環(huán)丙胺衍生物的制作方法
【專利摘要】下式(I)的化合物其中，R1、R2、R3、R3a、R3b、R4和R5如說明書中定義，可用于治療由組胺-3受體配體預(yù)防或改善的病癥或障礙。還公開了含有所述組胺-3受體配體的藥物組合物、使用這樣的化合物和組合物的方法以及用于制備式(I)范圍內(nèi)的化合物的方法。
【專利說明】環(huán)丙胺衍生物
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2008年12月5日的發(fā)明名稱為“環(huán)丙胺衍生物”的PCT/US2008/085622號(hào)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)進(jìn)入中國國家階段獲得的國家申請(qǐng)?zhí)枮?200880126882.9。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及環(huán)丙胺化合物、含有該化合物的組合物、制備該化合物的方法以及使用這樣的化合物和組合物治療疾病和障礙的方法。
【背景技術(shù)】
[0003]組胺是一種眾所周知的神經(jīng)元活性調(diào)節(jié)劑。在文獻(xiàn)中已報(bào)道了至少4類組胺受體，通常稱為組胺-1、組胺_2、組胺-3和組胺-4。一般認(rèn)為，稱為組胺-3受體的組胺受體類別在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起神經(jīng)傳遞作用。
[0004]組胺-3(?)受體在藥理學(xué)上首先在組織胺能神經(jīng)末端上被表征(Nature，302:832-837(1983))，在該末端組胺-3 (H3)受體調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周器官(尤其是肺、心血管系統(tǒng)和胃腸道)這二者中的神經(jīng)遞質(zhì)釋放。H3受體被認(rèn)為位于突觸前組織胺能神經(jīng)末端上，還處于具有其它活性的神經(jīng)元上，所述活性例如為腎上腺素能、膽堿能、血清素能和多巴胺能活性。H3受體的存在已通過開發(fā)選擇性H3受體激動(dòng)劑和拮抗劑證實(shí)((Nature，327:117-123 (1987) ;Leurs 和 Timmerman 編輯，“The History of H3Receptor:a Targetfor New Drugs,，，Elsevier (1998))。
[0005]可通過給予H3受體配體改變或調(diào)節(jié)針對(duì)H3受體的活性。配體可表現(xiàn)出拮抗劑、反向激動(dòng)劑、激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑活性。例如，已將H3受體和與記憶和認(rèn)知過程、神經(jīng)過程、心血管功能和血糖調(diào)節(jié)等系統(tǒng)活性相關(guān)的病癥和障礙關(guān)聯(lián)起來。盡管存在多種類型的表現(xiàn)出H3受體調(diào)節(jié)活性的化合物，但提供表現(xiàn)出針對(duì)H3受體的活性的其它化合物應(yīng)當(dāng)是有益的，所述其它化合物可被加入到可用于治療方法的藥物組合物中。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明涉及環(huán)丙胺，更具體地說，涉及雙環(huán)和三環(huán)取代的環(huán)丙胺衍生物。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及以下式(I)的化合物:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.下式的化合物:

2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-L2-R6a-L3-R6b，其中L2為化學(xué)鍵，R6b為氫，L3為化學(xué)鍵，而R6a選自5-或6-元雜芳環(huán)。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R6a為未取代的或取代的雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)選自呋喃基、咪唑基、異_唑基、異噻唑基、Hg，唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、[1，2，3]噻二唑基、[1，2，3] !惡二唑基、噻唑基、噻吩基、[1，2，3]三嗪基、[1，2，4]三嗪基、[1,3,5]三嗪基、[1,2,3]三唑基和[1,2,4]三唑基。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中R6a為未取代的或取代的雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)選自嘧啶基、吡啶基和吡唑基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-L2-R6a-L3-R6b，其中L2為化學(xué)鍵，R6b為氫，L3為化學(xué)鍵，而R6a選自4-至12-元雜環(huán)。