新的具有強(qiáng)效激動(dòng)效果的gh-rh類似物的制作方法
【專利摘要】合成肽具有序列：[RrA\A2,A6,A8,A11,A12,A15,A20,A21,A22,Nle27,A28,A29,A30]hGH-RH(1-30)-R2(序列表序號(hào)：1)，其中R1是Ac、Tfa或不存在，A1是Tyr、Dat或N-Me-Tyr，A2是Ala、D-Ala、Abu或D-Abu，A6是Phe或Fpa5，A8是Asn、Ala、Gln、Thr或N-Me-Ala，A11是Arg、His或Har，A12是Orn或Lys(Me)2，A15是Abu或Ala，A20是Arg、His或Har，A21是Orn或Lys(Me)2，A22是Leu或Orn，A28是Ser或Asp，A29是Arg、Har、Agm、D-Arg或D-Har，A30是Arg、Agm、Ada、Amc、Aha、Apa、Har、D-Arg、D-Har、Gab、Gln、D-Gln、Gln-Gab、D-Gln-Gab或不存在，R2是-NH2、-OH、-NHR2、-N(R2)2或-OR2，其中R2是C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基中的任一種，條件是，如果A29是Agm，那么A30和R2不存在，A1僅僅是N-Me-Tyr，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
【專利說明】新的具有強(qiáng)效激動(dòng)效果的GH-RH類似物
[0001] 本發(fā)明是部分在政府支持下做出的。政府對(duì)本申請(qǐng)享有某些權(quán)利。
[0002] 序列表
[0003] 本申請(qǐng)包含序列表，該序列表已通過EFS-Web以ASCII形式提交，在此通過引用將 其全文合并入本文。所述ASCII副本，創(chuàng)建于2011年12月13日，命名為SHAL3041.txt，大 小為35, 007字節(jié)。 發(fā)明領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明涉及在體外與GH-RH受體具有高結(jié)合親和力，并且在體內(nèi)影響腦下垂體功 能的生長(zhǎng)激素（growth hormone)釋放激素（GH-RH)類似肽。特別地，本發(fā)明涉及促進(jìn)腦下 垂體釋放生長(zhǎng)激素的合成肽。更特別地，本發(fā)明涉及與天然hGH-RH (1-29) NH2相比，與GH-RH 受體具有高得多的親和力的29或30個(gè)氨基酸的hGH-RH類似物。
[0005] 本發(fā)明還涉及包括所述GH-RH激動(dòng)劑中的任一種的藥物組合物，以及這些激動(dòng)肽 在治療或預(yù)防疾病（disorder)上的應(yīng)用。
[0006] 發(fā)曰月背景
[0007] 在1981年，人胰生長(zhǎng)激素釋放激素（hGH-RH)首次從人胰腺腫瘤提取物中被分離 出來，并隨后從不同哺乳動(dòng)物的下丘腦中提取出來。這種肽被發(fā)現(xiàn)促進(jìn)腦垂體釋放生長(zhǎng)激 素（GH)。人下丘腦GH-RH被發(fā)現(xiàn)與胰GH-RH具有相同的氨基酸序列。人GH-RH(hGH-RH)包 含44個(gè)氨基酸，并具有酰胺化羧基末端。hGH-RH的結(jié)構(gòu)通過合成被復(fù)制出來。已經(jīng)合成了 幾種hGH-RH的類似物并研宄了它們的生物學(xué)活性。這些研宄發(fā)現(xiàn)：
[0008] 8)包含至少29個(gè)氨基酸殘基的611-冊(cè)片段具有天然611-冊(cè)的至少50%的 效力；氨基酸殘基的進(jìn)一步缺失導(dǎo)致生物活性顯著減少[Cambell RM et al. Peptides 12:569-574(1991)]；
[0009] b)將位置29上的Arg替換為Agm(胍基丁胺，4-胍基-丁胺）據(jù)說能提供對(duì)C-末 端酶降解的抗性（Bajusz S et al. in Peptides, 1982, Blaha and Melon, Eds.，Walter de Gruyter, Berlin-N. Y. , 1983, pp. 643-647)；
