專利名稱：治療風(fēng)濕痹痛疾病的外用制劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥制劑，具體而言，是一種具有祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)散寒、活血化瘀、解毒止痛作用，以治療風(fēng)濕痹痛、關(guān)節(jié)疼痛、跌撲損傷、筋骨酸痛、瘡瘍腫毒等風(fēng)濕痹痛疾病為主的外用藥物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
風(fēng)濕是指以肌肉、關(guān)節(jié)疼痛為主的一類疾病，主要影響身體的結(jié)締組織，可能是免疫系統(tǒng)損傷造成的。中醫(yī)認(rèn)為是由于風(fēng)、寒、濕、熱等外邪侵襲人體，閉阻經(jīng)脈引起的?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)并不是指某一種特定的疾病，而是一類疾病的總稱，包括:滑囊炎、強(qiáng)直性脊柱炎、粘附性肩囊炎、骨性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、復(fù)發(fā)性風(fēng)濕病、紅斑狼瘡、巨細(xì)胞性動脈炎、多發(fā)性肌炎、腱鞘炎、纖維肌痛、炎性腸病關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性心臟病等，可歸于中醫(yī)痹癥、關(guān)節(jié)痛范疇。本病病程較長，易反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈。特別是隨著社會節(jié)奏的加快、工作壓力的加大以及人口的老齡化，對治療該類疾病藥物的進(jìn)一步開發(fā)和研究受到了更大的關(guān)注。現(xiàn)代化學(xué)藥物治療以非留體藥(如布洛芬)和激素類鎮(zhèn)痛藥(如強(qiáng)的松)為主，效果不理想，有副作用且容易復(fù) 發(fā)，難以找到一種治療該類疾病的安全、高效，可供長期使用的藥物。中醫(yī)藥對風(fēng)濕的認(rèn)識歷史悠久，內(nèi)涵豐富，歷代醫(yī)家通過反復(fù)認(rèn)識與實踐，創(chuàng)立了以病因病機(jī)學(xué)、證候?qū)W、治法為核心的基本理論。中醫(yī)將該病稱為痹癥，是由于正氣虛衰，風(fēng)、寒、濕等外邪侵襲人體，閉阻經(jīng)絡(luò)，氣血不通所致。在治療時以祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)止痛、活血化瘀為主入手，辨證用藥從而達(dá)到標(biāo)本兼治。所以發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥傳統(tǒng)優(yōu)勢，開發(fā)制劑穩(wěn)定、用藥安全、計量準(zhǔn)確、質(zhì)量可控、療效可靠的現(xiàn)代中藥制劑具有重要意義?，F(xiàn)有技術(shù)中，已有文獻(xiàn)報道風(fēng)濕痹痛的治療方法，但是現(xiàn)有技術(shù)中所用的均為10味藥以上的大方，均為簡單的水提、酒泡、直接粉碎等傳統(tǒng)工藝，且沒有任何質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制，提取工藝沒有考慮各中藥中有效成分的性質(zhì)，產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性得不到保證，開發(fā)成藥物非常困難，不符合中藥現(xiàn)代化的要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種可用于治療風(fēng)濕痹痛疾病的中藥制劑。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:
