比拉斯汀化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】,具體涉及比拉斯汀化合物及其制備方法,本發(fā)明得到的比拉斯汀,具有的優(yōu)點(diǎn):化學(xué)純度99.9%,最大雜質(zhì)小于1‰,光學(xué)純度高達(dá)99.96%ee;穩(wěn)定性好。本發(fā)明所述化合物生產(chǎn)成本低,質(zhì)量穩(wěn)定,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】比拉斯汀化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】,具體涉及比拉斯汀化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis, AR)也稱過敏性鼻炎,是指機(jī)體接觸變應(yīng)原后, 主要由I班(免疫球蛋白)介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性炎性疾病。依照患者發(fā)病有無季節(jié)性特點(diǎn) 可分為常年性變應(yīng)性鼻炎(PAR)和季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎(SAR)。専麻疹是由皮膚、粘膜小血管 擴(kuò)張和通透性增加而導(dǎo)致的一種局限性水腫反應(yīng),臨床主要表現(xiàn)為風(fēng)團(tuán)和紅斑,亦可伴發(fā) 腹痛腹瀉,嚴(yán)重者可有喉頭水腫甚至休克,易反復(fù)發(fā)作,增加患者的痛苦。根據(jù)病程長(zhǎng)短,専 麻疹可分為急性和慢性兩種。急性専麻疹患者起病較急,病情嚴(yán)重可伴有也慌、煩躁、惡也、 嘔吐甚至血壓降低等過敏性休克癥狀;而慢性専麻疹患者反復(fù)出現(xiàn)紅斑、風(fēng)團(tuán)伴瘦癢(可 合并血管性水腫),持續(xù)6周W上。専麻疹因其死亡率極低,治療藥物通常有效,很少伴有 其他器官或功能損害。故而,臨床醫(yī)生一般認(rèn)為其病情嚴(yán)重度較低,不影響患者生活。長(zhǎng)期 W來,對(duì)専麻疹的研究?jī)H限于從生物醫(yī)學(xué)模式出發(fā),隨著醫(yī)學(xué)模式由生物模式到生物-也 理-社會(huì)模式的轉(zhuǎn)變,1997年開始對(duì)専麻疹患者的生活質(zhì)量進(jìn)行測(cè)試。研究表明,専麻疹患 者的生活質(zhì)量受到明顯影響。有學(xué)者綜述眾多専麻疹患者生活質(zhì)量的相關(guān)研究,發(fā)現(xiàn)該病 對(duì)患者生活質(zhì)量的影響與一些也臟病等致死性疾病,及諸如銀屑病、特應(yīng)性皮炎等明確影 響患者生活質(zhì)量的皮膚疾病相似或較之更為嚴(yán)重。
[0003] 藥物治療是目前治療變應(yīng)性鼻炎及専麻疹的重點(diǎn),其中抗組胺藥物處于核也地 位。目前,臨床上口服Hi抗組胺藥可劃分為H代。第一代Hi受體枯抗劑,,如撲爾敏、苯 海拉明等,具有脂溶性,能夠透過血腦屏障,常有鎮(zhèn)靜作用,也具有抗膽堿能作用,表現(xiàn)為口 干、視力模糊、尿縮留等,在老年人較明顯,由于其具有中樞鎮(zhèn)靜作用和/或抗膽堿能作用, 嚴(yán)重影響用藥者的日常生活、學(xué)習(xí)和工作,已越來越不適應(yīng)醫(yī)患人群。第二代Hi受體枯抗 劑中,如西替利嗦、氯雷他定、氮卓司汀、麗替芬、特非那定和阿司米哇等,大多半衰期較長(zhǎng), 作用時(shí)間長(zhǎng),每天只需口服1次,吸收迅速,不具有脂溶性,不易通過血腦屏障,對(duì)中樞神經(jīng) 系統(tǒng)影響較小、無抗膽堿能作用,廣受醫(yī)患雙方的歡迎,但是也臟毒性是其不可忽視的不良 反應(yīng),且該類藥物多在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P450同工酶代謝,易與藥物產(chǎn)生相互作用,在不同 人群給藥的安全性和治療效果也有差別。第二代新型藥物為第二代Hi受體枯抗劑的衍生 物,如非索非那定、左旋西替利嗦、己氣利嗦、地氯雷他定等,此類藥物既沒有中樞神經(jīng)抑制 作用,未有嚴(yán)重也臟毒副報(bào)道,也不是細(xì)胞色素P450同工酶的底物,在更好控制過敏性鼻 炎的癥狀的同時(shí)對(duì)預(yù)防哮喘有一定作用。但該類藥物價(jià)格偏高,緩解患者變應(yīng)性鼻炎癥狀 的同時(shí)帶來了額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
