一種易于吞服的藥物微球及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種易于吞服的藥物微球，其表面在進(jìn)入口腔后，在極少水量，即唾液環(huán)境下產(chǎn)生順滑效果，使得微球能夠伴隨吞咽動(dòng)作迅速進(jìn)入食道，特別適合吞咽困難的患者。所述藥物微球，包括藥物或載藥微丸，其外表面包覆有具有順滑結(jié)構(gòu)，按照重量比，以藥物或載藥微丸計(jì)算，順滑結(jié)構(gòu)增重1%-100%，并且，所述藥物微球，使得藥物的穩(wěn)定性有更好地保護(hù)作用，例如隔離外界光線、水分、空氣對(duì)其的影響，并能掩蓋藥物的不良?xì)馕丁?br> 【專利說明】一種易于吞服的藥物微球及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于口服固體制劑領(lǐng)域，具體涉及一種適合吞咽困難的患者服用的口服藥 物微粒及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 口服給藥是最常用的給藥方式，其優(yōu)點(diǎn)在于用藥安全、方便，易為病人接受和采 用。常用的口服制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液等劑型，對(duì)于兒童、老人等吞咽有困 難的患者，前2者并不合適。
[0003] 研究表明，吞咽困難并不是僅僅是指兒童、老人等自主吞咽能力尚未發(fā)育完全/ 退化的人群，還包括可能由于先天發(fā)育不完善、疾病、物理損傷等引起的暫時(shí)性的或長(zhǎng)期性 吞咽困難，例如，少部分人由于嗝發(fā)育的不完善，導(dǎo)致在吞咽時(shí)，藥物容易進(jìn)入氣管而非食 管，亦是吞咽困難的一種。
[0004] 相較于口服液等液體劑型，顆粒劑(包括細(xì)粒劑)、干混懸劑等作為非含水固體制 齊IJ，制備成片劑、膠囊劑等常用的替代產(chǎn)品，具有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，例如制備成本低廉、易于儲(chǔ)存 攜帶等。目前，對(duì)于吞咽困難的患者來說，服用此類口服固體制劑無外乎2種，即將其溶于 分散/溶解后服用，或直接吞服，然而，無論采取何種方式，由于該類制劑比表面積(相對(duì)于 片劑等固體制劑）的增加，容易暴露藥物的不良?xì)馕叮o服用帶來不便。另外，調(diào)查顯示，相 對(duì)于前一種服用方式，很多患者更愿意直接吞服該類制劑，而不是加入水分散/溶解后服 用，這可能是直接服用更為方便，且制劑的不良?xì)馕陡?。并且，?duì)于無意識(shí)危象患者尤為 合適。
[0005] 然而，采用現(xiàn)有技術(shù)制備的非含水固體制劑，直接吞服存在的最大問題在于，顆粒 或微粒在口中會(huì)產(chǎn)生一定的澀感，造成制劑停留在口中的時(shí)間增長(zhǎng)而非迅速進(jìn)入食道。遺 憾的是，這一缺點(diǎn)，對(duì)于吞咽困難患者，進(jìn)一步放大。
[0006] 針對(duì)上述問題，研究者開發(fā)了許多新技術(shù)，例如，美國(guó)專利N〇6,750, 291模仿了生 物膜制備的成膜劑，通過改變給藥途徑(經(jīng)皮吸收）來解決口服給藥的問題。更有很多通過 掩味技術(shù)來改善這一問題。還有改變制劑類型，如改成口崩片來縮短藥物的分散/溶解時(shí) 間來降低不良?xì)馕稁淼牟贿m感，例如中國(guó)專利申請(qǐng)201210087493. 8通過凍干技術(shù)來制 備口腔崩解片，使得其在數(shù)秒鐘分散/溶解，使得藥物快速被吸收。然而，并沒有看到通過 改善服用口感來提高制劑順應(yīng)性的技術(shù)。
