專利名稱：生產(chǎn)含有nsaid的糖錠的方法，其組合物，其治療用途的制作方法
生產(chǎn)含有NSAID的糖錠的方法，其組合物，其治療用途本申請是申請日為2006年2月27日、申請?zhí)枮?00680006451.X、發(fā)明名稱為“生產(chǎn)含有NSAID的糖錠的方法，其組合物，其治療用途”的發(fā)明專利申請的分案申請。本發(fā)明涉及生產(chǎn)藥物糖錠制劑的方法及由此得到的藥物糖錠制劑。含治 療有效量NSAID的藥物糖錠，如氟比洛芬，可用于治療咽喉痛。適宜地，糖錠被需要治療的患者吸收，NSAID在口腔中釋放，被傳送至疼痛咽喉(即粘膜)的表面。盡管NSAID典型地緩解與咽喉痛有關(guān)的癥狀，但當(dāng)保持在口腔中時(shí)，NSAID在口腔后部典型地造成令人討厭的灼燒感覺。這對接受治療的患者來說，顯然是不能接受的。因此，人們已經(jīng)設(shè)計(jì)了生產(chǎn)包含NSAID的藥物糖錠的方法，由其得到的糖錠可緩解咽喉痛癥狀，而患者沒有經(jīng)歷不可接受的灼燒感覺。The Boots Company PLC的W098/52539公開了一種生產(chǎn)包含氟比洛芬的藥物糖錠的方法。該方法包括形成顆粒氟比洛芬組合物，將該顆粒組合物與生成糖錠的熔融組合物混合，將所得混合物形成糖錠。所得糖錠能夠在不產(chǎn)生灼燒感覺的情況下有效地緩解咽喉痛癥狀。但是，糖錠制劑可典型地包括其他附加成分，如酸度調(diào)節(jié)劑、遮光劑、穩(wěn)定劑、緩沖齊U、矯味劑、甜味劑、著色劑和防腐劑。這些附加成分可在向其中加入顆粒氟比洛芬之前或之后，加入到生成糖錠的熔融組合物中。另一種方法，這些附加成分可摻入到所述顆粒中。出乎意料的是，人們發(fā)現(xiàn)，如果將這類附加成分，特別是著色劑，加入到生成糖錠的熔融組合物中的話，所得糖錠典型地不比其中將附加成分，特別是著色劑摻入到所述顆粒中的比較糖錠穩(wěn)定。適宜地，盡管在采用這類顆粒成分的糖錠生產(chǎn)方法中，在含NSAID的顆粒成分中摻入附加糖錠成分(即矯味劑)，可以在不產(chǎn)生不可接受的灼燒感覺的條件下得到能夠緩解咽喉痛癥狀的可接受穩(wěn)定性的糖錠，但是，為了在采用這類糖錠生產(chǎn)方法中得到具有不同特征和性能的糖錠，典型地有必要在糖錠生產(chǎn)過程之前，制備獨(dú)立批次的顆粒成分，其各批次分別都包含所需的附加糖錠成分。例如，為了生產(chǎn)具有不同味道的糖錠，出于穩(wěn)定性考慮，需要生產(chǎn)含NSAID和特定味道的第一顆粒成分與含NSAID和不同味道的獨(dú)立顆粒成分，然后在糖錠生產(chǎn)過程中使用各個(gè)批次。適宜地，這不僅不方便，而且會(huì)提高糖錠生產(chǎn)方法的整體成本和復(fù)雜性。此外，當(dāng)將矯味劑加入到生成糖錠的熔融組合物中時(shí)，典型地以液體形式(即矯味劑加上適當(dāng)?shù)妮d體，如丙二醇、甘油醋酸酯、乙醇或香精油)，或者其在生成糖錠的熔融組合物中液化。相反地，當(dāng)將矯味劑摻入到含NSAID的顆粒成分中時(shí)，矯味劑典型地以固體形式(即粉末)加入，由于將液體矯味劑摻入到顆粒成分中相當(dāng)困難。然而，考慮到所得糖錠的穩(wěn)定性，優(yōu)選將矯味劑加入到顆粒成分中去。然而不幸的是，大量存在潛在矯味劑液態(tài)形式多于固態(tài)形式，，且液態(tài)形式的矯味劑典型地顯示出比固態(tài)配對物更強(qiáng)的味道。由此，盡管使用顆粒NSAID成分的糖錠生產(chǎn)方法可以在不產(chǎn)生不可接受的灼燒感覺的條件下，生產(chǎn)可有效緩解咽喉痛癥狀的糖錠，但這種方法典型地限制了可包含在所得糖錠的大量潛在矯味劑，且限制了所得糖錠的味道強(qiáng)度。由此，本發(fā)明尋求克服一個(gè)或多個(gè)上述與糖錠生產(chǎn)方法有關(guān)的技術(shù)問題。
根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供了生產(chǎn)藥物糖錠制劑的方法，該方法包括步驟:(a)提供包含非留族抗炎藥鹽(NSAID鹽)和溶劑體系的液體組合物；(b)提供生成糖錠的熔融組合物；(c)混合液體組合物與生成糖錠的熔融組合物；以及(d)將所得混合物制成各自包含治療有效量所述NSAID鹽/NSAID混合物的糖錠。這類方法在下文可被稱為“本發(fā)明方法”。典型地，包含NSAID鹽和溶劑體系的液體組合物顯示出可接受的穩(wěn)定性，特別是在常溫常壓下。便利地，可制備大批量的液體組合物，貯存供日后一次或多次糖錠生產(chǎn)過程使用。再者，通過在本發(fā)明方法中采用NSAID鹽，當(dāng)不論在糖錠生產(chǎn)方法的任何階段加入一種或多種糖錠成分，如酸度調(diào)節(jié)劑、遮光劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、甜味劑、矯味劑，特別是矯味劑時(shí)，所得糖錠都典型地顯示出可接受的穩(wěn)定性。便利地，僅僅通過將單個(gè)液體組合物存貨分成數(shù)批并在特定的糖錠生產(chǎn)方法中使用各批液體，可由單個(gè)液體組合物存貨生產(chǎn)出具有不同特征和性能的糖錠。例如，一批液體組合物可用于生產(chǎn)具有特定味道的糖錠，而另一批液體組合物可用于生產(chǎn)具有不同味道的糖錠。這僅僅通過在糖錠生產(chǎn)方法中改變所包含的矯味劑即可完成。便利地，通過在本發(fā)明方法中采用液體組合物，可在不需要在糖錠生產(chǎn)過程之前制備單獨(dú)批次液體組合物的條件下，生產(chǎn)出具有不同特征和性能的糖錠。便利地，在本發(fā)明方法中使用液體組合物典型地提高了適應(yīng)性，使復(fù)雜性減至最小,且降低了糖錠生產(chǎn)方法的整體成本。進(jìn)一步地，當(dāng)將矯味劑，特別是液體矯味劑加入其中時(shí)，用于本發(fā)明方法的液體組合物、生成熔融糖錠的組合物、液體組`合物和生成熔融糖錠的組合物的混合物，以及由此所得的糖錠都典型地顯示出了可接受的穩(wěn)定性。便利地，與通過使用顆粒NSAID成分的糖錠生產(chǎn)方法得到的糖錠相比，在本發(fā)明方法中的液體組合物中使用NSAID鹽典型地允許生成具有更寬范圍矯味劑的糖錠。