一種培美曲塞二鈉凍干組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含培美曲塞二鈉的凍干組合物及其制備方法，所述組合物包括質(zhì)量比為1:(0.9~1)的培美曲塞二鈉與甘露醇。采用本發(fā)明提供的方法獲得組合物具有凍干周期短，有關(guān)物質(zhì)小，外觀成形好的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明公開的制備方法簡(jiǎn)單易行，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】一種培美曲塞二鈉凍干組合物及其制備方法
[0001]
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明為醫(yī)藥領(lǐng)域，更具體地涉及一種培美曲塞二鈉的凍干組合物及其制備方法。
[0003]
【背景技術(shù)】
[0004]培美曲塞二鈉是一種多靶點(diǎn)抗葉酸藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)如式-1所示，分子式為C2(lH19N5Na206。培美曲塞二鈉在臨床上作為惡性胸膜間皮瘤的一線藥物，適用于與順鉬聯(lián)合治療無法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤；臨床上也適用于既往接受一線化療后出現(xiàn)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀細(xì)胞型非小細(xì)胞肺癌患者的治療。
[0005]式-1
培美曲塞二鈉穩(wěn)定性較差，在高溫、氧化和光照條件下易發(fā)生降解，單純的培美曲塞二鈉在等滲鹽水溶液中會(huì)降解形成有關(guān)物質(zhì)；因而培美曲塞二鈉通常制備成凍干粉針劑。目前在美國(guó)以AUMTA商品名銷售的培美曲塞二鈉凍干制劑每瓶含相當(dāng)于500mg培美曲塞的培美曲塞二鈉，500mg甘露醇；并用鹽酸或NaOH調(diào)節(jié)pH。
[0006]CN1396828A、 CN1907284A, CN101411710A, CN102106833A, CN102266298A、CN102525955A、CN102846563A中公開了多種培美曲塞的注射用制劑及其制備方法。其中CN102106833A中公開了采用甘 露醇為賦形劑時(shí)的培美曲塞注射用制劑的一種制備方法。
[0007]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明提供了一種培美曲塞二鈉的凍干組合物及其制備方法。本發(fā)明提供的培美曲塞二鈉凍干制劑的制備方法具有凍干周期短的優(yōu)點(diǎn)；制得的含培美曲塞二鈉的凍干組合物具有成品水分低，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)少的優(yōu)點(diǎn)。
[0009]本發(fā)明提供了一種含培美曲塞二鈉的凍干組合物，包括質(zhì)量比為1: ( 0.9^1)的培美曲塞二鈉與甘露醇；所述凍干組合物按以下方法制備:
(a)向配液容器中加入配液體積60-80%的注射用水，再向其中加入甘露醇，攪拌溶解；
(b)向步驟(a)所得溶液中加入培美曲塞二鈉，攪拌溶解；
(c)調(diào)節(jié)步驟(b)所得溶液的pH值為7.0~8.0 ;
(d)向步驟(c)所得溶液中加入體積為配液體積59TlO%的叔丁醇，加注射用水至配液體積，加入活性炭，攪拌；
(e)過濾步驟(d)所得溶液，濾液冷凍干燥后得所述含培美曲塞二鈉的凍干組合物。
[0010]在這里配液總體積是一個(gè)本領(lǐng)域內(nèi)的常用說法，根據(jù)不同的制備需要，IOOmU10L、1000L等均可以作為配液總體積。[0011]作為上述條件的進(jìn)一步優(yōu)選，本發(fā)明還進(jìn)一步公開了以下優(yōu)選條件，當(dāng)然同樣可以根據(jù)需要單獨(dú)地、不排斥地選擇其中的一個(gè)或者多個(gè)優(yōu)選條件，其具體如下:
每克培美曲塞二鈉的配液體積為12~20mL ；
和/或
步驟(a)中所述注射用水的溫度不高于25°C ;更優(yōu)選為不高于20°C ；
