專利名稱：治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物，以及這種治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
頭痛為臨床常見病癥，國際頭痛學(xué)會(huì)將頭痛分為周期性偏頭痛、緊張性頭痛、簇發(fā)性頭痛、慢性陣發(fā)性頭痛等13大類，其中以偏頭痛最為常見，一般人群發(fā)病率達(dá)5%，成人群體中發(fā)病率可達(dá)18%。偏頭痛的發(fā)病機(jī)理尚不清楚，對(duì)偏頭痛的治療，西醫(yī)采用麥角胺類、苯乙肼等起到了一定的防治作用，但副作用較大，治療手段、治療效果尚不令人滿意。而治療偏頭痛主要有口服給藥和注射給藥兩種。隨著社會(huì)的發(fā)展和時(shí)間的推移，這兩種用藥方式的弊端和所存在的問題已引起人們的重視。中醫(yī)的鼻療是非常理想的給藥途經(jīng)，疏通經(jīng)絡(luò)，促進(jìn)氣血運(yùn)行，調(diào)節(jié)臟腑功能。鼻療法是以鼻腔作為用藥或刺激部位，以激發(fā)經(jīng)氣，從而防治疾病的一種方法。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，藥物治病是通過四氣五味而起作用的，氣味入鼻，藏于心肺，鼻與十二經(jīng)脈和五臟六腑緊密相連，息息相關(guān)。西醫(yī)學(xué)證明，鼻腔黏膜處的神經(jīng)結(jié)構(gòu)特殊，血管分布異常豐富，對(duì)外界刺激反應(yīng)敏感，并且非常有利于藥物的滲透與吸收。現(xiàn)有技術(shù)中治療偏頭痛的中藥制劑，有以下專利或?qū)＠暾?qǐng):中國201010606383.9號(hào)發(fā)明專利:該發(fā)明的中藥復(fù)方制劑包括以下原藥:I 20份的川芎、I 20份的白芷、I 20份的薄荷、I 20份的澤瀉、I 20份的荊芥穗、I 20份的白術(shù)，以上份數(shù)比為重量比，制成散劑或丸劑。中國201110105064.4號(hào)發(fā)明專利:一種治療風(fēng)邪夾瘀緊張性頭痛或偏頭痛的中藥制劑及其制備方法。本發(fā)明所述的中藥制劑由以下中藥原料加工制成白芍、川芎、葛根、延胡索、蒺藜、白芷、刺五加和夏天無。以上現(xiàn)有技術(shù)的藥物，均為口服藥。而目前專門治療偏頭痛的鼻噴霧劑劑型較少，大多采用口服給藥。鼻腔給藥的藥物不經(jīng)胃腸道而直達(dá)作用部位，一般只需口服藥物劑量的1/10或1/15左右，且避免口服藥物的首過效應(yīng)，生物利用度高，給藥方便，使藥物毒副作用下降。明 施沛《祖劑》中記載“芎辛湯治頭風(fēng)、鼻塞聲重、肩背拘急。川芎半兩、細(xì)辛二錢、甘草一錢半。右為粗末，水煎去渣，臨臥分二服?！环ㄒ约?xì)辛二錢、川芎、白芷減半，為細(xì)末，搐入鼻中治頭痛?！备鶕?jù)古籍記載和臨床經(jīng)驗(yàn)，又加入具有開竅醒神、清熱止痛作用的冰片，組成治療頭痛鼻噴霧劑:川芎100 150份、細(xì)辛10 50份、白芷100 150份、冰片0.2 I份?，F(xiàn)有技術(shù)中通過鼻腔給藥治療頭痛，有以下專利或?qū)＠暾?qǐng):201210281005.7號(hào)專利:一種治 療偏頭痛的中藥滴鼻液，發(fā)明選擇具有疏通氣機(jī)，祛風(fēng)通絡(luò)，活血化瘀的中藥辛夷、白芷、蔓荊子、延胡索、滴水珠、篙本、夜交藤、蓽茇、冰片制成滴鼻液。鼻噴霧劑相對(duì)滴鼻劑，在用等劑量藥物鼻腔噴霧，生物活性高于滴鼻，原因是噴霧藥物分布在整個(gè)鼻腔，多數(shù)停留在非纖毛區(qū)，制成鼻噴霧劑更符合現(xiàn)代人們的需要。中國201010274137.8號(hào)發(fā)明專利:一種治療頭痛的鼻用原位凝膠劑，該原位凝膠劑中含有以下重量百分比的原料:白芷提取物5-15%，川芎油1-5%，細(xì)辛油1-5%，冰片
