分具有規(guī)定數(shù)量的氧化亞乙基，從而即使表面活性劑單獨也能夠抑制紅血球膜的破壞。
[0015]本發(fā)明的紅血球濃厚液用添加劑優(yōu)選如下:前述表面活性劑的分子結(jié)構(gòu)中的親水部分由聚氧乙烯失水山梨醇構(gòu)成，前述紅血球保存液為含有甘露醇、葡萄糖、腺嘌呤、磷酸鹽、檸檬酸鹽和氯化鈉的混合溶液。
[0016]另外，紅血球濃厚液用添加劑優(yōu)選如下:前述表面活性劑的分子結(jié)構(gòu)中的親水部分由聚氧乙烯失水山梨醇構(gòu)成，前述紅血球保存液為含有甘露醇、葡萄糖、腺嘌呤和氯化鈉的混合溶液。
[0017]另外，紅血球濃厚液用添加劑優(yōu)選如下:前述表面活性劑的分子結(jié)構(gòu)中的親水部分由聚氧乙烯失水山梨醇構(gòu)成，前述紅血球保存液為含有山梨醇、葡萄糖、腺嘌呤、鳥苷、磷酸鹽和氯化鈉的混合溶液。
[0018]另外，紅血球濃厚液用添加劑優(yōu)選如下:前述表面活性劑的分子結(jié)構(gòu)中的親水部分由聚氧乙烯構(gòu)成，前述紅血球保存液為含有甘露醇、葡萄糖、腺嘌呤、磷酸鹽、檸檬酸和氯化鈉的混合溶液。
[0019]另外，紅血球濃厚液用添加劑優(yōu)選如下:前述表面活性劑的分子結(jié)構(gòu)中的親水部分由聚氧乙烯構(gòu)成，前述 紅血球保存液為含有山梨醇、葡萄糖、腺嘌呤、鳥苷、磷酸鹽和氯化鈉的混合溶液。
[0020]根據(jù)前述五種形態(tài)的方案，通過由規(guī)定結(jié)構(gòu)的表面活性劑和規(guī)定組成的紅血球保存液構(gòu)成，從而表面活性劑和紅血球保存液協(xié)同地發(fā)揮作用，能夠進一步抑制紅血球膜的破壞。
[0021]本發(fā)明的紅血球濃厚液用添加劑的特征在于，前述防溶血劑為維生素E。另外，本發(fā)明的紅血球濃厚液用添加劑的特征在于，前述維生素E為醋酸酯衍生物。
[0022]根據(jù)前述方案，通過使防溶血劑為維生素E，特別是維生素E的醋酸酯衍生物，從而能夠利用維生素E的抗氧化作用和與紅血球膜的脂質(zhì)的親和作用等進一步抑制紅血球膜的破壞。
[0023]本發(fā)明的醫(yī)療用容器的特征在于，在容器本體的內(nèi)部填充有前述紅血球濃厚液用添加劑。
[0024]根據(jù)前述方案，通過在容器本體的內(nèi)部填充前述紅血球濃厚液用添加劑，從而容器本體的內(nèi)部所收納的全血或CRC的紅血球膜的破壞受到抑制。
[0025]發(fā)明的效果
[0026]根據(jù)本發(fā)明的紅血球濃厚液用添加劑和醫(yī)療用容器，能夠獲得與使用以往的由DEHP塑化的氯乙烯樹脂形成的醫(yī)療用容器時同等以上的溶血抑制效果，紅血球保存性優(yōu)
巳
【專利附圖】

【附圖說明】
[0027]圖1為表示使用各種表面活性劑時迷你袋試驗(mini bag test)中血衆(zhòng)中游離Hb量的變化的圖表。
[0028]圖2為表示使用各種表面活性劑時迷你袋試驗中血漿中游離Hb量的變化的圖表。
[0029]圖3為表示使用各種表面活性劑時迷你袋試驗中血漿中游離Hb量的變化的圖表。
[0030]圖4為表示使用 各種表面活性劑時迷你袋試驗中血漿中游離Hb量的變化的圖表。
[0031]圖5為表示改變防溶血劑與表面活性劑的濃度比例時，迷你袋試驗中血漿中游離Hb量的圖表。
[0032]圖6為表示本發(fā)明的醫(yī)療用容器的結(jié)構(gòu)的模式圖。
[0033]附圖標(biāo)記說明
[0034]100血液袋系統(tǒng)
[0035]103采血袋
[0036]105血液保存袋
[0037]106血液保存袋
[0038]107藥液填充袋(醫(yī)療用容器)
[0039]110血液處理過濾器
【具體實施方式】