[0007] 中國(guó)專利申請(qǐng)201010235227. 6提供一種具有掩味效果的克拉霉素掩味制劑，采 用了遇水膨脹的卡波姆以粉末形式包裹在制劑外層來掩味，要求粉末粒度在100目或更 小，以免影響均一性。但是，如果太小的粒徑，藥物會(huì)吸附與活性成分上，阻滯藥物釋放，極 大限制了該技術(shù)的應(yīng)用（Barra等人，1999)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供易于吞服的藥物微球，其表面在進(jìn)入口腔后，在極少水量，即唾液環(huán)境 下產(chǎn)生順滑效果，使得微球能夠伴隨吞咽動(dòng)作迅速進(jìn)入食道，特別適合吞咽困難的患者。
[0009] 本發(fā)明所述藥物微球，包括藥物或載藥微丸，其外表面包覆有具有順滑結(jié)構(gòu)，按 照重量比，以藥物或載藥微丸計(jì)算，順滑結(jié)構(gòu)增重1%_1〇〇%。進(jìn)一步，所述順滑結(jié)構(gòu)增重 2%-50%，較好為3%-20%，最佳為5%-10%。以較低的增重獲得同樣的順滑口感，生產(chǎn)成本進(jìn)一 步降低。發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)，1%的增重即可實(shí)現(xiàn)較好的順滑作用，2%增重的順滑效果已經(jīng) 十分明顯，當(dāng)順滑結(jié)構(gòu)增重大于3%，特別是5%時(shí)，其藥物的穩(wěn)定性有更好地保護(hù)作用，例如 隔離外界光線、水分、空氣對(duì)其的影響，并能掩蓋藥物的不良?xì)馕?。進(jìn)一步，順滑結(jié)構(gòu)主要由 親水性材料組成，優(yōu)選地，占順滑結(jié)構(gòu)的85%及以上，最佳90%及以上，其中，主要組成為至 少一種的親水性高分子聚合物。
[0010] 發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在最佳增重范圍內(nèi)，選用藥物核心包覆順滑結(jié)構(gòu)時(shí)，大大降低 了制劑的單劑量重量，更適合吞咽困難的患者。還可以制備成片劑、膠囊劑等臨床所需的口 服劑型。并且，尤其適合于大規(guī)格，例如單劑量不低于lOOmg，甚至更好，使得輔料空間很小 的藥物。
[0011] 優(yōu)選地，在藥物或載藥微丸與順滑結(jié)構(gòu)之間還具有一層及以上的包衣層，包括但 不限于隔離層、具有PH依賴性的包衣層、控制藥物釋放的緩控釋包衣層、掩味包衣層中的 一種或其以上的組合。
[0012] 所述親水性高分子材料，包括但不限于纖維素及其衍生物，例如羥丙甲纖維素、羧 甲基纖維素鈉等、卡波姆、海藻酸及其鹽、海藻糖、（聚）丙烯酸樹脂及其衍生物、（聚）交聯(lián) 聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇，例如PEG6000、EPO等中的一種或兩種及其以上的混合 物。
[0013] 優(yōu)選地，所述親水性材料可以為親水性高分子材料I，其黏度不低于IOOmPa · S。 優(yōu)選地，親水性高分子材料的黏度不低于IOOOmPa · s，最佳不低于IOOOOmPa · s。發(fā)明人發(fā) 現(xiàn)，較高的黏度帶來較低的包衣增重，做到原輔料用量與增重的合適配比。
[0014] 所述親水性高分子材料I包括但不限于羥丙甲纖維素、聚乙二醇、聚氧乙烯、泊洛 沙姆、葡聚糖、羥甲基纖維素鈉、角豆膠、羥丙基纖維素、海藻酸鈉中的一種或兩種及其以上 的組合物。
[0015] 進(jìn)一步，順滑結(jié)構(gòu)還可以含有黏度調(diào)節(jié)劑，用于優(yōu)化親水性高分子材料的黏度，以 期帶來最佳口感。
[0016] 所述黏度調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選為水溶性小分子化合物，特別是在使用黏度在20000mPa · s 以上的親水性高分子材料時(shí)。所述水溶性小分子化合物，通常指即相對(duì)分子量低于10000 的化合物，包括但不限于乳糖、甘露醇、蔗糖中的一種或兩種及其以上的混合物。
[0017] 優(yōu)選地，所述親水性材料可以為親水性高分子材料II，其在唾液中能夠迅速吸水 膨脹，其膨脹倍數(shù)大于3,優(yōu)選大于10,甚至100以上。所述親水性高分子材料II包括但不限 于羥甲纖維素鈣、明膠、瓜爾豆膠、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、海藻酸鈉、 羥甲淀粉鈉中的一種及其兩種以上。
