一種用于預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝的藥物組合物及其用途
【專利摘要】本申請?zhí)峁┮环N預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝的藥物組合物，所述藥物組合物包含姜黃素和小檗堿，或包含以姜黃素為主要藥效成分的姜黃提取物和以小檗堿為主要藥效成分的黃連提取物。本申請的組合物具有良好的協(xié)同效應(yīng)，對非酒精性脂肪肝有很好的療效，而且，與組合物中的單一組分相比，預(yù)防和治療的效果更為顯著。
【專利說明】一種用于預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝的藥物組合物及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本申請涉及一種藥物組合物。具體地，本申請涉及一種用于預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝以及脂質(zhì)代謝異常相關(guān)性疾病的藥物組合物，且涉及所述藥物組合物在制備用于預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝以及脂質(zhì)代謝異常相關(guān)性疾病(例如肥胖癥、高脂血癥、高血糖癥和糖尿病)的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]非酒精性脂肪肝病(non-alcoholfatty liver disease, NAFLD)是一種以無過量飲酒史的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪性變和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合癥。隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活水平的日益提高，NAFLD的發(fā)病率逐年增加，已成為一種危害人類健康的常見的慢性肝臟疾病。全球流行病學(xué)調(diào)查表明，成人的NAFLD發(fā)病率為20%~33%。在我國，NAFLD發(fā)病率明顯地逐年上升，已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病。然而，到目前為止，世界范圍內(nèi)尚無專門用于NAFLD的特效藥物。
[0003]另外，近年來，隨著兒童飲食結(jié)構(gòu)和生活方式發(fā)生的變化，兒童及青少年超體重肥胖者呈明顯增長的趨勢，有關(guān)兒童及青少年肥胖與脂肪肝的研究也越來越受關(guān)注。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，在中重度肥胖兒童中，NAFLD的發(fā)病率已高達(dá)68%。青少年NAFLD若不加以有效地防治，成年后發(fā)展成肝纖維化、肝硬化的比例就會提高。而對青少年NAFLD的防治，目前主要是根據(jù)美國肝病學(xué)會非酒精性脂肪肝防治指南“Intensive lifestyle modification improvesaminotrans-ferases and liver histology in children with NAFLD and thus shouldbe the first line of treatment”(加強(qiáng)的生活方式改變改善患有NAFLD的兒童的氨基轉(zhuǎn)移酶及肝臟組織學(xué)且因此應(yīng)為一線治療)來進(jìn)行。
`[0004]在我國，NAFLD的臨床治療多以對癥治療為主，如維生素E、水飛薊素、多烯磷脂酰膽堿、肌酐、輔酶A、還原型谷胱甘肽、?；撬岬缺Ｗo(hù)肝細(xì)胞的藥物及抗氧化劑和聯(lián)苯雙酯等降酶藥物。另外，對于一些血脂較高的患者，醫(yī)生還建議服用他汀類藥物輔助治療。但上述藥物都不是直接針對NAFLD進(jìn)行干預(yù)和治療的，因此對NAFLD的本質(zhì)問題——肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積等沒有起到改善作用。
[0005]國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)，NAFLD與肥胖、血脂紊亂、胰島素抵抗有關(guān)。病理情況下，脂質(zhì)攝入過多，同時(shí)發(fā)生代謝障礙，脂質(zhì)過度堆積在肝臟不能及時(shí)地排出去，疾病進(jìn)行性發(fā)展，最終導(dǎo)致肝硬化甚至惡性病變。目前，對于NAFLD的藥物治療多處于探索階段，目前尚無公認(rèn)的特效藥物。市售的大部分對脂肪肝有治療作用的藥物通常都是只針對NAFLD的一個(gè)靶點(diǎn)，或者單純降脂，或者改善胰島素抵抗，尚沒有一個(gè)藥物能同時(shí)影響NAFLD發(fā)病機(jī)制的上、中、下游(即脂質(zhì)吸收、脂質(zhì)代謝及脂質(zhì)排泄)。