0.05-0.15%，pH敏感型原位凝膠基質(zhì)10-20%，增溶劑3_10%，抗氧化劑0.5-1.5%，滲透壓調(diào)節(jié)劑1_5%，黏膜吸收促進(jìn)劑1_3%，金屬絡(luò)合劑0.01-0.05%，其余為水。該專利中從鎮(zhèn)痛效果方面進(jìn)行藥效學(xué)研究，具有較好的鎮(zhèn)痛效果，但未有深入藥效實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果。凝膠制劑中輔料較多，這種新型緩釋給藥系統(tǒng)中很多輔料采用高分子材料，這些材料進(jìn)入人體后因不具有生物可降解性，可能會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生生理毒理；且采用的基質(zhì)大多為水性凝膠基質(zhì)如卡波姆，制備工藝需較長(zhǎng)時(shí)間的溶脹過程，加入輔料較多，工藝較繁瑣，耗時(shí)，成本相對(duì)較高，輔料如EDTA-2Na不環(huán)保經(jīng)濟(jì)，甚至難以降解，污染環(huán)境。由于中藥所含成分復(fù)雜，凝膠劑粘性大、促滲劑的加入可能會(huì)造成干擾，給分析檢測(cè)及制劑微生物限度的測(cè)定帶來較大難度。目前臨床上只有治療鼻炎等鼻噴霧劑制劑，缺少治療偏頭痛的鼻噴霧劑劑型，急需此劑型的研制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物，以及這種治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物的制備方法。本發(fā)明是采用現(xiàn)代工藝，提取有效成分，制備出使用、攜帶、療效好的鼻噴霧劑。本發(fā)明在現(xiàn)代工藝的基礎(chǔ)上進(jìn)行研究，提供一種穩(wěn)定可靠的制備方法，最大限度的選取保留藥效活性成分，制成使用攜帶方便的鼻噴霧劑。

本發(fā)明是通過以下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的:一種治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物，其原料藥的重量組成是:川彎100 150份、細(xì)辛10 50份、白芷100 150份、冰片0.2 I份，其特征在于，本組合物中的川芎、細(xì)辛、白芷均采用其揮發(fā)油和/或芳香水以及冰片的溶液。同時(shí)，本組合物中包括有體積比4.5%-6%增溶劑及重量比0.1%-0.2%防腐劑；其余為水，加蒸餾水至總量1000ml。本發(fā)明鼻噴霧劑劑型，從鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜，對(duì)抗5-HT所致局部血管收縮，增加血管血流量；解除血管痙攣，改善微循環(huán)障礙；抑制5-HT釋放，促進(jìn)DA的更新率加快；對(duì)抗NA、5-HT所致中動(dòng)脈條收縮，等幾個(gè)方面治療偏頭痛，安全有效，采用現(xiàn)代工藝制成外用鼻噴霧劑。更優(yōu)化地說，一種治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物，其原料藥的重量組成是:川芎110 130份、細(xì)辛10 40份、白芷90 110份、冰片0.3 0.6份，其特征在于，本組合物中的川芎、細(xì)辛、白芷均采用其揮發(fā)油和/或芳香水以及冰片的溶液。同時(shí)，本組合物中包括有體積比4.5%-6%增溶劑及重量比0.1%-0.2%防腐劑；其余為水，加蒸餾水至總量IOOOml0所述的“揮發(fā)油和/或芳香水”是指:能夠同時(shí)得到揮發(fā)油和芳香水時(shí)，兩者同時(shí)采用；只得到揮發(fā)油或只得到芳香水時(shí)，采用得到的揮發(fā)油或芳香水。所述的增溶劑選自:吐溫-80，甘油，丙二醇中的一種或幾種，最優(yōu)選為吐溫-80 ；所述的防腐劑選自:尼泊金類、山梨酸類中的一種或幾種，最優(yōu)選為山梨酸鉀。所述的防腐劑可以采用尼泊金甲酯等常用防腐劑。