[0040]對本發(fā)明的紅血球濃厚液用添加劑的實施方式進行說明。
[0041]紅血球濃厚液用添加劑(以下，根據(jù)需要稱為添加劑)是在紅血球保存液中添加防溶血劑和表面活性劑而得到的，表面活性劑具有規(guī)定的分子結(jié)構(gòu)。通過使添加劑為這樣的構(gòu)成，從而與以往的DEHP(由DEHP塑化的氯乙烯樹脂形成的醫(yī)療用容器)相比，能夠進一步抑制紅血球膜的破壞(溶血)。另外，相對于IOOmL紅血球濃厚液，添加劑的添加量為40~60mL，即，相對于IOOmL采血量，添加劑的添加量為20~30mL。以下，對各方案進行說明。
[0042](防溶血劑)
[0043]防溶血劑通過抗氧化作用和與紅血球膜的脂質(zhì)的親和作用等來防止紅血球膜的破壞，具體而言，優(yōu)選選自由維生素E、或7-十四碳烯、8-十八碳烯、9-二十碳烯以及角鯊烯所組成組中的不飽和鏈?zhǔn)綗N化合物。另外，維生素E有α-生育酚、生育酚、Y-生育酚、S -生育酚等生育酚類，α -生育三烯酚、β -生育三烯酚、Y -生育三烯酚、S -生育三烯酚等生育三烯酚類等，但優(yōu)選α-生育酚。另外，維生素E可以為這些生育酚或生育三烯酚的酯衍生物，優(yōu)選醋酸酯衍生物，具體而言優(yōu)選醋酸生育酚。
[0044]就防溶血劑而言，在紅血球制劑中的濃度優(yōu)選為25~100ppm(參照圖5)，因此，與表面活性劑同時添加時，添加劑中的防溶血劑的濃度優(yōu)選為75~300ppm。濃度不足75ppm時，變得難以抑制紅血球膜的破壞。具體而言，溶血抑制率易降低，換言之，血漿中Hb量變得易增大。另外，濃度超過300ppm時，紅血球膜的破壞抑制效果見不到顯著的提高，同時易導(dǎo)致費用上升。
[0045](表面活性劑)
[0046]表面活性劑有助于防溶血劑在紅血球保存液中均勻分散、以及有助于防溶血劑包覆紅血球膜的作用，同時即使單獨也能夠抑制紅血球膜的破壞。因此，表面活性劑的HLB值為13以上，優(yōu)選為13~20，并且，其分子結(jié)構(gòu)中的親水部分的氧化亞乙基數(shù)(E0數(shù))為20以上，優(yōu)選為20~40。另外，表面活性劑優(yōu)選其分子結(jié)構(gòu)的親水部分由聚氧乙烯(PEO)構(gòu)成的第I形態(tài)，或由聚氧乙烯失水山梨醇(ΡΕ0失水山梨醇)構(gòu)成的第2形態(tài)。
[0047]HLB值不足13時，表面活性劑不分散于添加劑中，因此無法抑制紅血球膜的破壞。另外，EO數(shù)不足20時，表面活性劑的親水部分的分子量低，因此無法抑制紅血球膜的破壞。另外，HLB值超過20時，或者，EO數(shù)超過40時，紅血球膜的破壞抑制見不到顯著的提高，同時易導(dǎo)致費用增加。需要說明的是，HLB值利用格里芬法測定，由HLB值=(20X親水部分的式量的總和)/(表面活性劑的分子量)計算。
[0048]作為第I形態(tài)的表面活性劑，例如可列舉出聚氧乙烯油基醚(emUlgen(注冊商標(biāo))430)、聚氧乙烯月桂基醚(emulgenl30K)等(參照表1)。
[0049]作為第2形態(tài)的表面活性劑，例如可列舉出聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯(Tween (注冊商標(biāo))80、聚氧乙烯失水山梨醇單硬脂酸酯(Tween60)、聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯(Tween20)等(參照表1)。