[0010] C)將位置1上的Tyr替換為脫氨基酪氨酸（Dat)據(jù)說會(huì)由于N-末端對(duì)酶降 解的抗性，從而獲得具有增加的生物學(xué)活性的類似物[Felix A et al. Int. J.Peptide Protein Res. 32:441-454 (1988)，Kovacs M et al. Life Sci. 42:27-35 (1988)]。美國(guó)專利 Nos. 4, 622, 312, 4、649, 131和4, 784, 987公開了在位置15上具有Ala，以及在位置1上具 有Dat的hGH-RH (1-29)激動(dòng)劑。這些激動(dòng)劑中的幾種據(jù)說具有4倍于hGH-RH (1-29)的效 力；
[0011] d)在位置1上包含Dat以及在位置29上包含Agm的幾種類似物據(jù)說顯示出增強(qiáng) 的GH釋放能力，因此具有比hGH-RH(l-29)強(qiáng)的效力，并在體內(nèi)具有效力[Zarandi M et al. Int.J. Peptide Protein Res. 36:499-505(1990), Zarandi M et al. Int. J. Peptide Protein Res. 39:211-217(1992)]；
[0012] e)肽序列C-末端的疏水基團(tuán)可以導(dǎo)致顯著增加的特異活性。在疏水性這 方面，這些結(jié)果與其他小組，例如Muranichi的結(jié)果[1\111四11；[011136丨31.?11&1'111. Res. 8:649-652(1991)]相矛盾；
[0013] 類似地，美國(guó)專利No. 4, 914, 189公開了在位置1具有Dat、在位置2具有D-Ala、 在位置12具有Lys或Orn、在位置15具有Gly、在位置21具有Lys并在位置29具有Agm 的激動(dòng)劑。但是應(yīng)當(dāng)注意，那些據(jù)稱在誘導(dǎo)GH釋放方面比hGH-RH(l-29)具有更強(qiáng)效力的 激動(dòng)劑在位置12具有Lys并在位置2具有D-Ala。
[0014] 在美國(guó)專利吣.4,689,318中，11611-冊(cè)(1-29)的類似物的1^812或1^8 21可以被〇111 替換，且其中位置8可以是Ser (大鼠GH-RH序列）、Asn (人GH-RH序列）、Thr (小鼠GH-RH 序列）或Gin(在GH-RH中非天然存在）；且位置27可以是Nle。在這些類似物中，位置1 從不是Dat，位置15從不是Abu，位置28從不是Asp，且位置29從不是Agm、纟找-順-〇1 3或 Arg-NH-CH2-CH3。那些據(jù)稱與hGH-RH(l-40)具有同樣強(qiáng)效力的類似物在位置12和21上被 Arg取代。
[0015] 其它hGH-RH(l-29)激動(dòng)劑在PCT專利申請(qǐng)W0 94/11396和94/11397中有教導(dǎo)， 其中在位置12上，Lys12被替換為D-Lys、Arg或Orn。這些類似物還可以包含Dat作為R S Asn、D_Asn、Ser、D_Ser 作為 R8;Abu 作為 R 15;Lys、D_Lys、Arg 或 D_Arg 作為 R 21;Nle 作為 R27;Asp或Ser作為R 28;以及Agm作為R29。那些據(jù)稱誘導(dǎo)GH的水平超過hGH-RH (1-29)誘 導(dǎo)水平的激動(dòng)劑在位置12上具有Lys。然而，這兩份出版物的教導(dǎo)被認(rèn)為可能存在問題，因 為在這些申請(qǐng)?zhí)峤恢蟮囊欢螘r(shí)間，發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為已經(jīng)合成出來的這些化合物不能確定無疑 地對(duì)應(yīng)上它們最初所配對(duì)的結(jié)構(gòu)式（furmulae)。而且，在這些申請(qǐng)?zhí)峤恢筮M(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這 些化合物不能以最初所聲稱的水平釋放GH。
[0016] 歐洲專利申請(qǐng)0413839公開了另外的hGH-RH類似物，其中位置12和21可以都 是Lys或Orn，而且其中位置15是Ala。而且，那些被檢測(cè)了 GH釋放能力并據(jù)稱具有大于 hGH-RH(l-29)的效力的類似物在位置12和21上具有Lys。
