一種鹽酸洛拉曲克晶型Ⅲ及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸洛拉曲克晶型Ⅲ，所述鹽酸洛拉曲克晶型Ⅲ用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在6.673°、8.838°、9.167°、12.748°、13.548°、14.443°、16.704°、17.014°、17.810°、21.807°、22.117°、22.527°、26.672°、27.005°、27.238°、29.051°和29.498°處顯示出特征衍射峰。本發(fā)明所述晶型未見報道，其輪廓分明，可完美再現(xiàn)，并且就過濾、干燥、穩(wěn)定性、方法配制和可加工性而言，其顯示有價值的特征，可用作抗腫瘤藥物中的用途，具有廣闊的應(yīng)用前景。
【專利說明】—種鹽酸洛拉曲克晶型III及其制備方法與應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種化合物的新晶型，具體涉及一種鹽酸洛拉曲克晶型III及其制備方法與應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸洛拉曲克國外最早由美國Agouron Pharmaceuticals公司開發(fā)。該公司根據(jù)酶活性中心三維結(jié)構(gòu)特征，采用計算機(jī)模擬藥物分子技術(shù)合成了一系列胸苷酸合成酶抑制劑，鹽酸洛拉曲克為其中抑制胸苷酸合成酶活性最高的化合物之一。該公司與Roche Switzerland合作，將鹽酸洛拉曲克其作為抗腫瘤藥物開發(fā)，商品名為“Thymitaq”。該藥從1994年起開始臨床試驗，1996年8月進(jìn)入III期臨床。1999年I月，AgouronPharmaceuticals公司進(jìn)行產(chǎn)品戰(zhàn)略調(diào)整,將Thymitaq的全部研發(fā)權(quán)獨家轉(zhuǎn)讓給美國Zarix公司。但在已經(jīng)公開的文獻(xiàn)報道中，目前尚未見到關(guān)于鹽酸洛拉曲克的多晶型方面的報道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的第一目的在于提供一種鹽酸洛拉曲克晶型III，該晶體形式是未見報道的，其輪廓分明，可完美再現(xiàn)，并且就過濾、干燥、穩(wěn)定性、方法配制和可加工性而言，其顯示有價值的特征，可用作抗腫瘤藥物中的用途，具有廣闊的應(yīng)用前景。
[0004]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0005]一種鹽酸洛拉曲克晶型III，其特征在于，所述鹽酸洛拉曲克晶型III用粉末X射線衍射測定法測定，以2 Θ ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在6.673°、8.838°、
9.167°、12.748 °、13.548 °、14.443 °、16.704 °、17.014 °、17.810 °、21.807 °、
22.117。,22.527° ,26.672° ,27.005° ,27.238° ,29.051° 和 29.498° 處顯示出特征衍射峰。
[0006]具體地，本發(fā)明所述鹽酸洛拉曲克晶型III具有如圖1所示的粉末X射線衍射圖，所述衍射圖使用日本理學(xué)RigakuD/MAXRC衍射儀測定，并根據(jù)譜線位置(布拉格角2 Θ，以度表示)、相對豐度和晶面間距d (以A表示)表示，其中晶型III表示如下:
[0007]

【權(quán)利要求】
1.一種鹽酸洛拉曲克晶型III，其特征在于，所述鹽酸洛拉曲克晶型III用粉末X射線衍射測定法測定，以2Θ ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在6.673°、8.838°、9.167°、12.748 °、13.548 °、14.443 °、16.704 °、17.014 °、17.810 °、21.807 °、22.117。,22.527° ,26.672° ,27.005° ,27.238° ,29.051° 和 29.498° 處顯示出特征衍射峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸洛拉曲克晶型III，其特征在于:所述鹽酸洛拉曲克晶型III的熔點為 255-259 °C。
3.權(quán)利要求1或2所述鹽酸洛拉曲克晶型III的制備方法，其特征在于:包括如下步驟: (1)將鹽酸洛拉曲克粗品投入四口燒瓶中，加入乙腈和鹽酸的復(fù)合溶劑，升溫至回流，保持回流狀態(tài)使形成均勻的蛋清色混懸液； (2)停止回流后低速攪拌并緩慢降溫至50-60°C，恒溫低速攪拌60-100分鐘，后繼續(xù)緩慢降溫至15-25°C，養(yǎng)晶90-150分鐘； (3)過濾、干燥得到鹽酸洛拉曲克晶型III。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:所述步驟I中鹽酸洛拉曲克粗品采用如下方法制備而成: 將洛拉曲克加入到 水和乙腈的混合溶液中，加入少量濃鹽酸，加熱使完全溶解，滴加不良溶劑四氫呋喃至析出晶體，靜置析晶后過濾得到鹽酸洛拉曲克粗品。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于:所述步驟I的復(fù)合溶劑中，乙腈的體積用量為鹽酸洛拉曲克質(zhì)量的15-25倍；鹽酸的體積用量為鹽酸洛拉曲克質(zhì)量的0.03-0.08 倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求3-5任一項所述的制備方法，其特征在于:所述步驟2中，停止回流后以50-70rmp的低速攪拌；并以0.5-1.5°C /min的速度緩慢降溫至50_60°C，恒溫以20-40rmp的低速攪拌75_85min，后以0.4-0.8°C /min的速度緩慢降溫至15-25°C，養(yǎng)晶100-120 分鐘。
7.根據(jù)權(quán)利要求3-6任一項所述的制備方法，其特征在于:所述的制備方法包括如下步驟: 將鹽酸洛拉曲克粗品5.0克投入四口燒瓶中，加乙腈100ml、鹽酸0.05ml，升溫至回流，保持回流狀態(tài)45分鐘以形成均勻的蛋清色混懸液； 停止回流后以60rmp的低速攪拌，并以1°C /min的速度緩慢降溫至55°C至有大量晶體析出；恒溫并以30rmp的低速攪拌90min,后以0.6°C /min的速度繼續(xù)緩慢降溫至25°C,養(yǎng)晶120分鐘； 過濾，濕粉在35°C、-0.092MP下真空干燥6.5小時，得鹽酸洛拉曲克晶型III。
8.含有權(quán)利要求1或2任一項所述鹽酸洛拉曲克晶型III的藥物組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8述的藥物組合物，其特征在于:所述的藥物組合物為粉針或凍干粉針。
10.權(quán)利要求1或2所述鹽酸洛拉曲克晶型III在制備治療抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P35/00GK104177335SQ201310201585
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2013年5月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月27日
【發(fā)明者】王錫娟 申請人:北京康辰藥業(yè)有限公司