另外，液體形式的矯味劑典型地顯示出比其粉狀配對物更強(qiáng)的味道；通過本發(fā)明方法，可生產(chǎn)出矯味劑含量較少且味道更強(qiáng)的糖錠。本發(fā)明使用的術(shù)語“NSAID鹽”是指鹽形式的非留族抗炎藥，即布洛芬鈉或氟比洛芬鈉。這里使用的術(shù)語“NSAID”是指游離酸形式的非留族抗炎藥。非甾族抗炎藥(NSAID)是一類廣泛使用的藥物，其抑制與生產(chǎn)前列腺素(PG)相關(guān)的環(huán)氧酶(Cox)。Cox至少具有兩種形式，Cox-1和Cox-2。盡管這里使用的術(shù)語NSAID和NSAID鹽包括了抑制任何形式環(huán)氧酶的任何藥物，但優(yōu)選NSAID或其鹽能夠優(yōu)先抑制Cox-1或 Cox-2。 優(yōu)先抑制Cox-1的適宜NSAID類可選自下列類別:(I)丙酸衍生物類；(2)乙酸衍生物類；(3)芬那酸衍生物類；(4)聯(lián)苯羧酸衍生物類。這里使用的適宜丙酸衍生物類包括但不局限于:布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。優(yōu)選的丙酸類包括:布洛芬、萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和芬布芬，特別是布洛芬和氟比洛芬，更特別是氟比洛芬。這里使用的適宜乙酸衍生物類包括但不局限于:吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、雙氯芬酸、芬氯酸、阿氯芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、呋羅芬酸、硫平酸、齊多美辛、阿西美辛、芬替酸、環(huán)氯茚酸和oxipinac。優(yōu)選的乙酸類包括:托美丁鈉、佐美酸鈉、舒林酸和吲哚美辛。這里使用的適宜芬那酸衍生物類包括但不局限于:甲芬那酸、甲氧芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸和托芬那酸。優(yōu)選的芬那酸類包括:甲芬那酸和甲氧芬那酸。這里使用的適宜聯(lián)苯羧酸衍生物類包括但不局限于:二氟尼柳和氟苯柳?？捎糜诒景l(fā)明方法的Cox-2藥物實(shí)例包括:依托度酸(可由AHP (Shire UK)得到)、美洛昔康(可由Boehringer Ingelheim得到)、尼美舒利(可由Helsinn得到)、羅非考昔(可由Merck得到)和塞來考昔(可由Pfizer/Roche得到)。優(yōu)選地，Cox_2藥物為依托度酸或美洛昔康。適宜地，用于本發(fā)明的NSAID典型地顯示出異構(gòu)性。適宜地，術(shù)語NSAID和NSAID鹽包括所有的立體異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映體及其混合物，包括外消旋混合物。優(yōu)選地，NSAID (和NSAID鹽)優(yōu)先抑制Cox-Ι。更優(yōu)選地，NSAID (和NSAID鹽)包括這里定義的丙酸衍生物，特別是芳基丙酸衍生物。優(yōu)選的丙酸衍生物包括:萘普生、氟比洛芬、布洛芬和酮洛芬，特別是其外消旋混合物和S-對映體。更優(yōu)選的丙酸衍生物包括:氟比洛芬和布洛芬，特別是其外消旋混合物和S-對映體。甚至更優(yōu)選的丙酸衍生物包括:外消旋氟比洛芬和外消旋布洛芬，特別是外消旋氟比洛芬。液體組合物中的NSAID為其鹽形式(即，其為NSAID鹽)?；谝后w組合物中的NSAID總含量，鹽形式NSAID含量優(yōu)選大于或等于85% (重量)，更優(yōu)選大于或等于90% (重量)，甚至更優(yōu)選大于或等于95% (重量)，甚至更優(yōu)選大于或等于97% (重量)，甚至更優(yōu)選大于或等于99% (重量)。最優(yōu)選地，液體組合物中基本所有NSAID都是其鹽形式。優(yōu)選地，這里定義的本發(fā)明方法在上文NSAID的pKa的pH下操作。適宜地，通過本發(fā)明方法得到的糖錠中的NSAID典型地為鹽形式。但是，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，液體組合物中的NSAID鹽部分可在糖錠生產(chǎn)方法中轉(zhuǎn)化成NSAID (即游離酸)，或者液體組合物中的NSAID部分可以是游離酸形式。因此，糖錠可只包含治療有效量NSAID鹽或所述NSAID鹽和游離酸形式的所述NSAID的混合物。由此，術(shù)語糖錠中的“治療有效量NSAID鹽/NSAID混合物”是指糖錠中的基本所有NSAID都是鹽形式，或糖錠包含NSAID鹽和游離酸形式的NSAID的混合物，使得糖錠中的NSAID鹽/NSAID混合物總量能夠提供治療效果。由此，由本發(fā)明方法得到的糖錠中的至少NSAID部分為其鹽形式。優(yōu)選地，基于由本發(fā)明方法得到的糖錠中的所述NSAID鹽/NSAID混合物的總量，大于或等于20% (重量)，更優(yōu)選大于或等于30% (重量)，甚至更優(yōu)選大于或等于40%(重量)，甚至更優(yōu)選大于或等于50 % (重量)，優(yōu)選大于或等于60 % (重量)，更優(yōu)選大于或等于80% (重量)，甚至更優(yōu)選大于或等于85% (重量)，甚至更優(yōu)選大于或等于90%(重量)，甚至更優(yōu)選大于或等于95% (重量)，甚至更優(yōu)選大于或等于97% (重量)，甚至更優(yōu)選大于或等于99% (重量 )的NSAID鹽/NSAID混合物包含鹽形式NSAID。適宜地，基于由本發(fā)明方法得到的糖錠中的所述NSAID鹽/NSAID混合物的總量，NSAID鹽/NSAID混合物的剩余部分包含游離酸形式的NSAID。由此，優(yōu)選地，基于由本發(fā)明方法得到的糖錠中的所述NSAID鹽/NSAID混合物的總量，小于或等于80% (重量)，更優(yōu)選小于或等于70%(重量)，甚至更優(yōu)選小于或等于60% (重量)，甚至更優(yōu)選小于或等于50% (重量)，甚至更優(yōu)選小于或等于40% (重量)，甚至更優(yōu)選小于或等于20% (重量)，甚至更優(yōu)選小于或等于10% (重量)，甚至更優(yōu)選小于或等于5% (重量)，甚至更優(yōu)選小于或等于3% (重量)，甚至更優(yōu)選小于或等于I % (重量)的NSAID鹽/NSAID混合物包含游離酸形式的所述 NSAID。