專利名稱：一種栓塞劑及其制備方法以及該栓塞劑的使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療肝癌的藥劑，特別是涉及一種栓塞劑，本發(fā)明還涉及上述栓塞劑的制備方法，本發(fā)明最后涉及上述栓塞劑的使用方法。
背景技術(shù)：
肝細(xì)胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)是我國最常見的惡性腫瘤之一,發(fā)病后進(jìn)展快、預(yù)后差。大部分肝癌病人發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬中晚期，肝區(qū)常見多轉(zhuǎn)移腫瘤，已沒有根治性手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。常用的非手術(shù)治療方法包括:經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheterarterial chemoembolization, TACE)、放射治療、局部消融治療及生物免疫治療等。其中，TACE是目前肝癌非手術(shù)治療中使用最廣、療效最好的方法。TACE治療的理論基礎(chǔ)在于利用與血液不相容的異相物質(zhì)堵塞住肝癌血管，切斷腫瘤物質(zhì)和能量的供給，從而達(dá)到殺死腫瘤的目的。因此，TACE治療的效果主要取決于栓塞劑對(duì)腫瘤血管栓塞的程度。目前的栓塞劑在臨床治療中針對(duì)血供豐富的大腫瘤栓塞效果明顯，但腫瘤短期得到控制后很快又出現(xiàn)病情進(jìn)展，這主要是因?yàn)?①腫瘤血管栓塞不徹底(大肝癌)、不易發(fā)現(xiàn)/處理潛在病灶(肝內(nèi)微小病灶)。碘油最細(xì)只能堵塞5 10微米的終末血管，對(duì)于更細(xì)微的新生血管則無能為力，而明膠海綿顆粒和PVA (聚乙烯醇)微球等一般只用作中段血管的加強(qiáng)栓塞，不用作小血管的栓塞；②治療方法單一。現(xiàn)有的栓塞劑只能一次進(jìn)行栓塞治療，目前尚沒有將化療、放療、熱療或者生物治療等治療手段同時(shí)協(xié)同綜合運(yùn)用的能力；③單純碘油栓塞時(shí)間穩(wěn)定性差，隨著血流的循環(huán)容易被帶出栓塞區(qū)域。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種集栓塞、放療、熱療和生物治療為一體的栓塞劑。本發(fā)明還要解決的技術(shù)問題是提供上述栓塞劑的制備方法。本發(fā)明接著要解決的技術(shù)問題是提供上述栓塞劑的使用方法。本發(fā)明最后要解決的技術(shù)問題是提供上述栓塞劑在治療肝癌中的應(yīng)用。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下:一種栓塞劑，所述栓塞劑包括脂質(zhì)體，所述脂質(zhì)體內(nèi)包裹有m1-碘油和磁性納米顆粒，所述磁性納米顆粒分散于所述m1-碘油中，所述脂質(zhì)體外表面接有抗腫瘤藥物。其中，所述脂質(zhì)體粒徑為10(T200納米。其中，所述磁性納米顆粒為四氧化三鐵納米顆?；験_Fe203納米顆粒，上述磁性納米顆粒的粒徑大約為10nm。其中， 所述脂質(zhì)體內(nèi)磁性納米顆粒的含有量(重量百分比)大于30%，即脂質(zhì)體內(nèi)的磁含量大于30%。其中，所述抗腫瘤藥物為美妥昔單抗，(其中，美妥昔單抗為HAblSF(ab’)2，其可與分布在肝癌細(xì)胞膜蛋白中的HAb 18G抗原結(jié)合)。