一種治療風(fēng)濕痹痛疾病的外用制劑，由以下重量份中藥原料制備而成:制川烏5-50份、麻黃5-50份、紅花10-100份、老鸛草10-100份、透骨草10-100份。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，風(fēng)濕性疾病多因正氣虛衰，風(fēng)、寒、濕等外邪侵襲人體，閉阻經(jīng)絡(luò)，氣血不通所致。因此祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)止痛、活血化瘀為川紅足浴泡騰顆粒的主要治法，辯證用藥達(dá)到標(biāo)本兼治。
方中制川烏為君藥，祛風(fēng)除濕，溫經(jīng)止痛；麻黃、紅花為臣藥，麻黃發(fā)汗散寒，紅花活血通經(jīng)、散瘀止痛；烏頭除寒開痹，善入經(jīng)絡(luò)，疏痼陰破沉寒，配伍麻黃宣透皮毛腠理，一表一里，內(nèi)外搜散，止痛甚捷；紅花通經(jīng)散寒之功助川烏入經(jīng)絡(luò)破沉寒之力；老鸛草、透骨草為佐藥，老鸛草祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)，同川烏同入肝、腎、脾經(jīng)，為佐使藥；透骨草祛風(fēng)除濕，解毒止痛，增川烏祛濕之力，為佐助藥。五藥并用，共奏祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)散寒、活血化瘀、解毒止痛之功。各藥材的現(xiàn)代研究概況
制川烏為毛茛科植物川烏的炮制加工品，其中主要藥效成分為生物堿類成分，可以分為雙酯型生物堿、單酯型生物堿和胺醇型生物堿三類。雙酯型生物堿主要包括烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿；單酯型生物堿主要包括苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰中烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿；胺醇型生物堿主要包括烏頭原堿、中烏頭原堿、次烏頭原堿。主要的藥理作用包括強(qiáng)心降壓、鎮(zhèn)痛麻醉、抗炎、降血糖。麻黃為麻黃科植物草麻黃、中麻黃或木賊麻黃的干燥草質(zhì)莖，其中主要藥效成分為生物堿，如麻黃堿、偽麻黃堿等，其中麻黃堿具有鎮(zhèn)痛、抗炎作用，同時對骨骼肌有抗疲勞作用，臨床用于風(fēng)濕痹癥關(guān)節(jié)疼痛的治療。紅花為菊科植物紅花的干燥花。其中紅花黃色素A是紅花的主要藥效成分，具有抗凝血、抗疲勞、鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜、抗炎作用，臨床上常用于治療瘀滯腹痛，胸痹心痛，血積，跌打瘀腫，關(guān)節(jié)疼痛，中風(fēng)癱瘓等。老鸛草為櫳牛兒苗科植物櫳牛兒苗、老鸛草或野老鸛草的干燥地上部分。其含有沒食子酸和鞣質(zhì)等主要成分，具有抗菌、抗病毒、凝血、抗風(fēng)濕等作用，臨床上常外用于風(fēng)濕痹痛、筋骨疼痛的治療。透骨草為大戟科植物地構(gòu)葉的干燥地上部分?；瘜W(xué)成分主要有黃酮、皂苷、花色苷、香豆素、生物堿等，其中皂苷類化合物含量最多，具有抗菌，抗炎鎮(zhèn)痛等藥理作用。臨床常用于風(fēng)濕關(guān)節(jié)痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。做為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述中藥原料為以下重量份組分:制川烏10-30份、麻黃10-30份、紅花30-50份、老鸛草30-50份、透骨草30-50份。所述的制劑是一般顆粒制劑或泡騰顆粒制劑或泡騰片劑，制劑為固體制劑，可克服液體制劑質(zhì)量不穩(wěn)定的缺點。本發(fā)明的另一目的是提供一種上述制劑的制備方法，包括步驟:
(1)分別準(zhǔn)確稱量制川烏、麻黃、紅花、老鸛草、透骨草，備用；
(2 )制川烏用10-95%的乙醇浸泡10-36小時，7_20倍量10-95%乙醇回流提取2_4次，每次提取1-5小時，過濾，合并濾液；紅花加7-20倍量的水，提取2-3次，每次提取10-40min，過濾，合并濾液；將制川烏提取液與紅花提取液混合后濃縮至相對密度1.0(Tl.50 (50°C),備用;
(3 )麻黃、老鸛草和 透骨草以步驟(3-1)或(3-2 )進(jìn)行處理后將濃縮液真空減壓干燥得
干膏；