和/或
步驟(d)中所述注射用水的溫度不高于25°C ;更優(yōu)選為不高于20°C ；
和/或
步驟(c)中pH通過HCl溶液和/或NaOH溶液調(diào)節(jié)；更優(yōu)選地HCl溶液濃度為0.1mol/L, NaOH溶液濃度為0.lmol/L ；
和/或
步驟(d)所得溶液中每IOOmL溶液中含0.1~0.2g活性炭。
[0012]本發(fā)明還進(jìn)一步公開了優(yōu)選的冷凍干燥方法條件，其具體如下:
(1)將制品在4~6小時(shí)內(nèi)降溫至-35~-50°c，保溫4~6小時(shí)；開啟真空系統(tǒng)，將壓力降至不高于25Pa ；
(2)導(dǎo)熱介質(zhì)以0.3~0.6°C /min升溫速率升溫至30~35°C，對(duì)制品進(jìn)行升華干燥；
(3)當(dāng)制品溫度達(dá)到28~30°C，保溫2~6小時(shí)得所述含培美曲塞二鈉的凍干組合物。
[0013]作為上述冷凍干燥方法的進(jìn)一步優(yōu)選，本發(fā)明還進(jìn)一步公開了以下優(yōu)選冷凍干燥方法，其具體如下:
(1)將制品在4~6小時(shí)內(nèi)降溫至-35~-45°c，保溫4~6小時(shí)；開啟真空系統(tǒng)，將壓力降至不聞?dòng)?0Pa ；
(2)導(dǎo)熱介質(zhì)以0.35~0.5°C /min升溫速率升溫至35°C，對(duì)制品進(jìn)行升華干燥；
(3)當(dāng)制品溫度達(dá)到28°C后，保溫2~4小時(shí)得所述含培美曲塞二鈉的凍干組合物。
[0014]作為上述冷凍干燥方法的優(yōu)選，本發(fā)明中所述冷凍干燥是將前述步驟(e)中濾液分裝在藥用容器中冷凍干燥。更優(yōu)選地，每一藥用容器中含培美曲塞二鈉IOOmg~600mg。最優(yōu)選地，所含培美曲塞二鈉以培美曲塞計(jì)時(shí)，每一藥用容器中含培美曲塞100mg、200mg或500mgo
[0015]更進(jìn)一步地優(yōu)選，冷凍干燥步驟(3)中所得凍干組合物在藥用容器中充入不高于一個(gè)大氣壓的無菌氮?dú)夂蠓庋b。
[0016]本發(fā)明中所述藥用容器優(yōu)選為帶有彈性塞和卷邊鋁制蓋的琥珀色或無色的玻璃藥瓶或任何適用于即時(shí)使用系統(tǒng)的琥珀色或無色容器。本發(fā)明中所述藥用容器包括但不限于安瓿或西林瓶，優(yōu)選地為西林瓶。
[0017]本發(fā)明還提供了一種培美曲塞二鈉凍干制劑的制備方法，包括以下步驟:
(a)向配液容器中加入體積為配液體積60-80%的注射用水，再向其中加入甘露醇，攪拌溶解；
(b)向步驟(a)所得溶液中加入培美曲塞二鈉，攪拌溶解；
(c)調(diào)節(jié)步驟(b)所得溶液的pH值至7.0~8.0 ;
(d)向步驟(c)所得溶液中加入體積為配液體積59TlO%的叔丁醇，加注射用水至配液體積，加入活性炭，攪拌；(e)過濾步驟(d)所得溶液，濾液冷凍干燥后得所述培美曲塞二鈉凍干制劑；
其中，培美曲塞二鈉與甘露醇的質(zhì)量比為1:( 0.9^1)；
每克培美曲塞二鈉的配液體積為12~20mL ；
步驟(a)和/或步驟(d)中所述注射用水的溫度不高于25°C ;更優(yōu)選為不高于20°C ；步驟(c)中pH通過HCl溶液和/或NaOH溶液調(diào)節(jié)；更優(yōu)選地HCl溶液濃度為0.1mol/L, NaOH溶液濃度為0.lmol/L ；
步驟(d)所得溶液中每IOOmL溶液中含0.1-0.2g活性炭；
步驟(e)中濾液分裝在藥用容器中冷凍干燥，每一藥用容器中含培美曲塞二鈉IOOmg飛OOmg ;最優(yōu)選地，每一藥用容器中所含培美曲塞二鈉以培美曲塞計(jì)時(shí)，每一藥用容器中含培美曲塞100mg、200mg或500mg。
[0018]優(yōu)選地，所述冷凍干燥的方法為:
(1)將制品在4飛小時(shí)內(nèi)降溫至-35'50°c，保溫4飛小時(shí)；開啟真空系統(tǒng)，將壓力降至不高于25Pa ；
(2)導(dǎo)熱介質(zhì)以0.3^0.6°C /min升溫速率升溫至3(T35°C，對(duì)制品進(jìn)行升華干燥；
(3)當(dāng)制品溫度達(dá)到28~3(TC后，保溫2飛小時(shí)得所述含培美曲塞二鈉的凍干組合物。