[0006]由此可見，迫切需要研制并開發(fā)一種安全有效的NAFLD治療藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0007]單獨(dú)的姜黃素或小檗堿對脂肪肝的預(yù)防或治療作用已經(jīng)在相關(guān)的文獻(xiàn)中被報(bào)道，但目前為止，還沒有兩者聯(lián)合使用的相關(guān)報(bào)道。我們在研究中意外發(fā)現(xiàn)，這兩種藥物在聯(lián)合用于非酒精性脂肪肝及脂質(zhì)代謝異常相關(guān)性疾病的預(yù)防和治療中表現(xiàn)出良好的協(xié)同效應(yīng)，對NAFLD發(fā)病機(jī)制的上、中、下游均有改善作用，其療效比單一組分的療效更為顯著。
[0008]因此，本申請的目的是提供一種用于預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝以及脂質(zhì)代謝異常相關(guān)性疾病的藥物組合物。
[0009]具體地，根據(jù)本申請的第一個(gè)方面，本申請?zhí)峁┮环N用于預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝以及脂質(zhì)代謝異常相關(guān)性疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含姜黃素和小檗堿。
[0010]在一些實(shí)施方式中，所述姜黃素和所述小檗堿的重量比可以為1:9-9:1 ;優(yōu)選地，所述姜黃素與所述小檗堿的重量比可以為1:3-3:1 ;更優(yōu)選地，所述姜黃素與所述小檗堿的重量比可以為2:1。
[0011]其中，所述姜黃素和所述小檗堿可以為市售產(chǎn)品或根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法合成或提取純化的姜黃素單體和小檗堿單體。
[0012]根據(jù)本申請的第二個(gè)方面，本申請?zhí)峁┮环N用于預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝以及脂質(zhì)代謝異常相關(guān)性疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含以姜黃素為主要藥效成分的姜黃提取物和以小檗堿為主要藥效成分的黃連提取物。
[0013]在本申請中，術(shù)語“以姜黃素為主要藥效成分的姜黃提取物”是指姜黃提取物中的姜黃素的重量百分比大于50%，以保證主要起藥效的成分為姜黃素。
[0014]術(shù)語“以小檗堿為主要藥效成分的黃連提取物”是指黃連提取物中的小檗堿的重量百分?jǐn)?shù)大于50%，以保證主要起藥效的成分為小檗堿。
[0015]在一些實(shí)施方式中，所 述以姜黃素為主要藥效成分的姜黃提取物與所述以小檗堿為主要藥效成分的黃連提取物分別以姜黃素和小檗堿計(jì)的重量比可以為1:9-9:1 ;優(yōu)選地，所述以姜黃素為主要藥效成分的姜黃提取物與所述以小檗堿為主要藥效成分的黃連提取物分別以姜黃素和小檗堿計(jì)的重量比可以為1:3-3:1 ;更優(yōu)選地，所述以姜黃素為主要藥效成分的姜黃提取物與所述以小檗堿為主要藥效成分的黃連提取物分別以姜黃素和小檗堿計(jì)的重量比可以為2:1。
[0016]在本申請中，所述以姜黃素為主要藥效成分的姜黃提取物可以通過本領(lǐng)域已知的方法來提取，比如用75% (體積百分?jǐn)?shù))乙醇水溶液在室溫下提取姜黃(姜黃:乙醇水溶液=10:1 (重量比)),浸泡24小時(shí)后,倒出乙醇水溶液,重新加入新的75% (體積百分?jǐn)?shù))乙醇水溶液再次浸泡24小時(shí)，重復(fù)三次，然后合并乙醇水溶液，濃縮除去乙醇水溶液，得到所述姜黃提取物。當(dāng)然，在制備以姜黃素為主要藥效成分的姜黃提取物的過程，還可以包括提取之前粉碎姜黃干燥根莖的步驟，且可以包括在浸提的過程進(jìn)行超聲波振蕩等其它有助于提取的本領(lǐng)域已知的輔助操作。