(3-1)麻黃與老鸛草按比例混合，加7-20倍10-95%乙醇，回流提取2_4次，每次0.5-3小時，過濾，合并濾液濃縮至相對密度1.0(Tl.50 (50°C);透骨草加7-20倍10-95%乙醇，提取2-4次，每次提取0.5-3h，過濾，合并濾液濃縮至相對密度1.0(Γ1.50 (50°C)；(3-2)麻黃、老鸛草和透骨草按比例混合，加7-20倍10-95%乙醇，回流提取2_4次，每次0.5-3小時，過濾，合并濾液濃縮至相對密度1.0(Tl.50 (50°C)；
(4)將步驟(3)制得的干膏粉碎后混合均勻，加入到步驟(2)制得的制川烏與紅花混合濃縮液中，攪拌均勻得總提取物；然后制備成一般顆粒制劑或泡騰顆粒制劑或泡騰片劑。制備一般顆粒制劑或泡騰顆粒制劑或泡騰片劑的方法是本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)，不再贅述。用法是將上述制劑溶于30-40°C水后泡腳、泡手、或泡身體的任何部位。本發(fā)明所述制劑主要用于治療風(fēng)濕痹痛，關(guān)節(jié)疼痛，跌撲損傷，筋骨酸痛，瘡瘍腫毒等風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性疾病，具有祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)散寒、活血化瘀、解毒止痛等作用。采用上述制備方法提取工藝充分考慮各中藥中有效成分的性質(zhì)，充分發(fā)揮各藥材的效用，增加藥材的利用率，節(jié)約藥材，產(chǎn)品質(zhì)量控制完善，性質(zhì)穩(wěn)定，使用、攜帶方便，工藝能實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)和機(jī)械化包裝的目的。治療風(fēng)濕痹痛疾病效果顯著，容易吸收，生物利用度高。

制劑的質(zhì)量控制方法如下:
一、定性鑒別
(一)制川烏薄層限量檢查:取本品2g，研細(xì)，用濃氨試液潤濕，加三氯甲烷20ml，超聲15min，濾過，濾液蒸干，殘渣加無水乙醇2ml使溶解，作為供試品溶液。另精密稱取烏頭堿對照品25 mg，置50 ml量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取缺制川烏的陰性對照樣品2g，按供試品溶液的制備方法制備，作為陰性對照樣品溶液。吸取供試品溶液、對照品溶液、陰性對照樣品溶液各10 μ 1，分別點于同一硅膠G薄層板上，以正己烷-乙酸乙酯-乙醇(32:18:5)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以稀碘化鉍鉀試液。供試品色譜中，在與對照品色譜的相應(yīng)位置處，無斑點或小于對照品色譜的主斑點，在對照品斑點的對應(yīng)位置，陰性對照無相應(yīng)斑點。(二)麻黃鑒別:取本品lg，加濃氨試液數(shù)滴，再加三氯甲烷10ml，超聲lOmin，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇2ml充分振搖，離心5min，取上清液作為供試品溶液。另精密稱取鹽酸麻黃堿對照品25 mg，置50 ml量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取缺麻黃的陰性對照樣品Ig按供試品溶液的制備方法制備，作為陰性對照樣品溶液。吸取供試品溶液、對照品溶液、陰性對照樣品溶液各5 μ 1，分別點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-濃氨試液·(20:5:0.5)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以茚三酮試液，在105°C加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜的相應(yīng)位置處，均顯相同顏色斑點，在對照品斑點的對應(yīng)位置，陰性對照無相應(yīng)斑點。(三)老鸛草鑒別:取本品lg，加乙醇40ml，在水浴上煮沸20分鐘，濾過，濾液濃縮至干，再加乙醇0.5ml，作為供試品溶液。精密稱取沒食子酸對照品10.5 mg，置100 ml量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，然后取上述溶液25 ml，用甲醇定容至50 ml，搖勻，作為對照品溶液。