上述栓塞劑的制備方法，該方法包括如下步驟:( I)合成包裹有m1-碘油和磁性納米顆粒的脂質(zhì)體:( Ia)將油溶性的四氧化三鐵納米顆粒分散于m1-碘油中，形成混合液；(Ib)將步驟(Ia)所述的混合液作為油相加入到含有表面活性劑的水相中，攪拌形成初乳液；(Ic)用超聲波破碎儀將步驟(Ib)所述的初乳液轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的水包油納米乳，直到得到生物相容性高透明清亮的磁性1311-碘油納米乳；(2)將步驟(I)處理后的脂質(zhì)體與抗腫瘤藥物相結(jié)合；利用酰氯化法與碳二亞胺縮合法方法，即美妥昔單抗通過與脂質(zhì)體上氨基或羧基的共價(jià)作用，使美妥昔單抗連接到脂質(zhì)體外表面上。 其中，在步驟(Ib )中，所述的表面活性劑為羧基或氨基化的聚乙二醇單硬脂酸酯。上述栓塞劑的使用方法，該方法包括如下步驟:( I)將權(quán)利要求1所述的栓塞劑通過栓塞介入方法導(dǎo)入人體血管中；

(2)在人體外設(shè)置電磁場，通過磁場控制步驟(I)中所述的栓塞劑在血管內(nèi)作定向運(yùn)動(dòng)，并在特定位置聚集實(shí)現(xiàn)血管栓塞；(3)栓塞劑中m1-碘油發(fā)揮放射治療的功能，栓塞劑中磁性納米顆粒在交變磁場的作用下發(fā)揮熱療的功能，栓塞劑上抗腫瘤藥物與脂質(zhì)體分離發(fā)揮免疫藥物的功能。上述栓塞劑在治療肝癌中的應(yīng)用。有益效果:本發(fā)明提供的栓塞劑有效地將栓塞治療、放療、熱療以及生物治療結(jié)合在一起，其中，栓塞劑包含的各個(gè)部分相互發(fā)揮協(xié)同作用，同時(shí)本發(fā)明具有良好的栓塞穩(wěn)定性和生物安全性，另外本發(fā)明將納米材料引入到腫瘤的介入栓塞治療中，將有助于對(duì)癌癥綜合治療的研究和應(yīng)用。


圖1是本發(fā)明提供的一種栓塞劑的結(jié)構(gòu)示意圖；其中，美妥昔單抗1、脂質(zhì)體2、1311-碘油3、磁性納米顆粒4。圖2是本發(fā)明中電磁鐵的結(jié)構(gòu)示意圖；圖3是本發(fā)明電磁鐵中筆形輸出端的放大示意圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。實(shí)施例1本發(fā)明的栓塞劑由如下方法制得:( I)合成包裹有m1-碘油和磁性納米顆粒的脂質(zhì)體；(Ia)將油溶性的Fe3O4納米顆粒分散于m1-碘油中，形成混合液；(Ib)將步驟(Ia)所述的混合液作為油相加入到含有氨基化的聚乙二醇(PEG)單硬脂酸酯的水相中，攪拌30min形成初乳渾濁液；( Ic)用超聲波破碎儀將步驟(Ib)所述的初乳渾濁液超聲5分鐘，初乳渾濁液轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的水包油納米乳，最后得到尺寸合適、均一性好、穩(wěn)定性好、生物相容性高的透明清亮的磁性1311-碘油納米乳；該磁性1311-碘油納米乳即為包裹有磁性納米顆粒和1311-碘油的脂質(zhì)體，其粒徑為100納米；(2)將步驟(I)處理后的脂質(zhì)體與抗腫瘤藥物相結(jié)合；利用酰氯化法與碳二亞胺縮合法方法，通過與脂質(zhì)體上氨基的共價(jià)作用將美妥昔單抗連接到脂質(zhì)體外表面上。利用放射元素標(biāo)記每個(gè)脂質(zhì)體顆粒上結(jié)合的單抗分子數(shù)。通過上述方法制得的栓塞劑中Fe3O4納米顆粒的重量百分比為35%，即栓塞劑的磁含量為35%。將采用上述方法制得的栓塞劑通過栓塞介入方法導(dǎo)入人體血管，將人體置于一個(gè)靜磁場內(nèi)，該靜磁場通過一個(gè)電磁鐵實(shí)現(xiàn)，該電磁鐵為帶有筆形輸出端的閉合磁芯，在閉合磁芯的表面纏繞導(dǎo)線，導(dǎo)線的兩端分別連接電源的兩極，電磁鐵用高磁化率的鐵磁材料加工制作而得。當(dāng)導(dǎo)線中有直流電流通過時(shí)，在電磁鐵周圍產(chǎn)生靜磁場，由于栓塞劑中含有磁性納米顆粒，磁性納米顆粒在靜磁場中受到磁力，因此靜磁場可以使栓塞劑在血管內(nèi)作定向運(yùn)動(dòng)，從而實(shí)現(xiàn)栓塞劑 在血管中的特定位置聚集，進(jìn)而對(duì)特定血管進(jìn)行栓塞的目的，栓塞劑中的磁性納米顆粒在交變磁場的作用下可以發(fā)揮熱療的功能，栓塞劑中的1311-碘油發(fā)揮放射治療的作用，同時(shí)m1-碘油本身也是一種傳統(tǒng)的血管栓塞材料，它還具有在CT下顯影的效果；栓塞劑表面的美妥昔單抗在脂質(zhì)膜分解后從脂質(zhì)體上釋放出來發(fā)揮免疫藥物的作用。