[0018] 優(yōu)選地，所述親水性材料可以為親水性高分子材料III，其在PH3-7,優(yōu)選為PH4-6 具有最佳的黏度或溶脹最快或遇水后具有觸變性。所述親水性高分子材料III優(yōu)選自卡波 姆、羥甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、海藻酸、瓜爾豆膠中的一種或兩種及其以上的混合物。
[0019] 進(jìn)一步，所述藥物微球中還具有pH調(diào)節(jié)劑，使得該順滑結(jié)構(gòu)具有合適的pH值，以 獲得最高的黏度或最快的溶脹速度或具有觸變性。所述pH調(diào)節(jié)劑包括但不限于小分子有 機(jī)或無機(jī)酸/堿/弱酸鹽/弱堿鹽，優(yōu)選自碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、檸檬酸、山 梨酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、碳酸鉀中的一種或兩種及以上。
[0020] 本發(fā)明還提供一種藥物微球，包括藥物或載藥微丸，其外表面包覆有具有順滑結(jié) 構(gòu)，按照重量比，以藥物或載藥微丸計(jì)算，順滑結(jié)構(gòu)增重1%-1〇〇%。進(jìn)一步，所述順滑結(jié)構(gòu)增 重2%-50%，較好為3%-20%，最佳為5%-10% ;其中，順滑結(jié)構(gòu)至少包括親水性高分子材料I、 親水性高分子材料II、親水性高分子材料III中兩種或以上的組合物，其占順滑結(jié)構(gòu)的85% 及以上，最佳90%及以上。（另一獨(dú)權(quán)）
[0021] 進(jìn)一步，所述順滑結(jié)構(gòu)還可以含有增塑劑、遮光劑、著色劑、矯味劑。優(yōu)選地，按照 重量比，以藥物或載藥微丸計(jì)算，所述增塑劑0. 01-5%，包括但不限于苯二甲酸酯類，例如鄰 苯、對(duì)苯、間苯二甲酸酯、脂肪族二元酸酯類，例如包括己二酸酯、壬二酸酯、癸二酸酯、己二 酸二辛酯D0A、磷酸酯類，例如磷酸脂肪醇酯、磷酸酚酯和含氯磷酸酯、烷基磺酸酯類、多元 醇酯、苯多酸酯類、檸檬酸酯類、聚酯類、環(huán)氧類等，優(yōu)選自檸檬酸三乙酯、聚乙二醇系列、甘 油、鄰苯二甲酸二丁酯、十二烷基硫酸鈉中的一種或兩種以上；防黏劑0.01-5%，包括但不 限于滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂中的一種或兩種以上的混合物；遮光劑0.01-5%，如二氧 化鈦、著色劑0. 01-5%，包括但不限于天然或人工合成色素，例如胡蘿卜素、檸檬黃等、矯味 劑0. 01-5%，例如阿斯巴甜、人工香精等。
[0022] 進(jìn)一步，所述藥物或載藥微丸粒徑不低于總重量的90%的粒徑不高于lOOOum，較 好為100um-800um，最佳為300um-500um，實(shí)質(zhì)進(jìn)一步減低異物感，避免吞咽時(shí)的排斥反應(yīng)。 進(jìn)一步，所述載藥微丸可以為緩控釋、速釋、掩味、腸溶中的一種或兩種以上的組合。同時(shí)， 使用粒徑較為均勻的藥物核心/載藥微丸，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，使得藥物釋放行為更為均一，利于 獲得更為穩(wěn)定的藥物制劑，特別是在降低包衣增重后，粒徑分布越窄的包衣核心，藥物釋放 行為更為均一。
[0023] 進(jìn)一步，并且，所述藥物或載藥微丸的硬度不低于0. 01KG/N，優(yōu)選為0. 1KG/N。
[0024] 本發(fā)明還提供一種藥物微球，包括藥物或載藥微丸，其外表面包覆有具有順滑結(jié) 構(gòu)，按照重量比，以藥物或載藥微丸計(jì)算，順滑結(jié)構(gòu)增重1%_1〇〇%。進(jìn)一步，所述順滑結(jié)構(gòu)增 重2%-50%，較好為3%-20%，最佳為5%-10% ;其中，順滑結(jié)構(gòu)至少包括親水性高分子材料I、 親水性高分子材料II、親水性高分子材料III中兩種或以上的組合物，其占順滑結(jié)構(gòu)的85% 及以上，最佳90%及以上；（另一獨(dú)權(quán)）所述藥物或載藥微丸粒徑不低于總重量的90%的粒 徑為200-800微米，最好在300-500微米之間。優(yōu)選地，所述藥物為類球或多面體形結(jié)晶。 以其解決包衣中的破碎問題。