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R6a為未取代的或取代的雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)辛烷基、二氫噠嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氫噻唑基、二氫吡啶基、硫代嗎啉基、二烷基、二噻烷基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、[1，3] 二氧戊環(huán)基、氮雜環(huán)丁 -2-酮基、氮雜環(huán)庚烷-2-酮基、異二氫吲哚-1，3- 二酮基、(Z)-1H-苯并[e] [1,4]二氮雜草-5 (4H)-酮基、噠嗪-3 (2H)-酮基、吡啶-2 (IH)-酮基、嘧啶-2 (IH)-酮基、嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮基、吡咯烷-2-酮基、苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮基、吡啶_4 (IH)-酮基、咪唑啉-2-酮基、IH-咪唑-2 (3H)-酮基、哌啶-2-酮基、四氫嘧啶-2 (IH)-酮基、[I，2，4]噻二唑酮基、[1,2, 5]噻二唑酮基、[1,3,4]噻二嗪酮基、[1,2,4]嗯'二唑酮基、[1,2, 5]曝.二唑酮基、[1,3,4]曝二嗪-酮基和IH-苯并[d]咪唑-2 (3H)-酮基。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中R6a為未取代的或取代的雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁 -2-酮基、氮雜環(huán)庚烷-2-酮基、噠嗪-3 (2H)-酮基、吡咯烷-2-酮基和哌啶-2-酮基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-L2-R6a-L3-R6b，其中L2為化學(xué)鍵，R6b為氫，L3為化學(xué)鍵，R6a選自8-至12-元雙環(huán)雜芳環(huán)。
9.權(quán)利要求8的化合物，其 中R6a為未取代的或取代的環(huán)，所述環(huán)選自吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并囉唑基、苯并異噻唑基、苯并異曝唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、萘啶基、噌啉基、噻吩并[2，3-d]咪唑、噻吩并[3，2-b]吡啶基和吡咯并嘧啶基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R6a為未取代的或取代的苯并噻唑基或噻吩并[3，2-b]吡啶基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5與它們連接的氮原子一起形成由式(a)代表的4-至8-元非芳環(huán)。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中至少一個(gè)由R7、R8、RjPRltl代表的取代基選自烷基、氟烷基和輕烷基，或者至少一個(gè)由Rx或Ry代表的取代基為烷基、氣、羥基或輕烷基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5與它們連接的氮原子一起形成(2R)-甲基吡咯烷環(huán)或(2S)-甲基吡咯烷環(huán)。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式結(jié)構(gòu):
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R1為-L2-R6a-L3-R6b，其中L2為化學(xué)鍵，R6b為氫，L3為化學(xué)鍵，R6a選自5-或6-元雜芳環(huán)或4-至7-元雜環(huán)，而R4和R5與它們連接的氮原子一起形成由式(a)代表的4-至8-元非芳環(huán)。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式結(jié)構(gòu):
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R1為-L2-R6a-L3-R6b，其中L2為化學(xué)鍵，R6b為氫，L3為化學(xué)鍵，R6a選自5-或6-元雜芳環(huán)或4-至7-元雜環(huán)，而R4和R5與它們連接的氮原子一起形成由式(a)代表的4-至8-元非 芳環(huán)。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-L2-R6a-L3-R6b，其中L2為化學(xué)鍵，R6b為氫，L3為化學(xué)鍵，而R6a為噠嗪-3 (2H)-酮基。
19.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自:4' -((lS，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)-1，1'-聯(lián)苯基-4-甲月青;4' -((lS，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)-1，1'-聯(lián)苯基-4-甲月青;4' -((lR，2R)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)-1，1'-聯(lián)苯基-4-甲月青;4' -((lR，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)-1，1'-聯(lián)苯基-4-甲月青; 4/ _{(lS，2S)-2-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]環(huán)丙基-聯(lián)苯基-4-甲腈； 