取缺老鸛草的陰性對照樣品Ig按供試品溶液的制備方法制備，作為陰性對照樣品溶液。吸取供試品溶液、對照品溶液、陰性對照樣品溶液各5μ 1，分別點于同一硅膠G薄層板上，以乙醇-水(7:3)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5%三氯化鋁試液。供試品色譜中，在與對照品色譜的相應(yīng)位置處，均呈相同顏色斑點，在對照品斑點的對應(yīng)位置，陰性對照無相應(yīng)斑點。(四)透骨草鑒別:取本品2g，加乙醚30ml，超聲lOmin，取出，放冷，濾過，揮去乙醚，殘渣加三氯甲烷Iml使溶解，作為供試品溶液。取透骨草對照藥材粉末2g按供試品溶液的制備方法制備，作為對照藥材溶液。取缺透骨草的陰性對照樣品2g按供試品溶液的制備方法制備，作為陰性對照樣品溶液。吸取供試品溶液、對照藥材溶液、陰性對照樣品溶液各5 μ I,分別點于同一娃膠G薄層板上，以石油醚(30 60°C)_丙酮(9:1)為展開劑,展開，取出，晾干，噴以5%香草醛硫酸溶液，在105°C加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照藥材色譜的相應(yīng)位置處，均顯相同顏色斑點，在對照藥材斑點的對應(yīng)位置，陰性對照均無相應(yīng)斑點。二、定量檢查
(一)烏頭總生物堿的含量測定:酸性染料比色法
對照品溶液的制備取烏頭堿對照品約5.6mg，精密稱定，置50ml量瓶中，用氯仿定容至刻度，搖勻，即得0.112mg/ml的對照品溶液。供試品溶液的制備取本品2g置于錐形瓶中，加入20ml蒸餾水，搖勻并使其充分溶解后，用氨水調(diào)pH=9，即得。測定法取待測溶液1.0ml，置分液漏斗中，用乙醚-氯仿(3:1)的混合液萃取3次，每次5ml，將萃取后的混合液置蒸發(fā)皿中，水浴蒸干，殘渣加適量氯仿溶解，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，加氯仿至20ml定容。然后加入IOml pH 6.1的溴甲酹綠染料,充分振搖,靜置Ih,氯仿液過濾至25ml容量瓶中并用氯仿稀釋至刻度，隨行空白，于407nm處比色測定其吸光度。本制劑制川烏總生物堿含量為1.lmg/g 3.2 mg/g。(二)羥基紅花黃色素A含量測定:根據(jù)高效液相色譜法(《中國藥典》2010版一部附錄V D)進(jìn)行。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以十八烷基鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-乙腈-0.7%磷酸溶液(26:2:72)為流動相；檢測波長為403nm。理論板數(shù)按羥基紅花黃色素A峰計算不低于3000。對照品溶液的制備取羥基紅花黃色素A對照品適量，精密稱定，加25%甲醇制成Iml含0.13mg的溶液，即得。供試品溶液的制備取本品lg，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入25%甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用25%甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μ 1，注入液相色譜儀，測定，即得。羥基紅花黃色素A含量不少于0.9mg/g。本發(fā)明外用制劑采用上述方法進(jìn)行質(zhì)量控制，對麻黃、老鸛草、透骨草進(jìn)行了薄層鑒別，對制川烏進(jìn)行了薄層限量檢查，同時對烏頭總生物堿和羥基紅花黃色素A進(jìn)行了含量測定，本發(fā)明的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可靠，有效地控制了產(chǎn)品的質(zhì)量。本發(fā)明要求保護(hù)所述的制劑在預(yù)防和治療風(fēng)濕痹痛疾病中的應(yīng)用。結(jié)合以下動物實驗對本制劑在治療和預(yù)防風(fēng)濕痹痛疾病中的作用進(jìn)行說明。一、抗炎實驗 二甲苯法:取體重18 — 22g小鼠50只，雌雄各半，隨機(jī)分為5組，各組為高中低給藥組、陰性對照組(蒸餾水組)、阿司匹林作為陽性對照藥，受試顆粒采用蒸餾水配成溶液。