[0017] 美國(guó)專利No. 5262519公開了具有下述取代的激動(dòng)劑：位置1上是N-MeTyr，位置8 上是Ser，位置15上是Ala，位置16、24和25上是Ala或Aib，位置28上是Asn且C-末端 是-NHR，R是H或低級(jí)烷基。但是應(yīng)當(dāng)注意這些據(jù)稱在誘導(dǎo)GH釋放方面比hGH-RH (1-29) 具有更強(qiáng)效力的激動(dòng)劑在位置8上從不具有Gin或Thr，在位置12和21上從不具有Orn， 在位置15上從不具有Abu，且在位置28上從不具有Asp。
[0018] 美國(guó)專利No. 5, 792, 747公開了在位置1具有Dat ;在位置3具有Glu ;在位置 8具有Ser、Gin或Thr ;在位置12和21具有Orn ;在位置13具有l(wèi)ie ;在位置15、22和 23具有Ala或Abu ;在位置25具有Glu ;在位置27具有Nle、lie或Leu ;在位置28具 有Asn或Asp ;且在位置29具有Agm的激動(dòng)劑。但是應(yīng)當(dāng)注意那些據(jù)稱在誘導(dǎo)GH釋放 方面比hGH-RH(l-29)具有更強(qiáng)效力的激動(dòng)劑在C-末端從不具有N-Me-Tyr 1、D-Ala2、和/ 或-順-〇13或-NH-CH 2-CH3。
[0019] 美國(guó)專利No. 7, 928, 063公開了具有下述取代的GH-RH激動(dòng)劑：位置1上是Dat ; 位置11和20上是6-胍基-2-己酸（hArg)、4-胍-2-氨基丁酸（Gab)或3-胍基-2-氨基 丙酸（Gap);位置12和21上是Orn、hArg、Gab或Gap ;位置15上是Ala ;位置27上是Nle ; 且位置29上是D-Arg、hArg、Gab或Gap。這些肽據(jù)稱對(duì)酶作用具有高的抗性，并且是強(qiáng)效 的和選擇性的GH釋放刺激物。但是應(yīng)當(dāng)注意這些激動(dòng)劑僅在胰蛋白酶消化試驗(yàn)中進(jìn)行了 試驗(yàn)并表現(xiàn)出高穩(wěn)定性。
[0020] 到目前為止，所描述的大部分GH-RH類似物已在大鼠模型中，在體外或體內(nèi)被檢 測(cè)。由于人和大鼠GRF (1-29) NH2顯著地不同，在這兩個(gè)物種中GH-RH的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系是不 同的。因此，不能將大鼠中獲得的結(jié)果外推至人。（Brazeau et al.US_Patent 6,458,764)。
[0021] 其它 hGH-RH(l-29)類似物在美國(guó)公開申請(qǐng) 2009/0023646 A1 和 WO 2009/009727 A2中有教導(dǎo)，其中最有效的化合物中的Ala2、Tyr' Gly15和Leu 22分別被D-Ala 2、D-Tyr1(l、 D-Ala15和Lys 22取代，其顯示出與大鼠和狗的腦垂體中生長(zhǎng)激素細(xì)胞（somatotrophs)上 GH-RH受體的結(jié)合，且在體內(nèi)的效力至少是天然GH-RH(l-44)的兩倍。
[0022] 一種在N-末端受到反-3-己烯酰基修飾的hGH-RH(l-44)NH2類似物（替莫瑞林 tesamorelin)顯示出對(duì)于DPP-IV催化的失活作用的抗性[Ferninandi ES et al.Basic Clin Pharmacol Toxicol. 100:49-58 (2007)和 Falutz J et al. Acquir Immune Def ic Syndr 53:311-322,（2010)]。但是應(yīng)當(dāng)說明的是，這種激動(dòng)劑在含水溶液中不被保護(hù)免遭 于肽鏈內(nèi)切酶和化學(xué)降解，且其活性僅僅是GH-RH本身的兩倍。
[0023] 天然hGH-RH(l_44)和其類似物通過酶和化學(xué)兩種方式被生物滅活。在血漿中， hGH-RH通過二肽基肽酶IV(DPP-IV)在殘基2和3之間（血漿中的主要切割位點(diǎn)）的 切割而快速被降解[Frohman et al.，J.Clin.Invest.83，1533-1540(1989)，Kubiak et al. Drug Met. Disp. 17,393-397(1989)]。在腦垂體和下丘腦中，主要的切割位點(diǎn)是在 Leu14_Gly 15之間（糜蛋白酶樣酶）和Lys21_Leu22之間（胰蛋白酶樣酶）[Boulanger et al. Brain Res. 616, 39-47(1993)]。還觀察到在堿性氨基酸殘基上的其它胰蛋白酶特異切 害J。hGH-RH(l-44)在含水環(huán)境中還經(jīng)過化學(xué)重排[通過氨基琥珀酰亞胺的形成由Asn8形 成Asp8或beta_Asp8]和氧化[由Met 27形成Met(O) 27]，極大地減少其生物活性。
