專利名稱：巴佛洛霉素a1的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物技術(shù)領(lǐng)域，具體的是巴佛洛霉素Al的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
急性B 淋巴細(xì)胞白血病(B-cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL)是指前體或者成熟B淋巴細(xì)胞發(fā)生克隆性異常增殖所致的惡性疾病，是兒童腫瘤病之首。近30年來(lái)，隨著治療藥物、策略和方法的不斷改進(jìn)，兒童B-ALL的治療效果不斷提高。目前，兒童B-ALL的初診完全緩解(complete remission, CR)率已達(dá)到90%以上,五年無(wú)病生存率也超過(guò)了 80%。然而，在臨床治療中，仍有許多患兒病情無(wú)法控制，且緩解兒童中仍有約20%的病例復(fù)發(fā)導(dǎo)致死亡。相比于我國(guó)上海瑞金醫(yī)院在兒童早幼粒性急性髓系白血病(acutepromyelocytic leukemia,APL)治療方面取得了突破性進(jìn)展,兒童淋系白血病治療研究,盡管?chē)?guó)內(nèi)外都做出了很大努力(如天津血液研究所等)，但尚無(wú)有效的方法控制ALL特別是兒童B-ALL的復(fù)發(fā)。B淋巴細(xì)胞異質(zhì)性高，不同亞型的B-ALL患兒成活率差異很大。例如，5年無(wú)病生存率TEL-AMLl陽(yáng)性病人為89%，而MLL-AF4陽(yáng)性病人僅為32%，Ph陽(yáng)性B-ALL五年無(wú)病生存率僅為30%左右。因此，仍需發(fā)展新的治療方法提高B-ALL治愈率、改善B-ALL患兒的生活質(zhì)量。目前，在我國(guó)的北京、上海、廣州、天津、蘇州等地的白血病治療中心，B-ALL的初診完全緩解率可以達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。但由于我國(guó)人口眾多、幅原遼闊，各地區(qū)醫(yī)療條件差距懸殊，治療效果極不平衡，如，在有些地區(qū)的兒童血液科5年生存率僅為10% 15%。導(dǎo)致這種現(xiàn)象的原因除了技術(shù)問(wèn)題外，另一個(gè)主要原因就是經(jīng)濟(jì)問(wèn)題。目前，臨床上常用的B-ALL化療藥物一般是直接抑制DNA或核酸合成，或者通過(guò)氨基酸水解作用抑制B-ALL細(xì)胞生長(zhǎng)的相關(guān)蛋白，或者通過(guò)干擾有絲分裂抑制B-ALL細(xì)胞生長(zhǎng)。但是，這些作用都不是特異性的，這些藥物治療指數(shù)范圍比較狹窄，且在機(jī)體組織中對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。ALL的治療方案以標(biāo)危和高危治療方案為主，主要以VDLP或VILP方案為誘導(dǎo)化療，在短時(shí)間內(nèi)把癌細(xì)胞殺死，其后以大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)、大劑量阿糖胞苷(HD-AraC)、大劑量環(huán)磷酰胺(HD-CTX)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病CNSL預(yù)防。B-ALL對(duì)化療敏感，緩解率高，但化療藥物同時(shí)也殺死正常造血細(xì)胞，降低病人免疫能力，極易發(fā)生感染危及生命。所以，在化療過(guò)程中，白血病患兒只能待在層流室等屏障系統(tǒng)內(nèi)，極大地增加了白血病治療費(fèi)用。巨額費(fèi)用導(dǎo)致棄醫(yī)不治病例在B-ALL死亡人中高達(dá)80%左右。祀向治療 (targeted therapy)或許是現(xiàn)代腫瘤治療的最好的辦法，也是腫瘤治療研究中的熱點(diǎn)。白血病的靶向治療自開(kāi)展以來(lái)，在殺死惡性血液細(xì)胞控制病情方面取得極大成功。王振義、陳竺、陳賽娟、陳國(guó)強(qiáng)等率先用全反式維甲酸(all-trans retinoicacid，ATRA)和砷劑組合療法治療APL，已成為腫瘤靶向治療的典范。染色體移位t (15; 17)(q22;q21)生成PML/RARA融合基因，造成早幼粒細(xì)胞分化障礙，導(dǎo)致大量未成熟早幼粒細(xì)胞積累而形成APLATRA和As203分別靶向作用于RAR a基因、PML基因而影響其轉(zhuǎn)錄。ATRA和As203的使用翻開(kāi)了 APL治療歷史上嶄新的一頁(yè)，在此之前，緊靠化療只能治愈35%-45%的病人，在此之后在低危病人中兼有全反式維甲酸和化療的以全反式維甲酸為基礎(chǔ)的用藥法的優(yōu)化進(jìn)一步將完全緩解率提高到了 90%到95%，并且六年無(wú)病生存率達(dá)到了 86%。此夕卜，國(guó)外用Imatinib選擇性地抑制ABL、KIT、PDGFR等酪氨酸激酶，尤其對(duì)于Ph陽(yáng)性慢性髓系細(xì)胞白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)和BCR-ABL融合基因陽(yáng)性的ALL有很好的療效。95%的CML患者有Ph染色體t (9 ；22) (q34 ;qlI)形成BCR-ABL融合基因，導(dǎo)致酪氨酸激酶過(guò)度激活，細(xì)胞增殖失控，成為CML發(fā)病的重要因素。Imatinib能靶向作用于BCR-ABL融合蛋白，抑制其活性觸發(fā)細(xì)胞凋亡，并能實(shí)現(xiàn)臨床、細(xì)胞學(xué)和分子水平的緩解。Imatinib與化療的聯(lián)合療法將Ph陽(yáng)性ALL四年無(wú)病生存率提高到75%。FLT3基因是另一個(gè)靶向治療ALL的藥物靶點(diǎn)。