栓塞劑在體內(nèi)作相應(yīng)方向的運(yùn)動(dòng)可以通過調(diào)節(jié)電磁鐵磁芯的位置實(shí)現(xiàn)。實(shí)施例2本發(fā)明的栓塞劑由如下方法制得:( I)合成包裹有m1-碘油和磁性納米顆粒的脂質(zhì)體；(Ia)將油溶性的Y -Fe2O3納米顆粒分散于碘_131化油注射液中，形成混合液；(Ib)將步驟(Ia)所述的混合液作為油相加入到含有羧基化的聚乙二醇(PEG)單硬脂酸酯的水相中，攪拌60min形成初乳渾濁液；( Ic)用超聲波破碎儀將步驟(Ib)所述的初乳渾濁液超聲30分鐘，初乳渾濁液轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的水包油納米乳，最后得到尺寸合適、均一性好、穩(wěn)定性好、生物相容性高的透明清亮的磁性m1-碘油納米乳；該磁性m1-碘油納米乳即為包裹有磁性納米顆粒和m1-碘油的脂質(zhì)體，其粒徑為200納米；(2)將步驟(I)處理后的脂質(zhì)體與抗腫瘤藥物相結(jié)合；利用酰氯化法與碳二亞胺縮合法，通過與脂質(zhì)體上羧基的共價(jià)作用將美妥昔單抗連接到脂質(zhì)體外表面上。利用放射元素標(biāo)記每個(gè)脂質(zhì)體顆粒上結(jié)合的美妥昔單抗分子數(shù)。通過上述方法制得的栓塞劑中Y -Fe2O3納米顆粒的重量百分比為50%，即栓塞劑的磁含量為50%。將采用上述方法制得的栓塞劑通過栓塞介入方法導(dǎo)入人體血管，將人體置于一個(gè)靜磁場內(nèi)，該靜磁場通過一個(gè)電磁鐵實(shí)現(xiàn)，該電磁鐵為帶有筆形輸出端的閉合磁芯，在閉合磁芯的表面纏繞導(dǎo)線，導(dǎo)線的兩端分別連接電源的兩極，電磁鐵用高磁化率的鐵磁材料加工制作而得。當(dāng)導(dǎo)線中有直流電流通過時(shí)，在電磁鐵周圍產(chǎn)生靜磁場，由于栓塞劑中含有磁性納米顆粒，磁性納米顆粒在靜磁場中受到磁力，因此靜磁場可以使栓塞劑在血管內(nèi)作定向運(yùn)動(dòng)，從而實(shí)現(xiàn)栓塞劑在血管中的特定位置聚集，進(jìn)而對(duì)特定血管進(jìn)行栓塞的目的，栓塞劑中的磁性納米顆粒在交變磁場的作用下發(fā)揮熱療的功能，栓塞劑中的1311-碘油發(fā)揮放射治療的作用，同時(shí)1311-碘油本身也是一種傳統(tǒng)的血管栓塞材料，它還具有在CT下顯影的效果；栓塞劑表面的美妥昔單抗在脂質(zhì)膜分解后從脂質(zhì)體上釋放出來發(fā)揮免疫藥物的作用。栓塞劑在體內(nèi)作相應(yīng)方向的運(yùn)動(dòng)可以通過調(diào)節(jié)電磁鐵磁芯的位置實(shí)現(xiàn)。實(shí)施例3選取30例肝癌患者(不接受任何治療)的平均生存率作為對(duì)照組，將經(jīng)過1251-碘油栓塞劑介入治療后的肝癌患者生存率作為對(duì)照組2，將經(jīng)過含1311-碘的美妥昔單抗注射液進(jìn)行放射免疫治療后的肝癌患者生存率作為對(duì)照組3，將經(jīng)過本發(fā)明提供的栓塞劑(實(shí)施例I)介入治療后的肝癌患者生存率作為實(shí)驗(yàn)組。療效比較:實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，對(duì)照組中肝癌患者(存活至24個(gè)月的肝癌患者)的生存率不到10%，采用含1311-碘的美妥昔單抗治療后的肝癌患者(存活至24個(gè)月的肝癌患者)生存率低于50%，采用1251-碘油栓塞劑治療后的肝癌患者(存活至24個(gè)月的肝癌患者)生存率不到40%，采用本實(shí)施例1提供的栓塞劑治療后的肝癌患者生存率高于50%，治療效果十分顯著，即存活至24個(gè)月的肝癌患者高于50%。表I四組療效比較(生存率％ )