[0019]更優(yōu)選地，所述冷凍干燥的方法為:
(1)將制品在4飛小時(shí)內(nèi)降溫至-35'45°c，保溫4飛小時(shí)；開啟真空系統(tǒng)，將壓力降至不聞?dòng)?0Pa ；
(2)導(dǎo)熱介質(zhì)以0.35、.5°C /min升溫速率升溫至35°C，對(duì)制品進(jìn)行升華干燥；
(3)當(dāng)制品溫度達(dá)到28°C后，保溫2~4小時(shí)得所述含培美曲塞二鈉的凍干組合物。
[0020]進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟(3)中所得凍干組合物在藥用容器中充如不高于一個(gè)大氣壓的無菌氮?dú)夂蠓庋b。
[0021]本發(fā)明提供的培美曲塞二鈉凍干制劑的制備方法具有凍干周期短的優(yōu)點(diǎn)；制得的含培美曲塞二鈉的凍干組合物具有成品水分低，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)少的優(yōu)點(diǎn)。
[0022]
【具體實(shí)施方式】
[0023]在以下的實(shí)施例中，未詳細(xì)描述的各種過程與方法是本領(lǐng)域中公知的常規(guī)方法。應(yīng)該正確理解的是:本發(fā)明的實(shí)施例是為了說明本發(fā)明而做出，而不是對(duì)本發(fā)明的限制。
[0024]以下所用試劑、藥品非特殊說明外，均為市售產(chǎn)品。
[0025]實(shí)施例1
將注射用水冷卻至25°C以下，向配料罐中加入1500mL注射用水。開啟配料罐上的攪拌器，將106g甘露醇加入配料罐中，攪拌使完全溶解；加入110.3g培美曲塞二鈉(相當(dāng)于100g培美曲塞)，攪拌溶解。用0.lmol/L NaOH和0.lmol/L HCl溶液調(diào)節(jié)藥液的pH值至
7.0~8.0，加入200mL叔丁醇，加注射用水至2000mL，加入溶液2g潤(rùn)濕好的活性炭，繼續(xù)攪拌30分鐘。藥液經(jīng)脫碳、除菌過濾獲得濾液。
[0026]濾液平均分裝于1000個(gè)西林瓶中，加塞后進(jìn)入箱，制品5小時(shí)內(nèi)將由室溫降至-45°C，將制品在_45°C保溫4小時(shí)；冷凝器溫度達(dá)零下45°C以下，開真空泵，壓力不高于25Pa，對(duì)制品進(jìn)行升溫升華干燥，導(dǎo)熱油升溫速率0.5°C /min升溫至35°C。當(dāng)制品溫度達(dá)到28°C后，保溫2~4小時(shí)，關(guān)閉中隔閥，向箱體內(nèi)充入經(jīng)0.1 μ m濾芯過濾的無菌N2至I個(gè)大氣壓或略低于一個(gè)大氣壓，壓緊膠塞，出箱。[0027]實(shí)施例2
將注射用水冷卻至25°C以下，向配料罐中加入4800mL注射用水。開啟配料罐上的攪拌器，將500g甘露醇加入配料罐中，攪拌使完全溶解；加入551.5g培美曲塞二鈉(相當(dāng)于500g培美曲塞)，攪拌溶解。用0.lmol/L NaOH和0.lmol/L HCl調(diào)節(jié)藥液的pH值至7.0~
8.0,加入300mL叔丁醇，加注射用水至6000mL，加入12g潤(rùn)濕好的活性炭，繼續(xù)攪拌30分鐘。藥液經(jīng)脫碳、除菌過濾獲得濾液。
[0028]濾液平均分裝于1000個(gè)西林瓶中，加塞后進(jìn)入箱，制品5小時(shí)內(nèi)將由室溫降至_35°C，將制品在_35°C預(yù)凍6小時(shí)；冷凝器溫度達(dá)零下45°C以下，開真空泵，壓力不高于25Pa，對(duì)制品進(jìn)行升溫升華干燥，導(dǎo)熱油升溫速率0.350C /min升溫至35°C。當(dāng)制品溫度達(dá)到28 °C后，保溫2~4小時(shí)，關(guān)閉中隔閥，向箱體內(nèi)充入經(jīng)0.1 μ m濾芯過濾的無菌N2至I個(gè)大氣壓或略低于一個(gè)大氣壓，壓緊膠塞，出箱。
[0029]對(duì)照例I
將注射用水冷卻至25°C以下，向配料罐中加入1500mL注射用水。開啟配料罐上的攪拌器，將106g甘露醇加入配料罐中，攪拌使完全溶解；加入110.3g培美曲塞二鈉(相當(dāng)于100g培美曲塞)，攪拌溶解。用0.lmol/L NaOH和0.lmol/L HCl溶液調(diào)節(jié)藥液的pH值至