[0024]因此，有利地是使用在氨基末端（防止酶促降解）、在殘基8位（減少異構(gòu)化）、 在殘基27位（防止氧化）的特異性氨基酸替換開發(fā)長(zhǎng)效GH-RH類似物。在Glyl5位包含 Alal5或Abul5取代，先前已被證明增強(qiáng)受體結(jié)合親和力，也提高GH-RH的效力。
[0025] 通過進(jìn)行多重氨基酸取代產(chǎn)生hGH-RH類似物，其與天然hGH-RH(1-29) NH2相比， 在體外具有提高的與垂體受體的結(jié)合親和力，以及在體內(nèi)增加的效力，這將會(huì)是合乎期望 的。
[0026] 由于肽的氨基酸序列的一個(gè)變化可能引起肽三維結(jié)構(gòu)的巨大變化，影響肽的結(jié)合 性質(zhì)和生物學(xué)效力，因此不可能預(yù)測(cè)hGH-RH類似物中哪一個(gè)或哪幾個(gè)氨基酸的替換或取 代的組合可以導(dǎo)致提高的結(jié)合親和力或者高的體內(nèi)效力。
[0027] 雖然本發(fā)明已經(jīng)描述了其優(yōu)選的實(shí)施方案，其構(gòu)成本發(fā)明人目前所知的最佳方 式，應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說可以進(jìn)行各種變化和改變，而不背離所附的 權(quán)利要求中述及的本發(fā)明的范圍。例如，根據(jù)迄今為止已知的實(shí)驗(yàn)實(shí)踐，可以進(jìn)行肽鏈的 改變，特別是從肽的羧基末端開始延伸到大約位置-29的缺失，以產(chǎn)生保留了肽的生物學(xué) 效力的全部或恰好實(shí)質(zhì)部分的肽或肽片段，這種肽被視為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。而且， 可以對(duì)任一末端，或者對(duì)兩個(gè)末端進(jìn)行添加，和/或可以用通常等同的殘基替換天然存在 的殘基，如肽化學(xué)的全部領(lǐng)域所眾所周知的，以產(chǎn)生具有所請(qǐng)求保護(hù)的多肽的至少實(shí)質(zhì)部 分的效力的其它類似物，而不偏離本發(fā)明的范圍。而且，根據(jù)目前本領(lǐng)域的狀況，可以對(duì)位 于C-末端的優(yōu)選的一NH2基團(tuán)進(jìn)行修飾；例如，位于C-末端的氨基酸殘基的羧基分子可 以是-COOR、一CRO、一CONHNHR、一CON(R) (R'）或一CH2-〇R 基，其中 R 和 R' 是低級(jí)烷基、氟 代低級(jí)烷基或氫，而不偏離本發(fā)明，因?yàn)檫@種修飾獲得等同的合成肽。（Rivier美國(guó)專利 5262519)〇


【發(fā)明內(nèi)容】

[0028] 提供了 1^11-冊(cè)(1-29)順2或1^11-冊(cè)(1-30)順2的合成肽類似物的新系列。本發(fā)明 的新的合成肽在動(dòng)物，包括人中在刺激腦垂體GH的釋放上顯示出高的活性。它們還顯示出 對(duì)hGH-RH受體的極高的結(jié)合能力。這些合成的hGH-RH類似物還在溶液中保留它們的生理 活性達(dá)延長(zhǎng)的時(shí)間期間，且在身體內(nèi)抵抗酶降解。與之前所描述的類似物相比，新類似物在 體內(nèi)的較強(qiáng)的GH釋放效力是hGH-RH (1-29)順2或hGH-RH (1-30) NH 2中的替換的組合以及 對(duì)體內(nèi)降解的抗性所帶來的。不以任何方式限制本發(fā)明或其范圍， 申請(qǐng)人:希望表達(dá)他們的 認(rèn)識(shí)，即體外活性的保留和對(duì)體內(nèi)降解的抗性是分子中的多重取代造成的：在位置1并入 N-Me-Tyr或脫氨基-Tyr (Dat)保護(hù)肽不在N-末端被降解；在位置29并入胍基丁胺（Agm) 或-見1-〇13或-NH-CH 2-CH3或者用omega-氨基酸延長(zhǎng)C-末端保護(hù)肽不在C-末端被降解； 而且還在合成肽中用鳥氨酸（Orn)替換兩個(gè)賴氨酸，其中鳥氨酸是胰蛋白酶樣酶的不良底 物；殘基15的Gly被Abu替換。為增加化學(xué)穩(wěn)定性，位置8的Asn被Gln、Thr或Ala替換。 并且位置27的Met被正亮氨酸（Nle)替換。肽中的其它殘基的替換和這些替換的組合也 被發(fā)現(xiàn)提高生物學(xué)活性。