權(quán)利要求
1.一種栓塞劑，其特征在于:所述栓塞劑包括脂質(zhì)體，在所述脂質(zhì)體內(nèi)包裹有1311-碘油和磁性納米顆粒，所述磁性納米顆粒分散于所述1311-碘油中，所述脂質(zhì)體外表面接有抗腫瘤藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的栓塞劑，其特征在于:所述脂質(zhì)體粒徑為100-200納米。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的栓塞劑，其特征在于:所述磁性納米顆粒為Fe3O4納米顆?；験 -Fe2O3納米顆粒。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的栓塞劑，其特征在于:所述脂質(zhì)體內(nèi)磁性納米顆粒的重量百分比大于30%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的栓塞劑，其特征在于:所述抗腫瘤藥物為美妥昔單抗。
6.權(quán)利要求1所述栓塞劑的制備方法，其特征在于:該方法包括如下步驟: (1)合成包裹有m1-碘油和磁性納米顆粒的脂質(zhì)體: (Ia)將油溶性的磁性納米顆粒分散于1311-碘油中，形成混合液； (Ib)將步驟(Ia)所述的混合液作為油相加入到含有表面活性劑的水相中，攪拌形成初乳液； (Ic)用超聲波破碎儀將步驟(Ib)所述的初乳液轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的水包油納米乳，直到得到透明清亮的磁性m1-碘油納米乳； (2)將步驟(I)處理后的脂質(zhì)體與抗腫瘤藥物相結(jié)合: 采用酰氯化法與碳二亞胺縮合法，美妥昔單抗與脂質(zhì)體上的氨基或羧基通過共價(jià)作用，將所述美妥昔單抗連接到所述脂質(zhì)體外表面上。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述栓塞劑的制備方法，其特征在于:在步驟(Ib)中，所述的表面活性劑為羧基或氨基化的聚乙二醇單硬脂酸酯。
8.權(quán)利要求1所述栓塞劑的使用方法，其特征在于:該方法包括如下步驟: (1)將權(quán)利要求1所述的栓塞劑通過栓塞介入方法導(dǎo)入人體血管中； (2)在人體外設(shè)置電磁場，通過磁場控制步驟(I)中所述的栓塞劑在血管內(nèi)作定向運(yùn)動(dòng)，并在特定位置聚集實(shí)現(xiàn)血管栓塞； (3)栓塞劑中1311-碘油發(fā)揮放射治療的功能，栓塞劑中磁性納米顆粒在交變磁場的作用下發(fā)揮熱療的功能，栓塞劑上抗腫瘤藥物與脂質(zhì)體分離發(fā)揮免疫藥物的功能。
9.權(quán)利要求1所述栓塞劑在治療肝癌中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種栓塞劑，還公開了上述栓塞劑的制備方法，最后公開了上述栓塞劑的使用方法，所述栓塞劑包括脂質(zhì)體，在所述脂質(zhì)體內(nèi)包裹有131I-碘油和磁性納米顆粒，所述磁性納米顆粒分散于所述131I-碘油中，所述脂質(zhì)體外表面接有抗腫瘤藥物。本發(fā)明有效地將栓塞治療、放療、熱療以及免疫治療結(jié)合在一起，各部分發(fā)揮協(xié)同作用，同時(shí)本發(fā)明具有良好的栓塞穩(wěn)定性和生物安全性，另外本發(fā)明將納米材料引入到腫瘤的介入栓塞治療中，將有助于對(duì)癌癥綜合治療的研究和應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K39/395GK103120640SQ20131002543
公開日2013年5月29日 申請(qǐng)日期2013年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月23日
發(fā)明者孫劍飛, 劉璇, 邱爽, 顧寧 申請(qǐng)人:東南大學(xué)