7.0~8.0，加注射用水至2000mL，加入溶液2g潤(rùn)濕好的活性炭，繼續(xù)攪拌30分鐘。藥液經(jīng)脫碳、除菌過濾獲得濾液。
[0030]濾液平均分裝于1000個(gè)西林瓶中，加塞后進(jìn)入箱，制品5小時(shí)內(nèi)將由室溫降至-45°C，將制品在_45°C保溫4小時(shí)；冷凝器溫度達(dá)零下45°C以下，開真空泵，壓力不高于25Pa，對(duì)制品進(jìn)行升溫升華干燥，導(dǎo)熱油升溫速率0.5°C /min升溫至35°C。當(dāng)制品溫度達(dá)到28°C后，保溫2~4小時(shí)，關(guān)閉中隔閥，向箱體內(nèi)充入經(jīng)0.1 μ m濾芯過濾的無菌N2至I個(gè)大氣壓或略低于一個(gè)大氣壓，壓緊膠塞，出箱。
[0031]對(duì)照例2
將注射用水冷卻至25°C以下，向配料罐中加入4800mL注射用水。開啟配料罐上的攪拌器，將500g甘露醇加入配料罐中，攪拌使完全溶解；加入551.5g培美曲塞二鈉(相當(dāng)于500g培美曲塞)，攪拌溶解。用0.lmol/L NaOH和0.lmol/L HCl調(diào)節(jié)藥液的pH值至7.0~
8.0，加注射用水至6000mL，加入12g潤(rùn)濕好的活性炭，繼續(xù)攪拌30分鐘。藥液經(jīng)脫碳、除菌過濾獲得濾液。
[0032]濾液平均分裝于1000個(gè)西林瓶中，加塞后進(jìn)入箱，制品5小時(shí)內(nèi)將由室溫降至_35°C，將制品在_35°C預(yù)凍6小時(shí)；冷凝器溫度達(dá)零下45°C以下，開真空泵，壓力不高于25Pa，對(duì)制品進(jìn)行升溫升華干燥，導(dǎo)熱油升溫速率0.350C /min升溫至35°C。當(dāng)制品溫度達(dá)到28 °C后，保溫2~4小時(shí)，關(guān)閉中隔閥，向箱體內(nèi)充入經(jīng)0.1 μ m濾芯過濾的無菌N2至I個(gè)大氣壓或略低于一個(gè)大氣壓，壓緊膠塞，出箱。
[0033]實(shí)施例3
對(duì)實(shí)施例1、2和對(duì)照例1、2制備培美曲塞二鈉凍干制劑過程和制得凍干制劑進(jìn)行了考察，結(jié)果見表-1。
[0034]含量及有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)色譜條件:十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；0.02mol/L磷酸銨溶液-乙腈(86:14)為流動(dòng)相，其中磷酸銨溶液用磷酸調(diào)節(jié)pH至4.0;檢測(cè)波長(zhǎng)為240nm。理論塔板數(shù)以培美曲塞二鈉峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。
[0035]水分測(cè)定按照中國(guó)藥典2010版第二部附錄VIII M中方法測(cè)定。
[0036]表-1
【權(quán)利要求】
1.一種含培美曲塞二鈉的凍干組合物，包括質(zhì)量比為1:(0.9~1)的培美曲塞二鈉與甘露醇；其特征在于所述凍干組合物按以下方法制備: (a)向配液容器中加入配液總體積60-80%的注射用水，再向其中加入甘露醇，攪拌溶解； (b)向步驟(a)所得溶液中加入培美曲塞二鈉，攪拌溶解； (c)調(diào)節(jié)步驟(b)所得溶液的pH值為7.0~8.0 ; (d)向步驟(c)所得溶液中加入配液體積5%~1Ο%的叔丁醇，加注射用水至配液體積，加入活性炭，攪拌； (e)過濾步驟(d)所得溶液，濾液冷凍干燥后得所述含培美曲塞二鈉的凍干組合物； 每克培美曲塞二鈉的配液體積為12~20mL。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的含培美曲塞二鈉的凍干組合物，其特征在于步驟(a)和/或步驟(d)中所述注射用水的溫度不高于25°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的含培美曲塞二鈉的凍干組合物，其特征在于步驟(c)中pH通過HCl溶液和/或NaOH溶液調(diào)節(jié)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的含培美曲塞二鈉的凍干組合物，其特征在于步驟(d)所得溶液中每IOOmL溶液中含0.1-0.2g活性炭。