[0029] 合成肽
[0030] 合成的hGH-RH類似物可以被表示為
[0031] [^-A1, A2, A6, A8, A11, A12, A15, A20, A21, A22, Nle27, A28, A29, A30] hGH-RH (1-30) -R2
[0032] 或者可替換地表示為
[0033] [R1-A1-A2-Asp-Ala-Ile A6 Thr-A8-Ser-Tyr-An-A12-Val-Leu-A 15-Gln-Leu-Ser-Al a-A2°，A21-A22-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-A 28, A29, A3°]-R2 (序列表序號(hào)：1)
[0034] 其中
[0035] &是Ac、Tfa，或不存在，
[0036] A1 是 Tyr、Dat 或 N-Me-Tyr，
[0037] A2是 Ala、D_Ala、Abu 或 D-Abu，
[0038] A6是 Phe 或 Fpa5，
[0039] A8是 Asn、Ala、Gin、Thr 或 N-Me-Ala，
[0040] A11 是 Arg、His 或 Har，
[0041] A12是 Orn 或 Lys (Me) 2，
[0042] A15是 Abu 或 Ala
[0043] A2?是 Arg、His 或 Har，
[0044] A21 是 Orn 或 Lys (Me) 2，
[0045] A22是 Leu 或 Orn，
[0046] A28是 Ser 或 Asp，
[0047] A29是 Arg、Har、Agm、D_Arg 或 D_Har，
[0048] A3?是 Arg、Agm、Ada、Amc、Aha、Apa、Har、D_Arg、D_Har、Gab、Gin、D_Gln、Gln-Gab，
[0049] D-Gln-Gab或不存在，
[0050]馬是-NH2、-OH、-NHR3、，〇?3)2或-OR3,其中R3是C卜12燒基、C2_12稀基或C2_12炔基 中的任一種，
[0051] 優(yōu)選地，條件是，如果A29是Agm，那么A 3°和R 2不存在，且適當(dāng)?shù)厥?，A 1僅僅是 N-Me-Tyr，更優(yōu)選地，條件是，如果A3°是Agm，那么R 2不存在，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0052] 優(yōu)詵實(shí)施方案詳沐
[0053] A.合成肽1.術(shù)語
[0054] 用于定義氨基酸殘基和合成肽的術(shù)語是由IUPAC-IUB生物化學(xué)術(shù) 語 委員會(huì)(Commission on Biochemical Nomenclature)規(guī)定的(European J.Biochem.，1984, 138,9-37)。天然氨基酸是指蛋白質(zhì)中常見的、天然存在的氨基酸，包括 Gly、Ala、Val、Leu、lie、Ser、Thr、Lys、Arg、Asp、Asn、Glu、Gin、Cys、Met Phe、Tyr、Pro、 Trp和His。Nle指正亮氨酸，Abu指alpha氨基丁酸，Orn指鳥氨酸。其它所使用的縮寫如 下所示：
[0055] 縮寫
[0056] Aahalpha-氛基己酸
[0057] Aapalpha-氨基戊酸
[0058] Abu 氨基丁酸
[0059] Ac乙?；?br> [0060] AcOH乙酸
[0061]Ac20乙酸酐
[0062] Ada 12-氨基十二?；?br> [0063] Agm 胍基丁胺
[0064]Aha6_氨基己?；?br> [0065]AM氨甲基
[0066]Amc8_氣基辛基
[0067] Apa 5_氛基戊醜基
[0068]Aibalpha-氨基異丁?；?br> [0069] Boc叔丁氧羰基
[0070]Bom芐氧基甲基
[0071]2BrZ2-溴-芐氧羰基
[0072] Bi^ 叔丁基（酯）
[0073] Bzl 節(jié)基
[0074]cHx環(huán)己基