[0004] 比拉斯汀是西班牙FAES制藥公司研發(fā)的第二代抗組胺藥物,除了對(duì)Hi受體有枯 抗作用外,還可抑制組胺和IL-4從服大細(xì)胞核外周粒細(xì)胞中的釋放,而諸如西替利嗦等其 他Hi受體枯抗劑則會(huì)促進(jìn)該些炎性介質(zhì)的釋放。本品適用于季節(jié)性或常年性過敏性鼻結(jié) 膜炎及専麻疹的對(duì)癥治療。其在治療過敏性鼻炎和専麻疹方面的療效至少與其他二代抗組 胺藥類似。此外根據(jù)臨床試驗(yàn)研究,比拉斯汀與市場(chǎng)上其他抗組胺藥相比,在治療特點(diǎn)上有 顯著不同。比拉斯汀的起效時(shí)間比西替利嗦快。藥效持續(xù)時(shí)間較非索非那定長(zhǎng)。藥物耐受 性方面與安慰劑類似。比拉斯汀對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響小于西替利嗦,也臟毒性較低,在長(zhǎng) 期給藥試驗(yàn)中其不良反應(yīng)發(fā)生率低且癥狀相對(duì)輕微。與此同時(shí),比拉斯汀在人體內(nèi)不在肝 臟代謝,也未觀察到與細(xì)胞色素P450同工酶存在相互作用,未出現(xiàn)與代謝相關(guān)的藥物相互 作用,在確定特殊人群給藥時(shí),沒必要調(diào)整給藥劑量。綜上所述,比拉斯汀可W成為目前市 場(chǎng)上藥物的換代產(chǎn)品,為患者提供更優(yōu)質(zhì)的治療。
[0005] 我公司研究人員經(jīng)過反復(fù)的實(shí)驗(yàn),篩選出最優(yōu)的制劑輔料,在成本降低的基礎(chǔ)上 還保證了品質(zhì),不僅具有與進(jìn)口藥品相當(dāng)?shù)寞熜?,同時(shí)價(jià)格合理,尤其適合需長(zhǎng)期用藥的患 者,在滿足市場(chǎng)需求的同時(shí)也造福了廣大患者。
[0006] 比拉斯汀由西班牙FAES制藥公司研發(fā),2010年9月在德國(guó)批準(zhǔn)上市,商品名: Bilaxten?。臨床上適用于季節(jié)性或常年性過敏性鼻結(jié)膜炎及専麻疹的對(duì)癥治療。
[0007] 比拉斯汀 化學(xué)名稱:2-[4-(2-(4-(1-(2-己氧基己基)苯并地馬哇-2-基)脈巧-^基)己基) 苯基]-2-二甲基己酸; 分子式;C2品挪〇3 ; 分子量;463. 61 ; 結(jié)構(gòu)式:
【權(quán)利要求】
1. 式I所示比拉斯汀化合物,
所述比拉斯汀化合物的晶體,用CuKa射線作為特征X射線粉末測(cè)定中,其圖譜具有下 列2Θ衍射角和D值,
2Θ衍射角的誤差為±0. 2。
2. 權(quán)利要求1所述比拉斯汀化合物晶體的制備方法,包括如下步驟: 1) 比拉斯汀加入3-5倍(重量一體積比)水中,向上述水溶液中加入比拉斯汀0. 05%- 0. 1%的二甲基甲酰胺(DMF),攪拌40分鐘,過濾,濾液冷卻至5°C-10°C,備用; 2) 將比拉斯汀10-15倍乙腈一甲基乙基酮=7 :5的混合液冷卻至5°C-KTC,加入上述 備用溶液,保溫15-20小時(shí),析出結(jié)晶,過濾,經(jīng)干燥得到。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述比拉斯汀化合物晶體與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組成 的比拉斯汀化合物的組合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物,其特征在于該組合物用于制備固體制劑、注射劑。
5. 權(quán)利要求1所述的比拉斯汀化合物在制造治療季節(jié)性或常年性過敏性鼻結(jié)膜炎及 蕁麻疹的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P37/08GK104447682SQ201310413288
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2013年9月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月12日
【發(fā)明者】嚴(yán)潔, 李軒 申請(qǐng)人:天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司