5-[4-((lS，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷_1_基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶； 2-甲氧基-5-[4-((15，25)-2-{[(25)-2_甲基吡咯烷_1_基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶；， 2，6_ 二甲基-3-[4-((lS，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷_1_基]甲基}環(huán)丙基)苯基]吡啶； ，2-甲氧基-5-[4-((15，25)-2-{[(21?)-2-甲基吡咯烷_1_基]甲基}環(huán)丙基)苯基]吡啶； ，5-[4-((lS，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷_1_基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶； ， 5-[4-((lR，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷_1_基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶； ，5-[4-((lR，2R)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷_1_基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶； ， 2，4-二甲氧基-5-[4-((IR，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷_1_基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶； ， 2，4-二甲氧基-5-[4-((IR，2R)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷_1_基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶； ， 2，4-二甲氧基-5-[4-((15，25)-2-{[(21?)-2-甲基吡咯烷_1_基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶； ，2，4-二甲氧基-5-[4-((15，25)-2-{[(25)-2_甲基吡咯烷_1_基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶； ，2_[4_ ((IR, 2R)-2-{[ (2S)-2-甲基批咯燒-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]咕嗪，-3(2H)_ 酮； ， 2- [4- ((IS, 2S) -2- {[ (2S) -2-甲基批咯燒-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]咕嗪-3(2H)_ 酮； ， 2-甲基-5-[4-((15，25)-2 -{[(25)-2_甲基吡咯烷_1_基]甲基}環(huán)丙基)苯基]_1，，3-苯并噻唑； ，1，3，5-三甲基-4-[4-((15，25)-2-{[(25)-2_甲基吡咯烷_1_基]甲基}環(huán)丙基)苯基]-1H-吡唑； ，2,6_ 二甲基_3_[4_ ((IS, 2S) -2- {[ (2S) ~2~甲基吡略燒_1_基]甲基}環(huán)丙基)苯基]吡啶； N-[4-((lS，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷_1_基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶_5_胺；，4 ' - ((IR, 2S) ~2~ {2- [ (2R) ~2~甲基吡略燒-1-基]乙基}環(huán)丙基)-1,1'-聯(lián)苯基-4-甲臆； ，4 ' - ((IS, 2R) ~2~ {2- [ (2R) ~2~甲基吡略燒-1-基]乙基}環(huán)丙基)-1,1'-聯(lián)苯基-4-甲臆； ，4' _[(反式)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)環(huán)丙基]_1，1'-聯(lián)苯基-4-甲腈；N-[4-((lS，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷_1_基]甲基}環(huán)丙基)苯基]-5-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺； N-[4-((lS，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷_1_基]甲基}環(huán)丙基)苯基]異煙酰胺；2_[4_ ((IS, 2S)-2-{[ (2R)-2-甲基批咯燒-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]咕嗪-3(2H)_ 