最優(yōu)選地，基于糖錠中的NSAID鹽/NSAID混合物的總量，由本發(fā)明方法得到的糖錠中的NSAID鹽/NSAID混合物中的基本所有NSAID都是鹽形式。優(yōu)選的NSAID鹽包括:堿金屬鹽(即周期表第I族那些元素)，特別是鈉或鉀；堿土金屬鹽(即周期表第II族那些元素)，特別是鈣或鎂；其他金屬鹽，例如鋁鹽；氨基酸鹽，例如賴氨酸或精氨酸鹽；或胺鹽，例如蜜胺鹽。優(yōu)選的鹽包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽、胺鹽和氨基酸鹽。更優(yōu)選的鹽包括堿金屬鹽和氨基酸鹽。最優(yōu)選的鹽包括堿金屬鹽，特別是鈉鹽或鉀鹽，尤其是鉀鹽。適宜地，用于本發(fā)明方法的高度優(yōu)選的NSAID鹽包括這里定義的丙酸衍生物類鈉或鉀鹽，優(yōu)選外消旋布洛芬或外消旋氟比洛芬鈉或鉀鹽，更特別是外消旋氟比洛芬的鈉或鉀鹽，尤其是外消旋氟比洛芬鉀鹽。適宜地，基于液體組合物的總重量，存在的NSAID鹽量為大于或等于10% (重量)，更優(yōu)選大于或等于15% (重量)，最優(yōu)選大于或等于20% (重量)的液體組合物。適宜地，基于液體組合物的總重量，存在的NSAID鹽量為小于或等于80% (重量)，優(yōu)選小于或等于75% (重量)，更優(yōu)選小于或等于70% (重量)，最優(yōu)選小于或等于65% (重量)的液體組合物。對于本領(lǐng)域技 術(shù)人員而言，在其他所有的考慮因素中，液體組合物中的NSAID鹽量，以及由本發(fā)明方法得到的糖錠中NSAID鹽/NSAID混合物量將取決于所采用的NSAID鹽的特定類型。每種NSAID的有效治療單元?jiǎng)┝繉τ诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員是公知的。例如，其NSAID含量范圍可以是 5mg、10mg、12.5mg、25mg、50mg、IOOmg> 150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、500mg、600mg和800mg。當(dāng)在本發(fā)明方法中采用NSAID鹽時(shí)，一般選擇精確單元?jiǎng)┝?，從而得到上述等同NSAID劑量。當(dāng)通過攝取而得到系統(tǒng)抗炎和/或止痛效果時(shí)，由本發(fā)明方法得到的糖錠中的治療有效量NSAID鹽/NSAID混合物典型地為5%至40% —般成人劑量。糖錠制劑中氟比洛芬(游離酸)的含量典型地為2.5至20mg，優(yōu)選5至12.5mg。糖錠制劑中布洛芬(游離酸)的含量為5至lOOmg，更優(yōu)選10至50mg。適宜地，當(dāng)在本發(fā)明方法中采用NSAID鹽時(shí)，所使用鹽的量應(yīng)選擇成能夠提供上述所得糖錠中定義的氟比洛芬或布洛芬所需量。適宜地，基于糖錠的總重量，NSAID鹽/NSAID混合物的含量典型地為小于或等于10% (重量)，更優(yōu)選小于或等于5% (重量)，最優(yōu)選小于或等于3%由本發(fā)明方法得到的糖錠重量。這里使用的術(shù)語“糖錠”包括通過冷卻含NSAID鹽/NSAID混合物的糖基或糖醇基(如異麥芽)熔融聚集體的所有劑型。適宜地，術(shù)語“生成糖錠的熔融組合物”包括糖基或糖醇基(如異麥芽)熔融聚集體。
糖錠是一種試圖被患者吸取的固體劑型。適宜地，由本發(fā)明方法獲得的包含治療有效量NSAID鹽/NSAID混合物的藥物糖錠制劑試圖通過對需要治療的患者給藥，而被用于治療咽喉痛。NSAID鹽/NSAID混合物典型地在口腔中釋放，將NSAID或其鹽傳遞至咽喉痛部位的表面。意想不到的是，當(dāng)將由本發(fā)明方法得到的藥物糖錠制劑用于治療咽喉痛時(shí)，典型地不經(jīng)歷不可接受的灼燒感覺，而患者的咽喉痛確實(shí)得到了緩解。優(yōu)選地，溶劑體系包括一種或多種選自水、醇、多元醇、聚醚多元醇及聚醚多元醇衍生物的溶劑。這里使用的術(shù)語“醇”是指有機(jī)分子，包括一個(gè)非取代羥基官能團(tuán)。優(yōu)選地，醇中僅有的官能團(tuán)為非取代羥基官能基團(tuán)。優(yōu)選的醇包括乙醇、苯甲醇、丁醇和丙醇，特別是乙醇。這里使用的術(shù)語“多元醇”是指有機(jī)分子，包括兩個(gè)或多個(gè)任意取代羥基官能團(tuán)，條件是多元醇衍生物包括至少一個(gè)游離(即非取代)羥基官能團(tuán)。優(yōu)選地，多元醇包括2或3個(gè)羥基官能團(tuán)。更優(yōu)選地，多元醇中僅有的官能團(tuán)為羥基官能基團(tuán)。甚至更優(yōu)選地，多元醇中沒有羥基官能團(tuán)被取代，也就是說，所有的羥基官能團(tuán)都是游離羥基官能團(tuán)。高度優(yōu)選的多元醇包括丙二醇(1，2_丙二醇)、乙二醇和丙三醇，特別是丙二醇。這里使用的術(shù)語“聚醚多元醇”是指聚丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇與聚乙二醇的共聚物。優(yōu)選地，聚醚多元醇為聚丙二醇或聚乙二醇，特別是聚乙二醇。聚醚多元醇可具有分子量范圍。適宜的聚丙二醇的平均分子量(Mn)范圍為425、725、1，000、2，000、3，000和4,000。適宜的聚乙二醇的平均分子量(Mn)范圍為200、300、400、600、900、1,000、1,500、2，000,4,600,8, 000、10，000 和 20，000。這里使用的術(shù)語“聚醚多元醇衍生物”是指上文定義的聚醚多元醇(即聚丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇與聚乙二醇的共聚物)，其中聚醚多元醇的一個(gè)或兩個(gè)端羥基官能團(tuán)被取代形成不同的官能團(tuán)。