[0075]2CIZ2-氯-芐氧羰基
[0076] 2CITrt 2-氯三苯甲基
[0077] Cpa對(duì)-氯苯丙氨酸
[0078]Dat脫-氨基-酪氨酸
[0079] DCM二氯甲烷
[0080]DICN,N'-二異丙基碳二亞胺
[0081] DIEA二異丙基乙胺
[0082] DMF二甲基甲酰胺
[0083] Et 乙基
[0084] Fm芴甲基
[0085] Fmoc荷甲氧羰基
[0086] For甲?；?br> [0087] Fpa單-或聚-氟化Phe (芳香環(huán)上的氟取代）
[0088] Fpa5 五氣-Phe
[0089] Gab gamma-氨基丁?；?br> [0090] GH生長(zhǎng)激素
[0091] GH-RH GH 釋放激素
[0092] Har高精氨酸
[0093] HBTU 2-(lH-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3_四甲基脲六氟磷酸酯
[0094] hGH-RH 人 GH-RH
[0095] HOBt 1-羥基苯并三唑
[0096] HPLC高效液相色譜
[0097] Ibu 異丁?；?br> [0098] MBHA對(duì)-甲基二苯甲基胺
[0099] Me 甲基
[0100] MeOH 甲醇
[0101] MeCN 乙腈
[0102] Mmt4_甲氧三苯甲基
[0103] Mtr 4-甲氧基-2, 3, 6-三甲基苯磺酰
[0104] N-Me-Ala N-甲基-Ala
[0105] N-Me-Tyr N-甲基-Tyr
[0106] Nle正亮氨酸
[0107] NMMN-甲基嗎啉
[0108] Oaa omega-氛基酸
[0109] Orn鳥氨酸
[0110] PAM苯乙酰胺甲基
[0111] Pbf 2, 2, 4, 6, 7-五甲基-二氫苯并呋喃-5-磺?；?br> [0112] Ph 苯基
[0113] PS聚苯乙烯
[0114] rGH-RH 大鼠 GH-RH
[0115] RP-HPLC 反相 HPLC
[0116] SPA對(duì)-磺?；?苯氧乙?；?br> [0117] tBu 叔丁基（醚）
[0118] TFA三氟乙酸
[0119] Tfa三氟乙酰基
[0120] Tos對(duì)-甲苯磺?；?br> [0121] Trt 三苯甲基（trityl)(三苯甲基（triphenelmethyl))
[0122] Z芐氧羰基
[0123] 根據(jù)hGH-RH(l_29)中的氨基酸殘基對(duì)合成肽的氨基酸序列進(jìn)行編號(hào)；因此，例 如，合成肽中的Ala 4和R 8在序列中所處的位置與hGH-RH (1-29)中的Ala 4和R8殘基相同。
[0124] 本文中也遵循這樣的慣例：肽的N-末端位于左邊，C-末端位于右邊。
[0125]2.優(yōu)詵的實(shí)施方案
[0126] 本發(fā)明的hGH-RH激動(dòng)劑被設(shè)計(jì)為增加腦垂體水平的Gh釋放。本發(fā)明的合成肽的 特別優(yōu)選的實(shí)施方案顯示于表1 :
[0127]

【權(quán)利要求】
1. 一種肽，選自具有下式的組： [RfA^A'A'A'A'A'A'A'A'A'Nle'A'A'A^hGH-RHa-SO)%(序列表序 號(hào)：40)，其中 1^是Ac、Tfa或不存在， A1 是 Tyr、Dat 或 N-Me-Tyr， A2是 Ala、D_Ala、Abu 或 D_Abu， A6是 Phe 或 Fpa5， A8是 Asn、Ala、Gin、Thr 或 N-Me-Ala， A11 是 Arg、His 或 Har， A12是 Orn 或 Lys (Me) 2， A15是 His、Abu、Aib、Aah、Aap、Ala 或 D-Ala A2°是 Arg、His 或 Har， A21 是 Orn 或 Lys (Me) 2， A22是 Leu 或 Orn， A27是 Nle 或 Met A28是 Ser 或 Asp， A29是 Arg、Har、Agm、D-Arg 或 D_Har， A30是 Arg、Agm、Ada、Amc、Aha、Apa、Har、D_Arg、D_Har、Gab、Gin、D_Gln、Gln-Gab、 D-Gln-Gab或不存在， 仏是-NH 2、-0H、-NHR3、，〇?3)2或-OR 3,其中R3是C卜12焼基、C 2-12稀基或C 2-12炔基中的 任一種， 條件是，如果A29是Agm，那么A 3°和R 2不存在，A 1僅僅是N-Me-Tyn及其藥學(xué)上可接受 的鹽。