[0050]就表面活性劑而言，在紅血球制劑中的濃度優(yōu)選為100~300ppm(參照圖5)，與防溶血劑同時添加時，添加劑中的表面活性劑的濃度優(yōu)選為300~900ppm。濃度不足300ppm時，變得難以抑制紅血球膜的破壞。具體而言，溶血抑制率易降低，換言之，血漿中Hb量變得易增大。另外，濃度超過900ppm時，變得難以抑制紅血球膜的破壞，同時易導(dǎo)致費用增加。
[0051](紅血球保存液)
[0052]紅血球保存液 使用為了長期保存紅血球濃厚液而使用的以往公知的保存液。作為紅血球保存液，可列舉出ACD液、CPD液、MAP液、SAGM液、0PTIS0L (注冊商標(biāo))(AS-5)、ADSOL (AS-1)、Nutricel (AS-3)、PAGG-S, SAGP-maltose 等。特別優(yōu)選 MAP 液、SAGM 液或PAGG-S。這里，MAP液是指含有甘露醇、葡萄糖、腺嘌呤、磷酸鹽、檸檬酸鹽和氯化鈉的混合溶液。另外，SAGM液是指含有甘露醇、葡萄糖、腺嘌呤和氯化鈉的混合溶液。進而，PAGG-S是指含有山梨醇、葡萄糖、腺嘌呤、鳥苷、磷酸鹽和氯化鈉的混合溶液。
[0053]需要說明的是，相對于IOOmL紅血球濃厚液，紅血球保存液的添加量為40~60mL，SP，相對于IOOmL采血量，紅血球保存液的添加量為20~30mL。添加量不足下限值時，變得難以抑制紅血球膜的破壞。另外，添加量超過上限值時，紅血球膜的破壞抑制見不到顯著的提高，同時易導(dǎo)致費用增加。
[0054]接著，對本發(fā)明的醫(yī)療用容器進行說明。
[0055]醫(yī)療用容器的特征在于，在容器本體的內(nèi)部填充有紅血球濃厚液用添加劑。而且，容器本體是將由聚烯烴、氯乙烯樹脂等形成的2張樹脂片的邊緣部分熔接制成容器狀而得到的。另外，本發(fā)明的醫(yī)療用容器如圖6所示的那樣，相當(dāng)于血液袋系統(tǒng)100的藥液填充袋
107。
[0056]血液袋系統(tǒng)100具備:用于填充介由頂端具有采血針102的采血管IOla從供血者(捐血者)采取的血液的采血袋103、用于從由采血袋103介由管IOlb輸送的血液(全血)中分離規(guī)定的血液成分(白血球和血小板)的血液處理過濾器110、用于介由管IOlc回收通過血液處理過濾器110而除去了規(guī)定的血液成分的血液的血液保存袋105、介由管101d、IOle和分支管104輸送在該血液保存袋105內(nèi)離心分離的血液成分(血漿)的血液保存袋106、填充了前述紅血球濃厚液用添加劑的藥液填充袋107，介由管IOlfUOld和分支管104從藥液填充袋107中將紅血球濃厚液用添加劑輸送到血液保存袋105，添加至血液保存袋105內(nèi)的血液成分(紅血球濃厚液)中。
[0057]需要說明的是，采血袋103、血液保存袋105、106和藥液填充袋107例如為100~600mL左右的容量。
[0058]另外，采血袋103、血液保存袋105、106和藥液填充袋107的上部側(cè)形成有排出口
108。另外，采血袋103、血液保存袋105、106和藥液填充袋107上貼附有用于顯示其填充的血液成分的標(biāo)簽109。另外，管IOlb~IOlf中根據(jù)需要設(shè)置有未圖示的流路密封構(gòu)件。流路密封構(gòu)件是指以阻斷(密封)管內(nèi)的流路的狀態(tài)設(shè)置，通過斷裂而使流路開通的構(gòu)件。
[0059]實施例1
[0060]實施以下的迷你袋試驗來評價添加劑的紅血球保存性。
[0061]<迷你袋試驗>