優(yōu)選的聚醚多元醇衍生物包括:一-或二-醚衍生物，其中聚醚多元醇的一個(gè)或兩個(gè)端羥基分別被取代形成醚官能團(tuán)；一-或二-醚衍生物，其中聚醚多元醇的一個(gè)或兩個(gè)端羥基分別被取代形成酯官能團(tuán)；以及一-醚或一-酯衍生物，其中聚醚多元醇的一個(gè)端羥基被取代形成醚官能團(tuán)，另一個(gè)端羥基被取代形成酯官能團(tuán)。如果可能的話，醚和酯官能團(tuán)也可包括一個(gè)或多個(gè)聚醚多元醇，其中羥基官能團(tuán)也可被取代。高度優(yōu)選的聚醚多元醇衍生物包括Tween 類化合物，例如Tween20 (聚氧乙烯(20)山梨聚糖單月桂酸酯)、Tween40(聚氧乙烯(20)山梨聚糖單棕櫚酸酯)、Tween60 (聚氧乙烯(20)山梨聚糖單硬脂酸酯)、Tween80 (聚氧乙烯(20)山梨聚糖單油酸酯)和Tween85 (聚氧乙烯(20)山梨聚糖三油酸酯)，以及Bri jK 類化合物(即聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯鯨蠟基醚、聚氧乙烯硬脂酰基醚和聚氧乙烯油?；?，例如Bri j30、Bri j35、Bri j52、Bri j56、Brij58、Brij72、Brij76、Brij78、Brij92。最優(yōu)選的聚醚多元醇衍生物為Tween化合物，特別是Tween20(聚氧乙烯(20)山梨聚糖單月桂酸酯)和Tween80 (聚氧乙烯(20)山梨聚糖單油酸酯)。根據(jù)本發(fā)明方法優(yōu)選的實(shí)施方案，溶劑體系包括兩種或多種這里定義的溶劑。優(yōu)選地，溶劑體系基本由這里定義的兩種不同溶劑組成。術(shù)語“基本由兩種不同溶劑組成”是指所述兩種不同溶劑含量為大于或等于90% (體積)，優(yōu)選大于或等于95% (體積)，更優(yōu)選大于或等于97% (體積)，甚至更優(yōu)選大于或等于99% (體積)溶劑體系中存在的溶劑總體積。最優(yōu)選地，兩種不同溶劑代表了溶劑體系中僅有的兩種溶劑。類似地，液體組合物可包括兩種或多種這里定義的溶劑。優(yōu)選地，液體組合物基本由這里定義的兩種不同溶劑組成。術(shù)語“液體組合物基本由兩種不同溶劑組成”是指所述兩種不同溶劑含量為大于或等于90% (體積)，優(yōu)選大于或等于95% (體積)，更優(yōu)選大于或等于97% (體積)，甚至更優(yōu)選大于或等于99% (體積)液體組合物中存在的溶劑總體積。最優(yōu)選地，液體組合物只包括兩種不同溶劑。在溶劑體系和/或液體組合物存在的溶劑中使用的術(shù)語“不同溶劑”是指溶劑體系和/或液體組合物包括與第二溶劑具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的第一溶劑。例如，第一溶劑可以是這里定義的多元醇，而第二溶劑可以是這里定義的聚醚多元醇。作為選擇，第一和第二溶劑可以是同一類溶劑，如醇，其中第一溶劑為丙醇且第二溶劑為乙醇。由此，溶劑體系可包括第一溶劑和第二溶劑，其中所述第一和第二溶劑如這里所定義。優(yōu)選地，所述第一溶劑不同于第二溶劑。優(yōu)選地，第一溶劑選自這里定義的水、醇、多元醇、聚醚多元醇和聚醚多元醇衍生物。更優(yōu)選地，第一溶劑包括醇、多元醇、聚醚多元醇和聚醚多元醇衍生物。甚至更優(yōu)選地，第一溶劑包括多元醇、聚醚多元醇和聚醚多元醇衍生物，特別是聚醚多元醇和聚醚多元醇衍生物，尤其是聚醚多元醇。優(yōu)選地，第二溶劑選自這里定義的水、醇、多元醇、聚醚多元醇和聚醚多元醇衍生物。更優(yōu)選地，第二溶劑包括水、醇和多元醇，尤其是水。包含第一溶劑和第二不同溶劑的高度優(yōu)選溶劑體系包括:⑴第一溶劑，其包括聚醚多元醇，特別是聚乙二醇，以及第二溶劑，其包括水；

(ii)第一溶劑，其包括聚醚多元醇，特別是聚乙二醇，以及第二溶劑，其包括醇，特別是乙醇；(iii)第一溶劑，其包括聚醚多元醇，特別是聚乙二醇，以及第二溶劑，其包括多元
醇，特別是丙三醇或丙二醇；(iv)第一溶劑，其包括聚醚多元醇衍生物，特別是Tween 類化合物，以及第二溶齊U，其包括水；(V)第一溶劑，其包括聚醚多元醇衍生物，特別是Tween 類化合物，以及第二溶齊U，其包括醇，特別是乙醇；以及(vi)第一溶劑，其包括聚醚多元醇衍生物，特別是Tween 類化合物，以及第二溶齊U，其包括多元醇，特別是丙三醇或丙二醇。在上述(i)至(vi)列舉的高度優(yōu)選溶劑體系中，溶劑體系(i)至(iii)典型地更優(yōu)于溶劑體系(iv)至(vi)。最高度優(yōu)選的溶劑體系包括溶劑體系(i)，特別是聚乙二醇與水的混合物。優(yōu)選地，第一溶劑與第二溶劑的比例(重量))典型地為1: 5的范圍，更優(yōu)選I: 3，最優(yōu)選1: 2。在本發(fā)明方法可供選擇的實(shí)施方案中，溶劑體系和/或液體組合物基本由這里定義的單個(gè)溶劑組成。術(shù)語“基本由單個(gè)溶劑組成”是指單個(gè)溶劑含量為大于或等于90% (體積)，優(yōu)選大于或等于95% (體積)，更優(yōu)選大于或等于97% (體積)，甚至更優(yōu)選大于或等于99% (體積)溶劑體系和/或液體組合物中存在的溶劑總體積。最優(yōu)選地，單個(gè)溶劑代表溶劑體系和/或液體組合物中存在的僅一種溶劑。適宜地，當(dāng)溶劑體系和/或液體組合物基本由單個(gè)溶劑組成時(shí)，這里定義的所述第一和第二溶劑是相同的，即每一種溶劑具有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)。優(yōu)選地，當(dāng)溶劑體系和/或液體組合物基本由單個(gè)溶劑組成時(shí)，單個(gè)溶劑選自這里定義的醇、多元醇或聚醚多元醇。更優(yōu)選地，單個(gè)溶劑選自醇或多元醇，特別是乙醇、丙二醇或丙三醇，特別是丙二醇。適宜地，基于液體組合物的總重量，這里定義的溶劑體系含量為小于或等于90%(重量)，優(yōu)選小于或等于85% (重量)，更優(yōu)選小于或等于80% (重量)，甚至更優(yōu)選小于或等于75% (重量)，甚至更優(yōu)選小于或等于70% (重量)，甚至更優(yōu)選小于或等于65%(重量)，最優(yōu)選小于或等于60% (重量)液體組合物。