具體優(yōu)化地說，本發(fā)明的治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物，是指用以下工藝方法制備得到的鼻噴霧劑:先將川芎、細(xì)辛、白芷提取揮發(fā)油和/或芳香水，加入冰片，增溶劑，防腐劑，蒸餾水，混勻，灌裝，即得。更優(yōu)化及更具體地說，本發(fā)明的治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物，是指用以下工藝方法制備得到的鼻噴霧劑組合物:(I).川芎加6 8倍水浸泡4 6小時(shí)后，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油7.5 10.5小時(shí)，另器保存，并收集芳香水；(2).白芷加6 8倍水浸泡2 4小時(shí)后，加入0.1%液體石蠟，蒸餾法分段收集芳香水；(3).細(xì)辛加6 8倍水浸泡I 2小時(shí)后，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油3 5小時(shí)，藥液濾過；(4).冰片研細(xì)，加入川芎揮 發(fā)油、細(xì)辛揮發(fā)油，研勻，即可；(5).加入體積比4.5% 6%增溶劑研勻后，逐漸加入川芎、白芷芳香水，混勻后，力口入重量比0.1% 0.2%防腐劑，加蒸餾水后濾過，調(diào)pH值為4.5 7.5，灌封，即得。完成本申請(qǐng)第二個(gè)發(fā)明任務(wù)的技術(shù)方案是:一種治療偏頭痛的鼻噴霧劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:先用水蒸氣蒸餾法分別提取川芎、細(xì)辛、白芷，得川芎揮發(fā)油、川芎芳香水、細(xì)辛揮發(fā)油、白芷芳香水；加入冰片，增溶劑，防腐劑，蒸餾水，混勻，灌裝，即得。本發(fā)明所述鼻噴霧劑的制備方法具體包括如下步驟:(I).川彎加6 8倍水浸泡4 6小時(shí)后,用水蒸氣蒸懼法提取揮發(fā)油7.5 10.5小時(shí)，另器保存，并收集芳香水；(2).白芷加6 8倍水浸泡2 4小時(shí)后，加入0.1%液體石蠟，蒸餾法分段收集芳香水；(3).細(xì)辛加6 8倍水浸泡I 2小時(shí)后，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油3 5小時(shí)，藥液濾過；(4).冰片研細(xì)，加入川芎揮發(fā)油、細(xì)辛揮發(fā)油，研勻；(5).加入4.5%_6%增溶劑研勻后，再逐漸加入川芎、白芷芳香水，混勻后，加入
0.1%-0.2%防腐劑，加蒸餾水后濾過，調(diào)pH值為4.5 7.5，灌封，即得。本發(fā)明所述鼻噴霧劑的進(jìn)一步優(yōu)選制備方法包括如下步驟:(I).川芎加6倍水浸泡4小時(shí)后，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油9小時(shí)，收集1.8ml,另器保存，并收集芳香水300ml ；(2).白芷加6倍水浸泡2小時(shí)后，加入0.1%液體石蠟，蒸餾法分段收集芳香水，每段500ml，第二段芳香水入藥；(3).細(xì)辛加8倍水浸泡I小時(shí)后，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油4小時(shí)，收集3ml，藥液濾過；(4).冰片研細(xì)，加入川芎揮發(fā)油、細(xì)辛揮發(fā)油，研勻；(5).加入5%增溶劑研勻后，再逐漸加入川芎、白芷芳香水，混勻后，加入0.2%防腐齊U，加蒸餾水至總量1000ml，濾過，調(diào)pH值為5.0 7.0，灌封，即得。上述步驟4中，增溶劑為吐溫-80，甘油，丙二醇中的一種或幾種，最優(yōu)選為吐溫-80 ；上述步驟5中，輔料為尼泊金類、山梨酸類中的一種或幾種，最優(yōu)選為山梨酸鉀。