[0025] 本發(fā)明中，所述藥物是指具有藥理活性的單一化合物或兩種及其以上化合物的組 合。包括但不限于抗高血壓藥、抗焦慮藥、抗血栓藥、抗驚厥藥、降血糖藥、解充血藥、抗阻 胺藥、鎮(zhèn)咳藥、抗腫瘤藥、β -阻滯劑、抗炎藥、抗精神病藥、認(rèn)知功能促進(jìn)劑、抗動(dòng)脈粥樣硬 化藥、降膽固醇藥、抗肥胖藥、自身免疫疾病藥、抗陽痿藥、抗菌藥和抗真菌藥、催眠藥、抗生 素、抗抑郁藥、抗病毒藥以及上述藥物的組合。尤其適合于兒童或老年人等吞咽困難患者的 藥物。
[0026] 進(jìn)一步，所述載藥微丸可以根據(jù)藥物的規(guī)格采用合適方法制備，例如擠出滾圓、流 化床包衣等。
[0027] 本發(fā)明提供一種上述藥物微粒的制備方法：
[0028] 1)稱取處方量各組分備用；
[0029] 2)將順滑結(jié)構(gòu)各組分溶于合適溶劑制成濃度1%_30%的包衣液；
[0030] 3)將藥物或預(yù)先制備好的載藥微丸放入流化床，控制溫度在 20°C ±2°C-90°C ±2°C之間，采用步驟2)制得的包衣液進(jìn)行包衣。
[0031] 4) 20°C ±2°C -70°C ±2°C恒溫干燥，灌裝，即得。
[0032] 進(jìn)一步，在步驟1)前，將藥物或載藥微丸過篩，選擇所需粒徑。

【具體實(shí)施方式】
[0033] 以下通過實(shí)施例來進(jìn)一步解釋或說明本
【發(fā)明內(nèi)容】
。所述的實(shí)施例僅為了幫助理解 本
【發(fā)明內(nèi)容】
，不應(yīng)被理解為對(duì)本發(fā)明主旨和保護(hù)范圍的限定。
[0034] 本發(fā)明釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄X D第一法)，采用溶出度測(cè)定 法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄X C第二法）裝置，其具體測(cè)定方法參考中國(guó)藥典2010年 版，皆屬于本領(lǐng)域技術(shù)常識(shí)，不再贅述。
[0035] 實(shí)施例
[0036] 實(shí)施例1
[0037] 對(duì)乙酰氨基酚顆粒劑/細(xì)粒劑（1000袋）

【權(quán)利要求】
1. 一種藥物微球，包括藥物或載藥微丸，其外表面包覆有具有順滑結(jié)構(gòu)，按照重量比， 以藥物或載藥微丸計(jì)算，順滑結(jié)構(gòu)增重1%-100%，所述順滑結(jié)構(gòu)主要由親水性材料組成。
2. 權(quán)利要求1所述的藥物微球，其特征在于，所述親水性材料占順滑結(jié)構(gòu)的85%及以 上，最佳90%及以上。
3. 權(quán)利要求2所述的藥物微球，其特征在于，在藥物或載藥微丸與順滑結(jié)構(gòu)之間還具 有一層及以上的包衣層，選自隔離層、具有pH依賴性的包衣層、控制藥物釋放的緩控釋包 衣層、掩味包衣層中的一種或其以上的組合。
4. 權(quán)利要求3所述的藥物微球，其特征在于，所述親水性高分子材料，選自纖維素及其 衍生物、卡波姆、海藻酸及其鹽、海藻糖、（聚）丙烯酸樹脂及其衍生物、（聚）交聯(lián)聚維酮、聚 乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、EPO等中的一種或兩種及其以上的混合物。
5. 權(quán)利要求4所述的藥物微球，其特征在于，所述親水性材料為親水性高分子材料I， 其黏度不低于l〇〇mPa · s。
6. 權(quán)利要求5所述的藥物微球，其特征在于，所述親水性高分子材料I選自羥丙甲纖 維素、聚乙二醇、聚氧乙烯、泊洛沙姆、葡聚糖、羥甲基纖維素鈉、角豆膠、羥丙基纖維素、海 藻酸鈉中的一種或兩種及其以上的組合物。