適宜地，基于液體組合物的總重量，這里定義的溶劑體系含量為大于或等于20%(重量)，優(yōu)選大于或等于25 % (重量)，更優(yōu)選大于或等于30 % (重量)，甚至更優(yōu)選大于或等于35% (重量)，甚至更優(yōu)選大于或等于40% (重量)液體組合物。液體組合物可通過將這里定義的NSAID鹽與這里定義的溶劑體系結(jié)合制成。適宜地，固體形式的NSAID鹽可與溶劑體系混合，優(yōu)選混合且任意加熱，制成液體組合物。但是，優(yōu)選地，液體組合物可通過使用NSAID本身(即游離酸形式)的方式制成。由此，根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，液體組合物通過結(jié)合NSAID、堿和溶劑體系制成。適宜地，NSAID與堿相互作用，在溶劑體系中生成NSAID鹽。如果合適的話，NSAID、堿和溶劑體系優(yōu)選通過混合，且任意地在高達(dá)100°C的溫度下加熱結(jié)合。適宜地，NSAID、堿 和溶劑體系可以以任何順序結(jié)合。由此，可將NSAID加入到整個(gè)溶劑體系，且將堿加入到所得混合物中，形成液體組合物；或者將堿加入到整個(gè)溶劑體系中，再將NSAID加入到所得混合物中，形成液體組合物?？晒┻x擇地，可將堿加入到部分溶劑體系中，再將NSAID加入到另一部分溶劑體系中，然后將分別含有NSAID和堿的部分結(jié)合形成液體組合物。優(yōu)選地，將NSAID加入到部分溶劑體系中，再將堿加入到另一部分溶劑體系中，然后將分別含有NSAID和堿的部分結(jié)合形成液體組合物。由此，根據(jù)其中溶劑體系和/或液體組合物基本由單個(gè)溶劑組成的本發(fā)明方法優(yōu)選的實(shí)施方案，將NSAID加入到部分單個(gè)溶劑中，再將堿加入到另一部分溶劑體系中，然后將分別含有NSAID和堿的所得兩部分結(jié)合形成液體組合物。更優(yōu)選地，將包括堿的部分單個(gè)溶劑加入到包含NSAID的另一部分單個(gè)溶劑中。如前所述，單個(gè)溶劑優(yōu)選地選自醇、多元醇或聚醚醇，更優(yōu)選醇或多元醇，特別是乙醇、丙二醇或丙三醇，尤其是丙二醇。根據(jù)其中溶劑體系和/或液體組合物包含這里定義的兩種或多種溶劑，特別是其中溶劑體系和/或液體組合物基本由兩種不同溶劑組成的本發(fā)明方法的另一優(yōu)選方面，NSAID、堿和兩種或多種溶劑可以以任何順序結(jié)合。例如，以下結(jié)合代表了適宜的可能性:(i)將NSAID和堿二者同時(shí)或順序地加入到第一溶劑中，然后將第二溶劑加入到所得混合物中，形成液體組合物；或(ii)將NSAID加入到第一溶劑中，將堿加入到第二溶劑中，然后將所得含有NSAID和堿的第一和第二溶劑分別結(jié)合，形成液體組合物。意想不到的是，人們發(fā)現(xiàn)，如果將NSAID和堿首先加入到第一溶劑中，然后將第二溶劑加入到所得混合物中(即上文(i))，那么堿、NSAID和第一溶劑的混合物難以與第二溶劑操作和/或溶劑化。特別地，堿、NSAID和第一溶劑的混合物可形成粘性半固體聚集體，其難以與第二溶劑溶劑化。當(dāng)?shù)谝蝗軇┖芯勖讯嘣蓟蚓勖讯嘣佳苌飼r(shí)，這種作用特別值得注意。由此，優(yōu)選地，當(dāng)溶劑體系和/或液體組合物包含兩種或多種這里定義的溶劑時(shí)，將NSAID加入到第一溶劑中，將堿加入到第二溶劑中，然后將所得含有NSAID和堿的第一和第二溶劑分別結(jié)合，形成液體組合物。更優(yōu)選地，將包含堿的第二溶劑加入到包含NSAID的第一溶劑中。適宜地，這種過程可典型地消除和/或減少粘性固體聚集體的形成。便利地，液體組合物典型地更容易在本發(fā)明方法中處置和使用。優(yōu)選地，第一溶劑和第二溶劑如這里所定義。特別地，分別包含NSAID和堿的高度優(yōu)選的第一和第二溶劑混合物包括:(i)第一溶劑混合物，其包含NSAID和含聚醚多元醇，特別是聚乙二醇的第一溶齊U，以及第二溶劑混合物，其包含堿和 水；(ii)第一溶劑混合物，其包含NSAID和聚醚多元醇，特別是聚乙二醇，以及第二溶劑混合物，其包含堿和醇，特別是乙醇；(iii)第一溶劑混合物，其包含NSAID和聚醚多元醇，特別是聚乙二醇，以及第二溶劑混合物，其包含堿和多元醇，特別是丙三醇或丙二醇；(iv)第一溶劑混合物，其中包含NSAID和聚醚多元醇衍生物，特別是Tween 類化合物，以及第二溶劑混合物，其包含堿和水；(V)第一溶劑混合物，其包含NSAID和聚醚多元醇衍生物，特別是Tween 類化合物，以及第二溶劑混合物，其包含堿和醇，特別是乙醇；以及(vi)第一溶劑混合物，其包含NSAID和聚醚多元醇衍生物，特別是Tween 類化合物，以及第二溶劑混合物，其包含堿和多元醇，特別是丙三醇或丙二醇。在上述⑴至(vi)列舉的高度優(yōu)選第一和第二溶劑混合物中，溶劑混合物⑴至
(iii)典型地更優(yōu)于溶劑體系(iv)至(vi)。最高度優(yōu)選的第一和第二溶劑混合物包括上述(i)，即第一溶劑混合物，其包含NSAID和含聚醚多元醇，特別是聚乙二醇的第一溶劑，以及第二溶劑混合物，其包含堿和水。進(jìn)一步地，人們也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)溶劑體系包括兩種或多種溶劑，其中第一溶劑包括這里定義的聚醚多元醇或聚醚多元醇衍生物，特別是聚醚多元醇(如聚乙二醇)，且第二溶劑不包括聚醚多元醇或聚醚多元醇衍生物時(shí)，那么需要將NSAID加入到第一溶劑中，將堿加入到第二溶劑中，而不是將堿加入到第一溶劑中，將NSAID加入到第二溶劑中(即如果存在的話，將NSAID，而不是堿，加入到聚醚多元醇或聚醚多元醇衍生物中)。意想不到的是，如果在加入NSAID之前將堿加入到聚醚多元醇或其衍生物中，那么聚醚多元醇或其衍生物會(huì)典型地變色，且可形成令人不注意的褐色。盡管在理論上，單獨(dú)堿的內(nèi)容物即可改變聚醚多元醇或其衍生物的化學(xué)組成，即分解，但是非常清楚，這里高度不需要這類反應(yīng)發(fā)生。由此，為了減少和/或消除這類不需要的副反應(yīng)，當(dāng)溶劑體系包括這里定義的第一和第二溶劑，特別是第一溶劑包括聚醚多元醇或聚醚多元醇衍生物，且第二溶劑不包括聚醚多元醇或其衍生物時(shí)，將包含堿和第二溶劑的第二溶劑混合物優(yōu)選地加入到包含NSAID和第一溶劑的第一溶劑混合物中。