將藥液灌于密封噴霧容器中，制成噴霧劑型。使用時(shí)，外用，噴鼻，每次1-2掀，一日4-6次。本鼻噴霧劑藥效學(xué)研究從鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、對(duì)大鼠腦血流量和實(shí)驗(yàn)性微循環(huán)障礙模型的影響、對(duì)小鼠腦組織神經(jīng)遞質(zhì)的影響、對(duì)NA、5_HT所致家兔主動(dòng)脈條收縮作用的影響幾方面深入研究進(jìn)行藥理研究，全面評(píng)價(jià)該鼻噴霧劑治療偏頭痛的效果，為臨床提供有效的依據(jù)。同時(shí)對(duì)鼻噴霧劑進(jìn)行了全面的急毒、長(zhǎng)毒、對(duì)鼻黏膜，完整皮膚，破損皮膚的刺激性等安全性實(shí)驗(yàn)，為臨床安全用藥提供可靠的依據(jù)。本劑型生產(chǎn)工藝不復(fù)雜，無污染，占地面積小，所需輔料少，成本低，更適合大生產(chǎn)。為保證臨床用藥的有效和安全，提供了本品藥效學(xué)數(shù)據(jù)。(一)藥品本發(fā)明提供的鼻噴霧劑，每ml含生藥量1.25g延胡索乙素廣西欽州地區(qū)制藥廠安痛定注射液石家莊第一制藥廠尼莫地平天津市中央藥業(yè)有限公司(二)動(dòng)物小鼠:昆明種，18 22g，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所繁育場(chǎng)提供。家兔，體重2kg左右，由海淀區(qū)通利動(dòng)物中心提供。SD大鼠，190-210g ,由北京市維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司提供。

I對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛作用(扭體法)昆明種小鼠50只，分為5組，每組10只，分別為空白對(duì)照組，延胡索乙素，組合物高中低三個(gè)劑量組。對(duì)照組滴鼻給予5%吐溫溶液lml/kg，藥物組鼻腔給藥，延胡索乙素腹腔注射給藥。給藥5分鐘后，各組小鼠腹腔注射0.6%醋酸溶液0.1ml,以扭體反應(yīng)作為疼痛指標(biāo)，記錄20min內(nèi)小鼠扭體次數(shù)，并計(jì)算鎮(zhèn)痛率:
權(quán)利要求
1.一種治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物，其原料藥的重量組成是:川芎100 150份、細(xì)辛10 50份、白芷100 150份、冰片0.2 I份，其特征在于，本組合物中的川芎、細(xì)辛、白芷均采用其揮發(fā)油和/或芳香水以及冰片的溶液； 同時(shí)，本組合物中包括有體積比4.5%-6%增溶劑及重量比0.1%-0.2%防腐劑；其余為水，加蒸餾水至總量1000ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物，其特征在于，所述的增溶劑選自:吐溫-80，甘油，丙二醇中的一種或幾種；所述的防腐劑選自:山梨酸類、尼泊金類中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物，其特征在于，所述的增溶劑為吐溫-80 ;所述的防腐劑為山梨酸鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一所述的治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物，其特征在于，所述的治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物，是指用以下工藝方法制備得到的鼻噴霧劑組合物:先將川芎、細(xì)辛、白芷提取揮發(fā)油和/或芳香水，加入冰片、增溶劑、防腐劑、蒸餾水，混勻，灌裝，即得。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物，其特征在于，治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物，是指用以下工藝方法制備得到的鼻噴霧劑組合物: (1).川芎加6 8倍水浸泡4 6小時(shí)后，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油7.5 10.5小時(shí)，另器保存，并收集芳香水； (2).白芷加6 8倍水浸泡2 4小時(shí)后，加入0.1%液體石蠟，蒸餾法分段收集芳香水； (3).細(xì)辛加6 8倍水浸泡I 2小時(shí)后，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油3 5小時(shí)，藥液濾過； (4).冰片研細(xì)，加入川芎揮發(fā)油、細(xì)辛揮發(fā)油，研勻； (5).加入4.5%-6%增溶劑研勻后，逐漸加入川芎、白芷芳香水，混勻后，加入0.1%-0.2%防腐劑，加蒸餾水后濾過，調(diào)PH值為4.5 7.5，灌封，即得。