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的含培美曲塞二鈉的凍干組合物，其特征在于所述冷凍干燥為將步驟(e)中所述濾液分裝在藥用容器中冷凍干燥，每一藥用容器中含培美曲塞二鈉IOOmg~600mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求1飛中任一項(xiàng)所述的含培美曲塞二鈉的凍干組合物，其特征在于所述冷凍干燥為: (1)將制品在4飛小時(shí)內(nèi)降溫至-35'50°C，保溫4飛小時(shí)；開啟真空系統(tǒng)，將壓力降至不高于25Pa ； (2)導(dǎo)熱介質(zhì)以0.3^0.6°C /min升溫速率升溫至30-35°C，對(duì)制品進(jìn)行升華干燥； (3)當(dāng)制品溫度達(dá)到28~3(TC后，保溫2飛小時(shí)得所述含培美曲塞二鈉的凍干組合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6中所述的含培美曲塞二鈉的凍干組合物，其特征在于所述冷凍干燥為: (1)將制品在4飛小時(shí)內(nèi)降溫至-35'45°C，保溫4飛小時(shí)；開啟真空系統(tǒng)，將壓力降至不聞?dòng)?0Pa ； (2)導(dǎo)熱介質(zhì)以0.35、.5°C /min升溫速率升溫至35°C，對(duì)制品進(jìn)行升華干燥； (3)當(dāng)制品溫度達(dá)到28°C后，保溫2~4小時(shí)得所述含培美曲塞二鈉的凍干組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7中所述的含培美曲塞二鈉的凍干組合物，其特征在于步驟(3)中所得凍干組合物在藥用容器中充入不高于一個(gè)大氣壓的無菌氮?dú)夂蠓庋b。
9.一種培美曲塞二鈉凍干制劑的制備方法，包括以下步驟: (a)向配液容器中加入配液體積60-80%的注射用水，再向其中加入甘露醇，攪拌溶解； (b)向步驟(a)所得溶液中加入培美曲塞二鈉，攪拌溶解； (c)調(diào)節(jié)步驟(b)所得溶液的pH值至7.0~8.0 ; (d)向步驟(c)所得溶液中加入體積為配液體積59TlO%的叔丁醇，加注射用水至配液體積，加入活性炭，攪拌；(e)過濾步驟(d)所得溶液，濾液冷凍干燥后得所述培美曲塞二鈉凍干制劑； 其中，培美曲塞二鈉與甘露醇的質(zhì)量比為1:( 0.9^1)； 每克培美曲塞二鈉的配液體積為12~20mL ； 步驟(a)和/或步驟(d)中所述注射用水的溫度不高于25°C ； 步驟(c)中pH通過HCl溶液和/或NaOH溶液調(diào)節(jié)； 步驟(d)所得溶液中每IOOmL溶液中含0. 0.2g活性炭； 步驟(e)中濾液分裝在藥用容器中冷凍干燥，每一藥用容器中含培美曲塞二鈉IOOmg~600mg。
10.根據(jù)權(quán)利要求9中所述的培美曲塞二鈉凍干制劑的制備方法，其特征在于所述冷凍干燥為: (1)將制品在4飛小時(shí)內(nèi)降溫至-35'50°C，保溫4飛小時(shí)；開啟真空系統(tǒng)，將壓力降至不高于25Pa ；(2)導(dǎo)熱介質(zhì)以0.3^0.6°C /min升溫速率升溫至3(T35°C，對(duì)制品進(jìn)行升華干燥； (3)當(dāng)制品溫度達(dá)到28~3(TC后，保溫2飛小時(shí)得所述含培美曲塞二鈉的凍干組合物； 步驟(3)中所得凍干組合物在藥用容器中充入不高于一個(gè)大氣壓的無菌氮?dú)夂蠓庋b。
【文檔編號(hào)】A61K9/19GK103494777SQ201310370167
【公開日】2014年1月8日 申請(qǐng)日期:2013年8月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月23日
【發(fā)明者】陳慶財(cái), 李曉昕, 趙霞 申請(qǐng)人:江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司