酮； ，l-[4-((lS，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷_1_基]甲基}環(huán)丙基)苯基]哌啶_2_酮； ， l-[4-((lS，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷_1_基]甲基}環(huán)丙基)苯基]氮雜環(huán)庚烷-2-酮；l-[4-((lS，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷_1_基]甲基}環(huán)丙基)苯基]吡咯烷-2-酮； l-[4-((lS，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷_1_基]甲基}環(huán)丙基)苯基]氮雜環(huán)丁 -2-酮； l-[4-((lS，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]氮雜環(huán)丁 -2-酮； l-[4-((lS，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]氮雜環(huán)庚烷-2-酮； l-[4-((lS，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]哌啶-2-酮； 1-[4-((lS，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]吡咯烷-2-酮； N-[4-((lS，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷_1_基]甲基}環(huán)丙基)苯基]乙酰胺； N-[4-((lS，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷_1_基]甲基}環(huán)丙基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺； ，5-(吡咯燒-1-基擬基)-2-{4-[(反式)-2-(2-吡咯燒-1-基乙基)環(huán)丙基]苯基}吡啶； ，4' -{(lS，2R)-2-[2-(2-甲基吡 咯烷-1-基)乙基]環(huán)丙基-聯(lián)苯基-4-甲月青; ， 4 ' - ((IS, 2R)-2-{2-[ (3R)-3-羥基批略燒-1-基]乙基}環(huán)丙基)-1,1'-聯(lián)苯基-4-甲臆； ，4' - ((IS, 2R) _2_ {2_[ (2S) _2_ (輕甲基)批略燒_1-基]乙基}環(huán)丙基)_1，1' _聯(lián)苯基-4-甲腈； ，4/ -[(lS，2R)-2-(2-氮雜環(huán)庚-1-基乙基)環(huán)丙基]_1，1'-聯(lián)苯基-4-甲腈； ，4' -[(lS，2R)-2-(2-嗎啉-4-基乙基)環(huán)丙基]-1，1'-聯(lián)苯基-4-甲腈； (S)-3-羥基-1-(4-((1S，2S)-2-(((S)-2-甲基吡咯烷_1_基)甲基)環(huán)丙基)苯基)吡咯烷-2-酮；和 ，2-{4- [ (1S，2S) -2- ((S) -2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-環(huán)丙基]-苯基} -2H-噠嗪-3-酮(2S，3S) -2，3- 二羥基-琥珀酸。
20.一種化合物，其選自: ，2-甲氧基-5-[4-((15，25)-2-{[(25)-2_甲基吡咯烷_1_基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶； ，2- [4- ((IS, 2S) -2- {[ (2S) -2-甲基批咯燒-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]咕嗪-3(2H)_ 酮； ，2_[4_ ((IS, 2S)-2-{[ (2R)-2-甲基批咯燒-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]咕嗪-3(2H)_ 酮； ，l-[4-((lS，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]氮雜環(huán)庚烷-2-酮；和 (S)-3-羥基-1-(4-((1S，2S)-2-(((S)-2-甲基吡咯烷_1_基)甲基)環(huán)丙基)苯基)吡咯烷-2-酮，或它們的鹽。
21.選自以下的化合物: 2-[4- ((IS, 2S) -2- {[ (2S) -2-甲基批咯燒-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]咕嗪-3 (2H)-酮L-酒石酸氫鹽一水合物， 2-[4- ((IS, 2S) -2- {[ (2S) -2-甲基批咯燒-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]咕嗪-3 (2H)-酮L-酒石酸氫鹽無水合物(anhydrate), 2-[4- ((IS, 2S) -2- {[ (2S) -2-甲基批咯燒-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]咕嗪-3 (2H)-酮D-酒石酸氫鹽二水合物，和 2-[4- ((IS, 2S) -2- {[ (2S) -2-甲基批咯燒-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]咕嗪-3 (2H)-酮D-酒石酸氫鹽無水合物(anhydrate)。