[0062]在IOOmL紅血球保存液(MAP液)中同時添加選自表1所示的表面活性劑的7種表面活性劑90mg和防溶血劑(維生素E:醋酸生育酚)15mg，作為表2所示的N0.1~3、8~11的添加劑。另外，還添加使用了聚乙二醇(分子量1000)作為表面活性劑的替代物的物質(zhì)，作為表2所示的N0.12的添加劑。進而，不使用表面活性劑，僅添加防溶血劑(維生素E)，作為表2所示的N0.13的添加劑。之后，混合各添加劑20mL和紅血球濃厚液40mL作為紅血球制劑，在利用偏苯三酸三(2-乙基己酯)(TOTM)塑化的氯乙烯樹脂(PVC)制的迷你袋內(nèi)在保持4°C的狀態(tài)下保存5周。此時的紅血球制劑中的防溶血劑的濃度為50ppm，表面活性劑的濃度為300ppm。進而，將未添加添加劑的紅血球制劑在利用鄰苯二甲酸二(2-乙基己)酯(DEHP)塑化的PVC制的迷你袋內(nèi)同樣地保存。
[0063]對保存如、保存2周后、保存4周后以及保存5周后的紅血球制劑利用以下的LCV法測定血漿中游離Hb量，按照以下的評價基準(zhǔn)評價紅血球保存性。將其結(jié)果示于圖1、表2。
[0064](LCV 法)
[0065]血漿中游離Hb(血紅蛋白)量按照以下的步驟測定。
[0066](I)將 20mg Leuco Crystal Violet 溶解于 75mL 丙酮中后，添加醋酸 20mL、R0 水25mL并攪拌混合，將其作為顯色試劑使用。
[0067](2)向lmL30質(zhì)量％的雙氧水中添加RO水30mL并混合，將其作為顯色底物溶液使用。
[0068](3)紅血球制劑的保存結(jié)束后，將紅血球制劑離心，采取上清液，將其作為血漿中游離血紅蛋白量的測定對象物。另外,將血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)液(alfresa-pharma制Hemocon-N)用RO水稀釋，同時調(diào)制2~300mg/dL濃度的標(biāo)準(zhǔn)曲線制作用血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)液(標(biāo)準(zhǔn)曲線樣品)。
[0069](4)向試管中添加6mL顯色試劑、25 μ L測定對象物和標(biāo)準(zhǔn)曲線樣品并充分?jǐn)嚢琛?br> [0070](5)進而，添加ImL顯色底物溶液并攪拌后，在37°C的水流式恒溫槽中孵育20分鐘。
[0071](6)孵育完成后，使用分光光度計(U-3010，日立制作所)測定590nm的吸光度，由同時測定的標(biāo)準(zhǔn)曲線樣品的值計算血紅蛋白濃度，作為血漿中游離血紅蛋白量。
[0072](紅血球保存性的評價基準(zhǔn))[0073]將保存5周后的血漿中游離Hb量與在DEHP塑化PVC制的迷你袋中保存時的血漿中游離Hb量相比，較少的情況評價為紅血球保存性良好(〇)，較多的情況評價為紅血球保存性不良(X)。
[0074]另外，在IOOmL紅血球保存液(MAP液)中同時添加選自表1所示的表面活性劑的4種表面活性劑60mg和防溶血劑(維生素E:醋酸生育酚)15mg，作為表2所示的N0.4~7的添加劑。之后，將各添加劑20mL和紅血球濃厚液40mL混合作為紅血球制劑，在利用偏苯三酸三(2-乙基己酯)(TOTM)塑化的氯乙烯樹脂(PVC)制的迷你袋內(nèi)在保持4°C的狀態(tài)下保存5周。此時的紅血球制劑中的防溶血劑的濃度為50ppm，表面活性劑的濃度為200ppm。進而，將未添加添加劑的紅血球制劑在利用鄰苯二甲酸二(2-乙基己)酯(DEHP)塑化的PVC制的迷你袋內(nèi)同樣地保存。與前述同樣地，測定紅血球制劑的血漿中游離Hb量，評價紅血球保存性。將其結(jié)果示于圖2、表2。
[0075]實施例2
[0076]實施以下的迷你袋試驗評價添加劑的紅血球保存性。
[0077]<迷你袋試驗>