優(yōu)選地，第二溶劑包括水。便利地，由于堿優(yōu)先與NSAID反應(yīng)形成NSAID鹽，因此可與第一溶劑反應(yīng)/相互作用的游離堿的量典型地保持在最小量/可忽略不計(jì)量。優(yōu)選地，液體組合物以溶液形式存在，特別是無色溶液。適宜地，當(dāng)溶劑體系包含兩種或多種溶劑，其中一種為聚醚多元醇或聚醚多元醇衍生物，且液體組合物通過結(jié)合NSAID和堿形成時(shí)，NSAID優(yōu)先加入到聚醚多元醇或其衍生物中，生成糊狀物，將堿加入到第二溶劑中。優(yōu)選地，第二溶劑包括醇或水，特別是水。優(yōu)選通過將堿和第二溶劑加入到NSAID和聚醚多元醇或其衍生物中，混合所得溶劑混合物，生成典型地以溶液形式存在的液體組合物。優(yōu)選地，當(dāng)液體組合物通過結(jié)合NSAID和堿形成時(shí)，在液體組合物中使用的堿與NSAID的摩爾比典型地大于或等于0.9至1，更優(yōu)選大于或等于0.95: I，甚至更優(yōu)選大于或等于0.99: I，最優(yōu)選大約1:1。術(shù)語“堿”包括能夠溶解在水中形成pH大于7的溶液的物質(zhì)。優(yōu)選的堿包括堿金屬(即周期表第I族那些元素)鹽，特別是鈉或鉀，以及堿土金屬(即周期表第II族那些元素)鹽，特別是鈣或鎂。適宜的第I族和第II族金屬鹽包括氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，優(yōu)選氫氧化物。另外的優(yōu)選堿包括胺，如氨和堿式氨基酸如賴氨酸和精氨酸。高度優(yōu)選的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、賴氨酸和精氨酸。最優(yōu)選的堿是氫氧化鉀。如果生成糖錠組合物為糖基，那么其可包括單個(gè)糖，如蔗糖或葡萄糖。此外，生成糖錠組合物可包括糖的混合物(如蔗糖和葡萄糖的混合物)。優(yōu)選地，當(dāng)生成糖錠組合物為糖基時(shí)，其包括糖的混合物，特別是蔗糖和葡萄糖。更優(yōu)選地，當(dāng)生成糖錠組合物包含蔗糖和葡萄糖的混合物時(shí)，生成糖錠組合物和最終糖錠中蔗糖與葡萄糖的重量比范圍典型地為
1:1 至 1: 2，優(yōu)選 1:1 至 1: 1.5。用于本發(fā)明方法的糖基生成糖錠組合物優(yōu)選地以液體糖形式存在。這里使用的術(shù)語“糖基”是指溶解在適當(dāng)溶劑中的糖或糖的混合物，其中溶劑優(yōu)選包括水。最優(yōu)選的液體糖包括液體葡萄糖，其包括含葡萄糖的水溶液(如65至90% (重量)含葡萄糖的糖固體)，以及液體蔗糖，其包括蔗糖水溶液(如55至80% (重量)蔗糖)。適宜地，在本發(fā)明方法中，液體糖的水基本全部蒸發(fā)。如生成糖錠組合物為糖醇基，那么其可包括一種或多種山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、甘露醇、氫化淀粉水解物如麥芽糖醇糖漿或其混合物，其可以是游離糖醇、其衍生物或其混合物。優(yōu)選的糖醇基生成糖錠組合物包括一種或多種山梨糖醇、麥芽糖醇和氫化淀粉水解物或其混合物。更優(yōu)選的糖醇基生成糖錠組合物包括一種或多種山梨糖醇、麥芽糖醇和氫化葡萄糖糖漿，也就是商標(biāo)Lycasin出售且典型地包括麥芽糖醇、山梨糖醇和氫化低聚糖和多糖的混合物的麥芽糖醇糖漿。優(yōu)選地，糖醇基生成糖錠組合物基本由這里定義的一種或多種糖醇組成。優(yōu)選地，糖醇基生成糖錠組合物基本不含任何糖。優(yōu)選的糖醇基生成糖錠組合物包括任意地與氫化葡萄糖糖漿如Lycasin 相連的α-D-吡喃葡糖基-1，6_D-山梨糖醇和a-D-吡喃葡糖基-1，1-D-甘露醇(異麥芽，以商品名Palatinat 出售)大約等摩爾的混合物。另一優(yōu)選的糖醇基生成糖錠組合物包括氫化葡萄糖糖漿如Lycasin 。高度優(yōu)選的糖醇基生成糖錠組合物包括異麥芽與氫化葡萄糖糖衆(zhòng)如LycasinK (即異麥芽和麥芽糖醇糖衆(zhòng))的混合物。優(yōu)選地，由本發(fā)明方法制得的糖錠總重量為大于或等于lg，更優(yōu)選大于或等于
1.5g,最優(yōu)選大于或等于2g。優(yōu)選地，由本發(fā)明方法制得的糖錠總重量為小于或等于4g，更優(yōu)選小于或等于
3.5g,最優(yōu)選小于或等于3g。優(yōu)選地,基于糖錠總重量,生成糖錠組合物的含量為大于或等于90% (重量)，更優(yōu)選大于或等于95% (重量)，最優(yōu)選大于或等于97%糖錠重量。糖淀可通過公開的The Boots Company PLC的歐洲專利0862424B (PCT/EP96/05208)，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)工藝制得。例如，糖錠可通過下述方法制得:優(yōu)選在真空下，加熱生成糖錠組合物(例如蔗糖和液體葡萄糖的混合物)，除去過量的水。典型地，生成糖錠組合物在Iio至175°C溫度范圍下加熱；特別地，對于糖基 生成糖錠組合物，加熱溫度為110至150°C，對于糖醇基生成糖錠組合物，加熱溫度為145至175°C。然后，將液體組合物和這里描述的任何其他任選成分摻入到熔融生成糖錠組合物中。適宜地，液體組合物中存在的一種或多種溶劑可在糖錠生產(chǎn)過程中蒸發(fā)。基于混合物總重量，所得混合物的含水量典型地小于或等于5% (重量)，優(yōu)選小于或等于4% (重量)，更優(yōu)選小于或等于3% (重量)。熔融混合物可送入制成各個(gè)糖錠的獨(dú)立模具或引入制成獨(dú)立糖錠的連續(xù)圓筒物體。然后冷卻糖錠，進(jìn)行外觀檢測，裝入適宜的包裝中。適宜包裝的一種形式為含不透水塑料材料(如聚氯乙烯)的水泡包裝，其通過金屬(如鋁)箔封閉?；颊呖赏ㄟ^對水泡加壓，推動(dòng)糖錠，水泡破裂，通過金屬箔封口取出。糖錠將正常地被患者吸取，釋放出其中的NSAID鹽/NSAID混合物。由本發(fā)明方法制成的糖錠也可由患者咀嚼。