22.通過粉末X射線衍射(PXRD)識(shí)別的2-[4- ((1S，2S) -2- {[ (2S) -2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]噠嗪-3 (2H)-酮的晶體鹽，其中所述鹽是: 晶體2- {4- [ (1S，2S) -2-(⑶-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-環(huán)丙基]-苯基} -2H-噠嗪-3-酮L-酒石酸氫鹽一水合物，其在下述的2 0值處在PXRD中顯示出至少一個(gè)特征峰:7.157±0.20，10.064±0.20，14.356±0.20，16.727±0.20，19.198±0.20,20.119±0.20，21.222±0.20,22.146±0.20,24.048±0.20，和 24.574±0.20 ； 晶體2- {4- [ (IS, 2S) -2- ((S) -2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-環(huán)丙基]-苯基} -2H-噠嗪-3-酮L-酒石酸氫鹽無水合物(anhydrate),其在下述的2 0值處在PXRD中顯示出至少一個(gè)特征峰:4.589±0.20,9.206±0.20，13.85±0.20，14.335±0.20，15.824±0.20，16.272 ±0.20，16.825 ±0.20，1 8.083 ±0.20，18.514 ± 0.20，19.588 ±0.20，和20.551±0.20 ； 晶體2- {4- [ (IS, 2S) -2- ((S) -2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-環(huán)丙基]-苯基} -2H-噠嗪-3-酮D-酒石酸氫鹽二水合物，其在下述的2 0值處在PXRD中顯示出至少一個(gè)特征峰:4.387±0.20,8.788±0.20，10.326±0.20，12.056±0.20，13.192±0.20，14.089±0.20，16.194±0.20，19.502±0.20，19.877±0.20，20.271±0.20，20.7 36 ±0.20，21.313±0.20,23.103±0.20，和 23.937±0.20 ;或 晶體2- {4-[ (1S，2S) -2- ((S) -2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-環(huán)丙基]-苯基} -2H-噠嗪-3-酮D-酒石酸氫鹽無水合物(anhydrate),其在下述的2 0值處在PXRD中顯示出至少一個(gè)特征峰:5.004±0.20，10.590±0.20，13.548±0.20，14.219±0.20，15.279±0.20，15.723 + 0.20,16.990 + 0.20,18.723 + 0.20,19.052 + 0.20, 20.827 + 0.20,21.293±0.20，和 22.826±0.20。
23.一種藥物組合物，所述組合物包含與藥學(xué)上可接受的載體組合的治療有效量的權(quán)利要求I的化合物。
24.一種在需要該治療的哺乳動(dòng)物中治療被調(diào)控的疾病或障礙的方法，包括給予有效量的權(quán)利要求1的化合物。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述疾病或障礙選自注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)、注意缺陷、癡呆以及具有記憶、學(xué)習(xí)缺陷的疾病、精神分裂癥、精神分裂癥的認(rèn)知缺陷、精神病中的認(rèn)知缺陷和障礙、阿爾茨海默病、輕度認(rèn)知障礙、癲癇癥、顛癇發(fā)作、過敏性鼻炎和哮喘、運(yùn)動(dòng)病、頭暈、梅尼埃爾病、前庭障礙、眩暈、肥胖、糖尿病、II型糖尿病、X綜合征、胰島素抵抗綜合征、代謝綜合征、包括神經(jīng)痛在內(nèi)的疼痛、神經(jīng)病、睡眠障礙、發(fā)作性睡眠病、病理性嗜睡、時(shí)差綜合癥、藥物濫用、心境改變、雙相性障礙、抑郁、強(qiáng)迫癥、圖雷特綜合征、帕金森病和甲狀腺髓樣癌、黑素瘤和多囊卵巢綜合征。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中所述化合物選自: 2-甲氧基-5-[4-((lS，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷_1_基]甲基}環(huán)丙基)苯基]嘧啶； 2- [4- ((IS, 2S) -2- {[ (2S) -2-甲基批咯燒-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]咕嗪-3(2H)_ 酮； 2_[4_ ((IS, 2S)-2-{[ (2R)-2-甲基批咯燒-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]咕嗪-3(2H)_ 酮； l-[4-((lS，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}環(huán)丙基)苯基]氮雜環(huán)庚烷-2-酮，和 (S)-3-羥基-1-(4-((1S，2S)-2-(((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)環(huán)丙基)苯基)吡咯烷-2-酮，或其鹽。
27.—種基本上純的權(quán)利要求21的化合物。
28.—種基本上相純的權(quán)利要 求22的晶體鹽。
【文檔編號(hào)】A61P25/16GK103483234SQ201310400583
【公開日】2014年1月1日 申請(qǐng)日期:2008年12月5日 優(yōu)先權(quán)日:2007年12月14日
【發(fā)明者】H.劉, L.A.布萊克, Y.L.本納尼, M.D.考爾特, Z.田, P.J.布雷克邁爾 申請(qǐng)人:雅培制藥有限公司