7. 權(quán)利要求6所述的藥物微球，其特征在于，所述順滑結(jié)構(gòu)還可以含有黏度調(diào)節(jié)劑，用 于優(yōu)化親水性高分子材料的黏度。
8. 權(quán)利要求4所述的藥物微球，其特征在于，所述親水性材料為親水性高分子材料II， 其在唾液中能夠迅速吸水膨脹，其膨脹倍數(shù)大于3。
9. 權(quán)利要求4所述的藥物微球，其特征在于，所述親水性材料為親水性高分子材料III， 其在PH3-7,優(yōu)選為pH4-6具有最佳的黏度或溶脹最快或遇水后具有觸變性。
10. 權(quán)利要求9所述的藥物微球，其特征在于，所述親水性高分子材料III選自卡波姆、 羥甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、海藻酸、瓜爾豆膠中的一種或兩種及其以上的混合物。
11. 權(quán)利要求10所述的藥物微球，其特征在于，所述藥物微球中還具有pH調(diào)節(jié)劑，使得 該順滑結(jié)構(gòu)具有合適的pH值，以獲得最高的黏度或最快的溶脹速度或具有觸變性。
12. -種藥物微球，包括藥物或載藥微丸，其外表面包覆有具有順滑結(jié)構(gòu)，按照重量比， 以藥物或載藥微丸計(jì)算，順滑結(jié)構(gòu)增重1%_1〇〇% ;其中，順滑結(jié)構(gòu)至少包括親水性高分子材 料I、親水性高分子材料II、親水性高分子材料III中兩種或以上的組合物，其占順滑結(jié)構(gòu)的 85%及以上。
13. 權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)所述的藥物微球，其特征在于，所述藥物或載藥微丸粒徑不 低于總重量的90%的粒徑不高于lOOOum。
14. 一種藥物微球，包括藥物或載藥微丸，其外表面包覆有具有順滑結(jié)構(gòu)，按照重量比， 以藥物或載藥微丸計(jì)算，順滑結(jié)構(gòu)增重1%_1〇〇%其中，順滑結(jié)構(gòu)至少包括親水性高分子材 料I、親水性高分子材料II、親水性高分子材料III中兩種或以上的組合物，其占順滑結(jié)構(gòu) 的85%及以上，最佳90%及以上；所述藥物或載藥微丸粒徑不低于總重量的90%的粒徑為 200-800 微米。
15. 權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)所述的藥物微球，其特征在于，所述藥物為類球或多面體形 結(jié)晶。以其解決。
16. 權(quán)利要求15所述的藥物微球，其特征在于，所述藥物或載藥微丸的硬度不低于 0.01KG/N。
17. 權(quán)利要求16所述的藥物微球，其特征在于，所述順滑結(jié)構(gòu)還含有增塑劑0. 01-5%， 防黏劑0. 01-5%，遮光劑0. 01-5%，著色劑0. 01-5%，矯味劑0. 01-5%。
18. 權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)所述的藥物微球，其特征在于，所述藥物是指具有藥理活性 的單一化合物或兩種及其以上化合物的組合，選自抗高血壓藥、抗焦慮藥、抗血栓藥、抗驚 厥藥、降血糖藥、解充血藥、抗阻胺藥、鎮(zhèn)咳藥、抗腫瘤藥、β -阻滯劑、抗炎藥、抗精神病藥、 認(rèn)知功能促進(jìn)劑、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥、降膽固醇藥、抗肥胖藥、自身免疫疾病藥、抗陽痿藥、 抗菌藥和抗真菌藥、催眠藥、抗生素、抗抑郁藥、抗病毒藥以及上述藥物的組合。
【文檔編號(hào)】A61K47/32GK104274409SQ201310289771
【公開日】2015年1月14日 申請(qǐng)日期:2013年7月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月10日
【發(fā)明者】王錦剛, 蔣海松, 徐國(guó)徽, 朱廣輝, 左晧元 申請(qǐng)人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司