適宜的可咀嚼糖錠可由液體組合物和熔融生成糖錠組合物的可擠壓混合物制得，其中加入一種或多種攪打劑、保濕劑、潤滑劑矯味劑和著色劑(參見 Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets, Volumel, Second Editionedited by H A Lieberman,L Lachman and J B Schwartz published in 1989)。糖錠也可包含一種或多種任意的成分，如酸度調(diào)節(jié)劑、遮光劑、穩(wěn)定及、緩沖劑、矯味劑、甜味劑、著色劑和防腐劑。這些添加成分可被加入到液體組合物、熔融生成糖錠組合物或液體組合物和熔融生成糖錠組合物中。適宜地，基于糖錠的總重量，糖錠中存在的一種或多種這里定義的任意成分的總量典型地小于或等于5% (重量)，更優(yōu)選小于或等于4%(重量)，最優(yōu)選小于或等于3% (重量)。意想不到的是，當(dāng)將一種或多種上文所述任意成分加入其中時(shí)，含NSAID鹽和溶劑體系的液體組合物典型地顯示出可接受的性能。特別地，當(dāng)將矯味劑，特別是液體矯味劑加入其中時(shí)，液體組合物、熔融生成糖錠組合物，以及液體組合物和熔融生成糖錠組合物的混合物典型地顯示出可接受的穩(wěn)定性。適宜地，當(dāng)液體矯味劑包括在糖錠生產(chǎn)方法中時(shí)，由本發(fā)明方法得到的所得糖錠典型地顯示出可接受的穩(wěn)定性。適宜地，在本發(fā)明方法中使用NSAID鹽可允許使用固體和液體矯味劑二者。便利地，由于更大范圍的適宜矯味劑都是僅能以液體形式獲得，因此本發(fā)明方法典型地允許生成具有更大范圍矯味劑的糖錠。此外，液體形式的矯味劑典型地顯示出了比其粉狀配對物更強(qiáng)的味道。適宜地，通過本發(fā)明方法，可以生產(chǎn)出具有較強(qiáng)味道且實(shí)質(zhì)包含較少矯味劑的糖錠。由此，根據(jù)進(jìn)一步的方面，本發(fā)明方法進(jìn)一步包括添加矯味劑，特別是液體形式矯味劑的步驟。矯味劑可在糖錠生產(chǎn)過程的任何位置加入。適宜地，矯味劑可加入到一種或多種液體組合物、熔融生成糖錠組合物，以及液體組合物和熔融生成糖錠組合物的混合物中。優(yōu)選地，將矯味劑加入到熔融生成糖錠組合物和/或液體組合物和熔融生成糖錠組合物的混合物中。最優(yōu)選地，將矯味劑和液體組合物分別且基本同時(shí)加入到熔融生成糖錠組合物中。典型地，當(dāng)溶解于水時(shí)，通過本發(fā)明方法制成的糖錠顯示出酸性pH。優(yōu)選地，由本發(fā)明方法得到的糖錠水溶液的PH值小于或等于6.8，更優(yōu)選小于或等于6.5，最優(yōu)選小于或等于6.0。優(yōu)選地，由本發(fā)明方法得到的糖錠水溶液的pH值大于或等于5.0，更優(yōu)選大于或等于5.5。僅僅由于糖錠成分的酸性性質(zhì)，如矯味劑可以使酸性的，糖錠的酸性pH因此可能升高。優(yōu)選地，單獨(dú)的有機(jī)酸如酒石酸、蘋果酸或檸檬酸不能包括在本發(fā)明方法中，這是因?yàn)榧尤氪祟愃釙?huì)促進(jìn)NSAID鹽轉(zhuǎn)化為NSAID。根據(jù)第二方面，本發(fā)明提供了由本發(fā)明方法獲得的糖錠。優(yōu)選地，糖錠包含這里定義的生成糖錠組合物及這里定義的NSAID鹽/NSAID混合物。更優(yōu)選地，基于糖錠的總重量，糖錠包含大于或等于95% (重量)，更優(yōu)選大于或等于97% (重量)的這里定義的生成糖錠組合物，以及小于或等于5% (重量)，更優(yōu)選小于或等于3% (重量)的NSAID鹽/NSAID混合物。優(yōu)選地，NSAID鹽/NSAID混合物包括布洛芬的鈉或鉀鹽，或氟比洛芬的鈉或鉀鹽，特別是外消旋氟比洛芬的鈉或鉀鹽。最優(yōu)選地，NSAID鹽/NSAID混合物包括外消旋氟比洛芬的鉀鹽。優(yōu)選地，糖錠進(jìn)一步包括矯味劑。適宜地，基于糖錠的總重量，矯味劑含量小于或等于3% (重量)，更優(yōu)選小于或等于2% (重量)，最優(yōu)選小于或等于I % (重量)的糖錠。如前所述，液體組合物和生成糖錠的熔融組合物的混合物中的至少一些成分(即水)在糖錠生產(chǎn)過程中可部分或完全蒸發(fā)。其他更高沸點(diǎn)的成分(如存在于液體組合物中的聚醚多元醇及其衍生物和多元醇)在糖錠生產(chǎn)過程中可不蒸發(fā)。適宜地，基于糖錠的總重量，糖錠包含小于或等于5% (重量)，`更優(yōu)選小于或等于3% (重量)的一種或多種這里定義的溶劑。優(yōu)選地，基于糖錠的總重量，糖錠包含小于或等于3% (重量)，更優(yōu)選小于或等于2% (重量)的水。優(yōu)選地，基于糖錠的總重量，糖錠包含小于或等于2% (重量)，更優(yōu)選小于或等于1% (重量)這里定義的多元醇、聚醚多元醇或聚醚多元醇衍生物，特別是聚醚多元醇。由此，根據(jù)第三方面，本發(fā)明提供了包含治療有效量NSAID鹽/NSAID混合物的藥物糖錠制劑，其包含在通過冷卻這里定義的生成糖錠的熔融組合物得到的糖錠基中。優(yōu)選地，基于糖錠的總重量，NSAID鹽/NSAID混合物的含量小于或等于5% (重量)，更優(yōu)選小于或等于3% (重量)。優(yōu)選地,基于糖錠的總重量,糖錠基(即冷卻的生成糖錠的熔融組合物)的含量大于或等于95% (重量)，更優(yōu)選大于或等于97% (重量)。優(yōu)選地，NSAID鹽/NSAID混合物包含外消旋氟比洛芬的鉀鹽。優(yōu)選地，NSAID鹽/NSAID混合物包含等同于2.5mg至20mg氟比洛芬游離酸的外消旋氟比洛芬的鉀鹽。優(yōu)選地，糖錠包含這里定義的矯味劑。優(yōu)選地，基于糖錠的總重量，糖錠包含小于或等于5% (重量)，更優(yōu)選小于或等于3% (重量)的一種或多種這里定義的溶劑。高度優(yōu)選的糖基包括:小于或等于5% (重量)的含外消旋布洛芬鉀鹽的NSAID鹽/NSAID混合物，所述NSAID鹽/NSAID混合物包括在大于或等于95 % (重量)的由冷卻生成糖錠的熔融組合物得到的糖錠基中，所述生成糖錠的熔融組合物包括葡萄糖或蔗糖或其組合；小于或等于3% (重量)的一種或多種這里定義的溶劑；以及小于或等于I % (重量)的一種或多種矯味劑。