串聯(lián)重復(fù)突變和過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致FLT3激酶過(guò)度激活，使ALL細(xì)胞過(guò)度增殖。FLT3抑制劑可以抑制FLT3異常所導(dǎo)致的ALL細(xì)胞系或患者來(lái)源的白血病細(xì)胞。但ALL細(xì)胞對(duì)FLT3抑制劑極易產(chǎn)生抗藥性，因此，F(xiàn)LT3需與化療一起使用時(shí)才能獲得好的療效。靶向策略除了以白血病致病基因?yàn)槟繕?biāo)，也可靶向與治療效果相關(guān)的目標(biāo)，如白血病細(xì)胞抗凋亡基因和耐藥基因。這類基因高表達(dá)是白血病細(xì)胞抵抗化療效果的主要機(jī)制，靶向抑制這類基因可以提高白血病治療效果。也可以靶向特定的腫瘤細(xì)胞信號(hào)通路。PI3K/AKT/mT0R通路的活化導(dǎo)致細(xì)胞增殖過(guò)度、凋亡受抑，與多種白血病的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后有密切關(guān)系，通過(guò)抑制BCL-2的活性可以促進(jìn)該通路抑制劑誘導(dǎo)的白血病細(xì)胞的凋亡。在細(xì)胞膜上存在一類蛋白，可以依賴ATP提供的能量，將進(jìn)入胞內(nèi)的藥物蹦出細(xì)胞外，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低而產(chǎn)生耐藥，這類蛋白包括MDR-1、MRP、BCRP等，臨床上使用這類蛋白的功能抑制劑可以逆轉(zhuǎn)它們的外排作用，消除或削弱細(xì)胞的耐藥性。白血病發(fā)病、治療、耐藥機(jī)制非常復(fù)雜，參與其中的通路和因子眾多，除了上述靶向途徑外，還可以靶向細(xì)胞周期、組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶、DNA甲基轉(zhuǎn)移酶等。巴弗洛霉素Al (Bafilomycin Al, BAFA)源自灰色鏈霉菌(Streptomycesgriseus),是大環(huán)內(nèi)酯抗生素家族中的一員，化學(xué)式為C35H5809,對(duì)細(xì)菌、酵母菌、真菌、線蟲(chóng)、昆蟲(chóng)和腫瘤細(xì)胞系等具有廣泛的生物活性，還具有一定的免疫抑制作用。早期的研究發(fā)現(xiàn)，BAF選擇性地抑制體外實(shí)體腫瘤細(xì)胞系增殖，并誘導(dǎo)其凋亡，包括前列腺癌(PC3)、腎癌(Cak1-1 )、子宮頸癌肝癌(SiHa)、肝癌(HCC, Hep3B)、小鼠B淋巴瘤(RAW264. 7)、膜腺癌(Capan-1)等多種癌細(xì)胞。ALL患者多數(shù)是2 5歲的兒童，由于B-ALL兒童病患約為T(mén)-ALL患兒的5倍，且緩解后復(fù)發(fā)更頻繁，因此，B-ALL是兒童群體中最嚴(yán)重的惡性腫瘤病。白血病患者是痛苦的，而患者家人更是痛苦，一方面看著患者受苦，另一方面還要支付高昂的治療費(fèi)用，這對(duì)我國(guó)多數(shù)家庭都是很困難的。而今環(huán)境污染嚴(yán)重，小兒B-ALL發(fā)病率有上升的趨勢(shì)，B-ALL不僅是疾病的問(wèn)題而且在逐漸演變?yōu)樯鐣?huì)問(wèn)題。要解決治療費(fèi)用貴的問(wèn)題，根本出路在于研究?jī)r(jià)格低廉的可替代藥物或治療策略。

發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明提供了巴佛洛霉素Al的應(yīng)用。

為實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)目的，達(dá)到上述技術(shù)效果，本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)
巴佛洛霉素Al的應(yīng)用，所述巴佛洛霉素Al的化學(xué)式為C35H58O9,所述巴佛洛霉素的結(jié)構(gòu)
式為
權(quán)利要求
1.巴佛洛霉素Al的應(yīng)用，所述巴佛洛霉素Al的化學(xué)式為C35H58O9，其特征在于所述巴佛洛霉素的結(jié)構(gòu)式為1.,。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的巴佛洛霉素Al的應(yīng)用，其特征在于所述巴佛洛霉素Al應(yīng)用于制備治療兒童B淋巴細(xì)胞白血病的藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的巴佛洛霉素Al的應(yīng)用，其特征在于所述巴佛洛霉素Al可以作為治療急性B淋巴細(xì)胞白血病靶向治療藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了巴佛洛霉素A1的應(yīng)用，所述巴佛洛霉素A1的化學(xué)式為C35H58O9，所述巴佛洛霉素A1應(yīng)用于制備治療兒童急性B淋巴細(xì)胞白血病的藥物。通過(guò)研究，揭示了巴佛洛霉素A1特異性殺傷兒童B-ALL急性B淋巴細(xì)胞白血病癌細(xì)胞的新作用，為制備治療白血病治療新藥物提供新的配方，同時(shí)在降低兒童B-ALL的治療費(fèi)用、提高治愈率具有十分重要意義。
文檔編號(hào)A61P35/00GK103054893SQ20131003654
公開(kāi)日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2013年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月31日
發(fā)明者王建榮, 牛玉娜, 張素萍, 袁娜 申請(qǐng)人:蘇州大學(xué)