高中低給藥組和蒸餾水組采用浸泡的方式給藥，每次浸泡后足20分鐘，阿司匹林采用灌胃方式給藥，連續(xù)給藥3天，末次給藥半小時后用二甲苯涂于小鼠右耳前后兩面，左耳做對照，每鼠約0.05ml。半小時后將小鼠頸椎脫白處死，沿耳廓對稱剪下小鼠兩耳，用8_直徑打孔器，分別在相同部位打下圓耳片，用精密電子天平稱重，計算腫脹程度及抑制率。腫脹程度(mg)=右耳片重(mg) —左耳片重(mg)，抑制率(％)=(對照組平均腫脹度一實驗組平均腫脹度)/對照組平均腫脹度(結(jié)果見表I)。表I對二甲苯致小鼠耳廓腫脹的抗炎實驗結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種治療風(fēng)濕痹痛疾病的外用制劑，由以下重量份中藥原料制備而成:制川烏5-50份、麻黃5-50份、紅花10-100份、老鸛草10-100份、透骨草10-100份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于:所述中藥原料為以下重量份組分:制川烏10-30份、麻黃10-30份、紅花30-50份、老鸛草30-50份、透骨草30-50份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于:所述的制劑是一般顆粒制劑或泡騰顆粒制劑或泡騰片劑。
4.一種制備如權(quán)利要求1、2或3所述制劑的方法，包括步驟: (1)分別準(zhǔn)確稱量制川烏、麻黃、紅花、老鸛草、透骨草，備用； (2)制川烏用10-95%的乙醇浸泡10-36小時，7_20倍量10-95%乙醇回流提取2_4次，每次提取1-5小時，過濾，合并濾液；紅花加7-20倍量的水，提取2-3次，每次提取10-40min，過濾，合并濾液；將制川烏提取液與紅花提取液混合后濃縮至相對密度1.0(Tl.50 (50°C),備用; (3 )麻黃、老鸛草和透骨草以步驟(3-1)或(3-2 )進(jìn)行處理后將濃縮液真空減壓干燥得干膏； (3-1)麻黃與老鸛草按比例混合，加7-20倍10-95%乙醇，回流提取2_4次，每次0.5-3小時，過濾，合并濾液濃縮至相對密度1.0(Tl.50 (50°C);透骨草加7-20倍10-95%乙醇，提取2-4次，每次提取0.5-3h，過濾，合并濾液濃縮至相對密度1.0(Γ1.50 (50°C)； (3-2)麻黃、老鸛草和透骨草按比例混合，加7-20倍10-95%乙醇，回流提取2_4次，每次0.5-3小時，過濾，合并濾液濃縮至相對密度1.0(Tl.50 (50°C )； (4)將步驟(3)制得的干膏粉碎后混合均勻，加入到步驟(2)制得的制川烏與紅花混合濃縮液中，攪拌均勻得總提取物；然后制備成一般顆粒制劑或泡騰顆粒制劑或泡騰片劑。
5.權(quán)利要求1、2或3所述的制劑在預(yù)防和治療風(fēng)濕痹痛疾病中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種主要用于治療風(fēng)濕痹痛的外用制劑及其制備方法，由制川烏、麻黃、紅花、老鸛草、透骨草五味中藥，經(jīng)過提取、濃縮加入輔料制成一般顆粒制劑或泡騰顆粒制劑或泡騰片劑。本發(fā)明所述制劑用于治療風(fēng)濕痹痛，關(guān)節(jié)疼痛，跌撲損傷，筋骨酸痛，瘡瘍腫毒等風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性疾病，具有祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)散寒、活血化瘀、解毒止痛等作用，效果顯著，容易吸收，生物利用度高。根據(jù)各藥材中有效成分的特點，采用現(xiàn)代提取技術(shù)和成型技術(shù)，充分發(fā)揮各藥材的效用，增加藥材的利用率，節(jié)約藥材，產(chǎn)品質(zhì)量控制完善，性質(zhì)穩(wěn)定，使用、攜帶方便，工藝能實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)和機(jī)械化包裝的目的。
文檔編號A61P29/00GK103099862SQ20131002947
公開日2013年5月15日 申請日期2013年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月28日
發(fā)明者楊官娥, 薛強(qiáng)強(qiáng), 鄭慶紅, 韓寶龍, 田俊杰 申請人:山西醫(yī)科大學(xué)