2. 如權(quán)利要求1所述的肽，選自具有下式的組： [尺1-八1，八2，八6，八8,〇!11 12，131115,〇1'1121，^27,28, 29，八3°]1^!1-冊(cè)(1-30)-1?2(序列表序號(hào)： 41)，其中 ^是Ac或不存在， A1 是 Tyr、Dat 或 N-Me-Tyr， A2是 Ala、D_Ala、Abu 或 D_Abu， A6是 Phe 或 Fpa5， A8是 Asn、Ala、Gln 或 Thr， A12 是 Orn， A15是 Abu， A21 是 Orn， A27是 Nle A28是 Ser 或 Asp， A29是 Arg、D-Arg 或 Agm， A30是 Arg、Agm、Ada、Amc、Aha、Apa、Har、D_Arg、D_Har、Gab、Gin、D-Gln 或不存在， 仏是-NH 2、-0H、-NHR3、，〇?3)2或-OR 3,其中R3是C卜12焼基、C 2-12稀基或C 2-12炔基中的 任一種， 條件是，如果A29是Agm，那么A 3°和R 2不存在，A 1僅僅是N-Me-Tyr，及其藥學(xué)上可接受 的鹽。
3.如權(quán)利要求2所述的肽，選自具有下式的組： [A1，A2, A6, A8, Orn12, Abu15, Orn21，Nle27, A28, A29, A3。] hGH-RH (1-30)-R2 (序列表序號(hào)：42)， 其中 A1 是 Dat 或 N-Me-Tyr， A2是 Ala 或 D_Ala， A6是 Phe 或 Fpa5， A8是 Asn、Gln 或 Thr， A27是 Nle A28是 Ser 或 Asp， A29是 Arg、D-Arg 或 Agm， A30是 Arg、Agm、Ada、Amc、Aha、Apa、Har、D_Arg、D-Har、Gab、Gin、D-GIn 或不存在， 馬是-NH 2、-0H、-NHR3、-N(R3) 2或-OR 3,其中R3是C H2燒基、C 2_12稀基或C 2_12炔基中的 任一種， 條件是，如果A29是Agm，那么A 3°和R 2不存在，A 1僅僅是N-Me-Tyr，及其藥學(xué)上可接受 的鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的肽，選自具有下式的組： P-20103 [N-Mc-Tyr1, Fpa5(1, Glns, Orn12, Abu15, Orn21, Nle275 Asp28, Agm29]hGH-RH( 1 -29) (列農(nóng)2 ) P-20!05 [N-Mc-Tyr1, D-Ala2, Fpa5(,, Glns, Orn12, Abu15, Orn2!, Nlc?7, Asp2s, Agnr9]hGH-RH(l-29) P-20107 [N-Mc-Tyr1, Fpa5(1, Aias, Orn12, Abu15, Orn215 Nlc27, Asp2I Agnry]hGH-RH(l-29) Ut:列表)十:4: 3 ) P-20109 [N-Mc-Tyr1, D-Ala2, Fpa5'\ Alas, Orn12, Abui5, Ornn, Nlc:\ Asp2s, Agnr9]hGH-RH(l-29) P-20110 [N-Mc-Tyr1, D-Ala2, Fpa5(\ Orn12, Abu15, Orn21, Nlc27, Agm29JhGH-R H( I-29) Ρ-20Π1 [N-Mc-Tyr1, D-Ala2, Fpa5(,, Thrs, Orn12, Abu15, Orn21, Nlc2", Asp?s, AgnrJ]hGH-RH(l-29) P-20113 [N-Mc-Tyr1, Fpa5(1, Orn12, Abu'\ Orn21, Nlc27, Asp2s, Agnr4]hGH-RH(l-29)



___ _ . _________ _一____
【文檔編號(hào)】A61K38/25GK104520314SQ201280070383
【公開日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2012年12月4日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月21日
【發(fā)明者】A·V·沙利, R-Z·才, M·扎蘭迪 申請(qǐng)人:邁阿密大學(xué), 由退伍軍人事務(wù)部代表的美利堅(jiān)合眾國(guó)