6.權(quán)利要求1所述的治療偏頭痛的鼻噴霧劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 先用水蒸氣蒸餾法分別提取川芎、細(xì)辛、白芷，得川芎揮發(fā)油、川芎芳香水、細(xì)辛揮發(fā)油、白芷芳香水成分；加入冰片，增溶劑，防腐劑，蒸餾水，混勻，灌裝，即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療偏頭痛的鼻噴霧劑的制備方法，其特征在于，具體步驟如下: (1).川芎加6 8倍水浸泡4 6小時(shí)后，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油7.5 10.5小時(shí)，另器保存，并收集芳香水； (2).白芷加6 8倍水浸泡2 4小時(shí)后，加入0.1%液體石蠟，蒸餾法分段收集芳香水； (3).細(xì)辛加6 8倍水浸泡I 2小時(shí)后，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油3 5小時(shí)，藥液濾過； (4).冰片研細(xì)，加入川芎揮發(fā)油、細(xì)辛揮發(fā)油，研勻； (5).加入4.5%-6%增溶劑研勻后，逐漸加入川芎、白芷芳香水，混勻后，加入0.1%-0.2%防腐劑，加蒸餾水后濾過，調(diào)PH值為4.5 7.5，灌封，即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的治療偏頭痛的鼻噴霧劑的制備方法，其特征在于，步驟如下: 所述步驟(I)中，加6倍水浸泡4小時(shí)，提取揮發(fā)油9小時(shí)，收集芳香水300ml ； 所述步驟(2)中，加6倍水浸泡2小時(shí)，收集芳香水，每段500ml，第二段芳香水入藥； 所述步驟(3)中，加8倍水浸泡I小時(shí)，提取揮發(fā)油4小時(shí)； 所述步驟(5)中，加5%增溶劑和0.2%防腐劑，調(diào)pH值為5.0 7.0。
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8之一所述的治療偏頭痛的鼻噴霧劑的制備方法，其特征在于，將藥液灌于密封噴霧容器 中 ，制成噴霧劑型。
全文摘要
治療偏頭痛的鼻噴霧劑組合物及其制備方法，組合物的原料藥的重量組成是川芎100～150份、細(xì)辛10～50份、白芷100～150份、冰片0.2～1份，特征是本組合物中的川芎、細(xì)辛、白芷均采用其揮發(fā)油和/或芳香水以及冰片溶液。同時(shí)，本組合物中包括有體積比4.5%-6%增溶劑及0.1%-0.2%防腐劑；其余為水。目前臨床上未有專門治療頭痛的鼻噴霧劑劑型，大多采用口服給藥。鼻腔給藥的藥物不經(jīng)胃腸道而直達(dá)作用部位，一般只需口服藥物劑量的1/10或1/15左右，且避免口服藥物的首過效應(yīng)，生物利用度高，給藥方便。本鼻噴霧劑制備方法是選取有效的藥效活性成分，提高藥物濃度，制成使用攜帶方便的鼻噴霧劑。
文檔編號(hào)A61K9/12GK103239494SQ20131021028
公開日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2013年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月30日
發(fā)明者儲(chǔ)益平, 管倫興, 朱華榮 申請(qǐng)人:南京海思創(chuàng)新生物科技有限公司