[0078]在IOOmL紅血球保存液(SAGM液)中同時添加選自表1所示的表面活性劑的3種表面活性劑60mg和防溶血劑(維生素E:醋酸生育酚)15mg，作為表2所示的N0.1、4、9的添加劑。之后，將各添加劑20mL和紅血球濃厚液40mL混合作為紅血球制劑，在利用偏苯三酸三(2-乙基己酯)(TOTM)塑化的氯乙烯樹脂(PVC)制的迷你袋內(nèi)在保持4°C的狀態(tài)下保存5周。此時的紅血球制劑中的防溶血劑的濃度為50ppm，表面活性劑的濃度為200ppm。進而，將未添加添加劑的紅血球制劑在利用鄰苯二甲酸二(2-乙基己)酯(DEHP)塑化的PVC制的迷你袋內(nèi)同樣地保存。與前述的實施例1同樣地，測定紅血球制劑的血漿中游離Hb量，評價紅血球保存性。將其結(jié)果`示于圖3、表2。
[0079]實施例3
[0080]實施以下的迷你袋試驗評價添加劑的紅血球保存性。
[0081]<迷你袋試驗>
[0082]在IOOmL紅血球保存液(PAGG-S)中同時添加選自表1所示的表面活性劑的3種表面活性劑60mg和防溶血劑(維生素E:醋酸生育酚)15mg，作為表2所示的N0.1、4、9的添加劑。之后，將各添加劑20mL和紅血球濃厚液40mL混合作為紅血球制劑，在利用偏苯三酸三(2-乙基己酯)(TOTM)塑化的氯乙烯樹脂(PVC)制的迷你袋內(nèi)在保持4°C的狀態(tài)下保存5周。此時的紅血球制劑中的防溶血劑的濃度為50ppm，表面活性劑的濃度為200ppm。進而，將未添加添加劑的紅血球制劑在利用鄰苯二甲酸二(2-乙基己)酯(DEHP)塑化的PVC制的迷你袋內(nèi)同樣地保存。與前述的實施例1同樣地，測定紅血球制劑的血漿中游離Hb量，評價紅血球保存性。將其結(jié)果示于圖4、表2。
[0083][表 I]
【權(quán)利要求】
1.一種紅血球濃厚液用添加劑，其特征在于，其為在紅血球保存液中添加了維生素E、表面活性劑的紅血球濃厚液用添加劑， 所述表面活性劑的HLB值為13以上，并且，所述表面活性劑的分子結(jié)構(gòu)中的親水部分的氧化亞乙基數(shù)為20以上， 所述表面活性劑的分子結(jié)構(gòu)中的親水部分由聚氧乙烯失水山梨醇構(gòu)成， 所述紅血球保存液為含有甘露醇、葡萄糖、腺嘌呤、磷酸鹽、檸檬酸鹽和氯化鈉的混合溶液。
2.—種紅血球濃厚液用添加劑，其特征在于，其為在紅血球保存液中添加了維生素E、表面活性劑的紅血球濃厚液用添加劑， 所述表面活性劑的HLB值為13以上，并且，所述表面活性劑的分子結(jié)構(gòu)中的親水部分的氧化亞乙基數(shù)為20以上， 所述表面活性劑的分子結(jié)構(gòu)中的親水部分由聚氧乙烯失水山梨醇構(gòu)成， 所述紅血球保存液為含有甘露醇、葡萄糖、腺嘌呤和氯化鈉的混合溶液。
3.—種紅血球濃厚液用添加劑，其特征在于，其為在紅血球保存液中添加了維生素E、表面活性劑的紅血球濃厚液用添加劑， 所述表面活性劑的HLB值為13以上，并且，所述表面活性劑的分子結(jié)構(gòu)中的親水部分的氧化亞乙基數(shù)為20以上，` 所述表面活性劑的分子結(jié)構(gòu)中的親水部分由聚氧乙烯失水山梨醇構(gòu)成， 所述紅血球保存液為含有山梨醇、葡萄糖、腺嘌呤、鳥苷、磷酸鹽和氯化鈉的混合溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的紅血球濃厚液用添加劑，其特征在于，所述維生素E為維生素E的醋酸酯衍生物。
5.一種醫(yī)療用容器，其特征在于，在容器本體的內(nèi)部填充有權(quán)利要求1至4中任一項所述的紅血球濃厚液用添加劑。
【文檔編號】A61J1/10GK103548811SQ201310430592
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2011年2月16日 優(yōu)先權(quán)日:2010年2月23日
【發(fā)明者】武田典彥 申請人:泰爾茂株式會社