[0017]在本申請中，所述以小檗堿為主要藥效成分的黃連提取物可以通過本領(lǐng)已知的方法來提取，比如用95% (體積百分?jǐn)?shù))乙醇水溶液在室溫下提取黃連(黃連:乙醇水溶液=10:I (重量比)),浸泡24小時(shí)后,倒出乙醇水溶液,重新加入新的95% (體積百分?jǐn)?shù))乙醇水溶液再次浸泡24小時(shí)，重復(fù)三次，然后合并乙醇水溶液，濃縮除去乙醇水溶液，得到所述黃連提取物。當(dāng)然，在制備以小檗堿為主要藥效成分的黃連提取物的過程，還可以包括提取之前粉碎黃連干燥根莖的步驟，且可以包括在浸提的過程進(jìn)行超聲波振蕩等其它有助于提取的本領(lǐng)域已知的輔助操作。
[0018]同時(shí)，還應(yīng)注意的是，雖然本申請分別對姜黃提取物和黃連提取物中的姜黃素和小檗堿的含量做了限定，但是實(shí)際上，姜黃素重量百分比小于50%的姜黃提取物和小檗堿重量百分比小于50%的黃連提取物的組合物在一定程度上也可以起到預(yù)防和治療酒精性脂肪肝的作用。因此，姜黃素重量百分比小于50%的姜黃提取物和小檗堿重量百分比小于50%的黃連提取物的組合物來預(yù)防和治療酒精性脂肪肝實(shí)際上是對本申請預(yù)期效果的有意劣化,理應(yīng)包含在本申請的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0019]根據(jù)本申請的第三個(gè)方面，本申請又一目的是提供前述藥物組合物在制備用于預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝以及脂質(zhì)代謝異常相關(guān)性疾病(例如肥胖癥、高脂血癥、高血糖癥和糖尿病)的藥物中的用途。
[0020]本申請的前述藥物組合物還可以包含藥學(xué)上可接受的輔料或賦形劑，如淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、檸檬酸、明膠漿、羧甲基纖維素鈉等的一種或幾種物質(zhì)的混合物。同時(shí)，本申請的組合物還可以包含穩(wěn)定劑、抗氧化劑、著色劑和稀釋劑或任意的藥學(xué)賦形劑。
[0021]而且，可以采用本領(lǐng)域的常規(guī)方法將本申請的前述組合物制備成適合患者服用的任何藥劑學(xué)上可接受的適當(dāng)?shù)膭┬?，例如包括但不限于普通片劑、緩釋片劑、控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、普通膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、口服液。其中，特別優(yōu)選的劑型是片劑或膠囊。
[0022]本申請的組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道內(nèi)給藥，優(yōu)選口服給藥。
[0023]本申請的藥物組合物的給藥劑量取決于許多因素，例如所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者或動物的`性別、年齡、體重及個(gè)體差異，給藥途徑、給藥次數(shù)、治療目的，因此所述組合藥物的治療劑量可以有大范圍的變化。一般而言，本申請的組合藥物中的藥學(xué)成分的使用劑量是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，可以根據(jù)藥物組合物中最后的制劑中所含有的實(shí)際藥物數(shù)量，加以適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，以達(dá)到其治療有效量的要求，實(shí)現(xiàn)本申請的預(yù)防或治療目的。對于本申請的姜黃素、小檗堿、姜黃提取物(按所含姜黃素計(jì))、黃連提取物(按所含小檗堿計(jì))，每天的合適劑量范圍:l-50mg/Kg體重，每一種治療所需總劑量可分成多次或按一次劑量給藥，而且本申請的組合物可單獨(dú)服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用并調(diào)整劑量。
[0024]本申請的藥物組合物在預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝及脂質(zhì)代謝異常相關(guān)性疾病中具有很好的療效，且二者表現(xiàn)出顯著的協(xié)同效應(yīng)，因此與組合物中的單一組分相比，預(yù)防和治療的效果更為顯著。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0025]圖1是正常大鼠組的肝臟HE染色圖(為圖2-圖12的對照)；
[0026]圖2是脂肪肝模型組的肝臟HE染色圖(為圖3-圖12的對照)；
[0027]圖3是脂肪肝模型姜黃素干預(yù)組(100mg/kg.d)的肝臟HE染色圖；
[0028]圖4是脂肪肝模型小檗堿干預(yù)組(100mg/kg.d)的肝臟HE染色圖；