高度優(yōu)選的糖醇基糖錠包括:小于或等于5% (重量)的含外消旋布洛芬鉀鹽的NSAID鹽/NSAID混合物，所述NSAID鹽/NSAID混合物包括在大于或等于95% (重量)的由冷卻生成糖錠的熔融組合物得到的糖錠基中，所述生成糖錠的熔融組合物包括異麥芽或氫化葡萄糖糖漿或其組合；小于或等于3% (重量)的一種或多種這里定義的溶劑；以及小于或等于1% (重量)的一種或多種矯味劑。本發(fā)明提供的藥物糖錠制劑是一種可被患者吸取且典型地緩釋NSAID鹽/NSAID混合物的組合物。NSAID鹽/NSAID混合物然后經(jīng)過咽喉粘膜，部分被吸收，從而得到局部緩解。未吸收的NSAID鹽/NSAID混合物之后被患者攝取，吸收到血流中。通過對咽喉粘膜局部應(yīng)用NSAID鹽/NSAID混合物，如此吸收的NSAID鹽/NSAID混合物除了可緩解癥狀外，還能系統(tǒng)地提供止痛、抗炎、清熱活性。根據(jù)第四方面，本發(fā)明提供了這里定義或通過本發(fā)明方法獲得的糖錠，該糖錠可用作藥物，特別是用于治療和/或預(yù)防咽喉痛癥狀。由此，根據(jù)第五方面，本發(fā)明提供了含這里定義的NSAID鹽、這里定義的溶劑體系和這里定義的生成糖錠組合物的液體組合物用于制備能夠在口腔中釋放NSAID鹽/NSAID混合物，從而將NSAID或其鹽傳遞至咽喉痛表面的藥物的用途。本發(fā)明各個(gè)方面的所有特征可被看作是本發(fā)明所有其他方面的優(yōu)選特征。本發(fā)明將通過下述非限定性實(shí)施例得到進(jìn)一步說明。實(shí)施例1至33:由NSAID和堿制各液體纟目合物

表I所述實(shí)施例1至33的液體組合物可通過下述方法制備:在任意加熱條件下，利用高剪切混合器(Silverson L4RT (臺(tái)架規(guī)模)和Silverson AX-3 (工廠規(guī)模))，將外消旋形式的NSAID與第一溶劑混合，生成第一溶劑混合物；在室溫下，將堿與第二溶劑混合，生成第二溶劑混合物，然后在室溫下，在攪拌條件下，將第二溶劑混合物慢慢加入到第一溶劑混合物。另外，可利用抹刀，手工混合NSAID和第一溶劑，然后通過手工混合步驟，完成小規(guī)模制備。在實(shí)施例中，PEG1000(實(shí)施例16)、PEG8000(實(shí)施例17)和PEG20000 (實(shí)施例23)被用作第一溶劑。為了促進(jìn)氟比洛芬的分散，在加入氟比洛芬之前，熔化PEG。在實(shí)施例24中，為促進(jìn)氟比洛芬在PEG中的分散，將少量第二溶劑(水)加入的PEG20000中。在實(shí)施例25和26中，第一和第二溶劑相同且包含丙二醇。由此，這些實(shí)施例中的液體組合物僅由單個(gè)溶劑組成。在所有實(shí)施例1至33中，液體組合物是穩(wěn)定的無色溶液。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)藥物糖錠制劑的方法，該方法包括步驟: (a)提供包含非留族抗炎藥鹽(NSAID鹽)和溶劑體系的液體組合物； (b)提供生成糖錠的熔融組合物； (c)混合液體組合物與生成糖錠的熔融組合物；以及 Cd)將所得混合物制成各自包含治療有效量NSAID鹽/NSAID混合物的糖錠； 其中溶劑體系包括第一溶劑和第二溶劑，其中所述第一和第二溶劑包括水、醇、多元醇、聚醚多元醇及其衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述第一和第二溶劑包括多元醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述第一和第二溶劑包括聚醚多元醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述第一溶劑包括醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述第一溶劑包括多元醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述第一溶劑包括聚醚多元醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述第二溶劑包括水或醇、多元醇、聚醚多元醇、聚醚多元醇衍生物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述第二溶劑包括多元醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的方法，其中所述第一溶劑不同于所述第二溶劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的方法，其中所述液體組合物通過下述方法生成: Ca)將NSAID與第一溶劑混合，生成NSAID和第一溶劑混合物； (b)將堿與第二溶劑混合，生成堿和第二溶劑的混合物；以及 (c)將第一溶劑混合物與第二溶劑混合物混合，生成液體組合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中第一溶劑包括聚乙二醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中第二溶劑包括水或醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述醇為多元醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中第二溶劑包括水。
全文摘要
生產(chǎn)藥物糖錠制劑的方法包括步驟(a)提供包含非甾族抗炎藥鹽(NSAID鹽)和溶劑體系的液體組合物，(b)提供生成糖錠的熔融組合物，(c)混合液體組合物與生成糖錠的熔融組合物，以及(d)將所得混合物制成各自包含治療有效量所述NSAID鹽/NSAID混合物的糖錠。本申請公開了相應(yīng)的含NSAID的糖錠組合物及其用于制備治療咽喉痛藥物的用途。
文檔編號(hào)A61K31/19GK103156818SQ20131005152
公開日2013年6月19日 申請日期2006年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月1日
發(fā)明者K.薩維卡, J.塔卡, P.馬沙爾, M.范法里洛 申請人:利潔時(shí)保健(英國)有限公司