[0029]圖5-圖12分別是脂肪肝模型組合物干預(yù)組((姜黃素+小檗堿)mg/kg.d:(100+100)、(50+50)、(100+50)、(50+100)、(90+60)、(60+90)、(120+40)、(40+120)mg/kg.d)的肝臟HE染色圖；
[0030]圖13是正常大鼠組的肝臟HE染色圖(為圖14-圖24的對照)；
[0031]圖14是脂肪肝模型組的肝臟HE染色圖；(為圖15-圖24的對照)；
[0032]圖15是脂肪肝模型姜黃提取物干預(yù)組(100mg/kg.d)的肝臟HE染色圖；
[0033]圖16是脂肪肝模型黃連提取物干預(yù)組(100mg/kg.d)的肝臟HE染色圖；
[0034]圖17-圖24分別是脂肪肝模型提取組合物干預(yù)組((姜黃素提取物+小檗堿提取物)mg/kg.d:(100+100)、(50+50)、(100+50)、(50+100)、(90+60)、(60+90)、(120+40)、(40+120) mg/kg.d)的肝臟 HE 染色圖。
[0035]其中，姜黃提取物和黃連提取物分別指以姜黃素為主要藥效成分的姜黃提取物和以小檗堿為主要藥效成分的黃連提取物。
【具體實(shí)施方式】
[0036]下面通過實(shí)施例來描述本發(fā)明的實(shí)施方式，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，這些具體的實(shí)施例僅表明為了達(dá)到本申請的目的而選擇的實(shí)施技術(shù)方案，并不是對技術(shù)方案的限制。根據(jù)本申請的教導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)對本申請技術(shù)方案的改進(jìn)是顯然的，都屬于本申請保護(hù)的范圍。
[0037]實(shí)施例1
[0038]制備包含姜黃素與小檗堿的組合物的片劑
[0039](I)組合物中的姜黃素 與小檗堿的重量百分比可以為，但不限于此:
[0040]
【權(quán)利要求】
1.一種用于預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝以及脂質(zhì)代謝異常相關(guān)性疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含姜黃素和小檗堿。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述姜黃素與所述小檗堿的重量比為1:9-9:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述姜黃素與所述小檗堿的重量比為1:3-3:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述姜黃素與所述小檗堿的重量比為2:1。
5.一種用于預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝以及脂質(zhì)代謝異常相關(guān)性疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含以姜黃素為主要藥效成分的姜黃提取物和以小檗堿為主要藥效成分的黃連提取物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中，所述以姜黃素為主要藥效成分的姜黃提取物與所述以小檗堿為主要藥效成分的黃連提取物分別以姜黃素和小檗堿計(jì)的重量比為1:9-9:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中，所述以姜黃素為主要藥效成分的姜黃提取物與所述以小檗堿為主要藥效成分的黃連提取物分別以姜黃素和小檗堿計(jì)的重量比為1:3-3:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中，所述以姜黃素為主要藥效成分的姜黃提取物與所述以小檗堿為主要藥效成分的黃連提取物分別以姜黃素和小檗堿計(jì)的重量比為2:1。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝以及脂質(zhì)代謝異常相關(guān)性疾病的藥物中的用途 。
【文檔編號】A61K31/4375GK103479635SQ201310332100
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年8月1日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月1日
【發(fā)明者】王伽伯, 肖小河, 匡雙玉, 趙艷玲, 柏兆方, 臧清策, 馬致潔, 鄢丹, 張萍 申請人:中國人民解放軍第三〇二醫(yī)院