三環(huán)化合物、包含它們的組合物及其用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及三環(huán)化合物、組合物和其在治療至少一種疾病、病癥或病況中的用途，所述疾病、病癥或病況諸如有肥胖癥、超重、脂肪分布異常和與其相關(guān)的任何病況或疾病。
【專(zhuān)利說(shuō)明】三環(huán)化合物、包含它們的組合物及其用途
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及三環(huán)化合物、包含它們的組合物和其在治療肥胖癥和相關(guān)病癥中的用途。
[0002]發(fā)明背景
[0003]肥胖癥是一種在世界范圍內(nèi)引起死亡的重要可預(yù)防病因，在成人及兒童中的流行性日益增加，被認(rèn)為是21世紀(jì)最嚴(yán)重且最普遍的公眾健康問(wèn)題之一。
[0004]體重過(guò)重與各種身體和精神疾病與病況相關(guān),特別是心血管疾病、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停、某些類(lèi)型的癌癥、骨關(guān)節(jié)炎和抑郁癥。因此，已發(fā)現(xiàn)肥胖癥會(huì)減少預(yù)期壽命。曾經(jīng)被認(rèn)為僅僅是高收入國(guó)家的問(wèn)題，但世界范圍內(nèi)的肥胖癥比率正在上升，而且影響著發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家。
[0005]迄今為止，不間斷地研究一種對(duì)于肥胖癥、脂肪分布異常和與其相關(guān)的所有威脅健康的病況的有效且安全的治療。
[0006]脂肪組織(Fat tissue)或脂肪組織(adipose tissue)是包含脂肪細(xì)胞的疏松結(jié)締組織。脂肪組織來(lái)源于成脂細(xì)胞。它的主要作用是以脂質(zhì)的形式儲(chǔ)存能量，盡管它也對(duì)身體起緩沖和隔離作用。脂肪組織包括身體內(nèi)的所有脂肪組織，包括腹部脂肪、心外膜脂肪和皮下脂肪。
[0007]已確定脂肪組織參 與內(nèi)分泌過(guò)程，包括產(chǎn)生諸如瘦素、雌激素、抵抗素和細(xì)胞因子TNFa的激素。另外，脂肪組織會(huì)影響身體的其他器官系統(tǒng)且可導(dǎo)致疾病。
[0008]人類(lèi)和大多數(shù)動(dòng)物的肥胖癥并非取決于體重，而取決于脂肪組織的量。
[0009]存在兩種類(lèi)型的脂肪組織:白色脂肪組織(white adipose tissue, WAT)(主要儲(chǔ)存脂肪)和棕色脂肪組織(brown adipose tissue, BAT)(在脂肪燃燒過(guò)程中發(fā)揮作用以產(chǎn)生熱量)(Farmer SR, Gene&Development22, 1269-1275 (2008), PetrovicN，JBC258，7153-7164 (2010))。例如由施用PPARy激動(dòng)劑來(lái)證實(shí)WAT轉(zhuǎn)化為BAT的可行性(Ohno H.等人，Cell Metabolisml5:395-404 (2012))。然而，就整個(gè)有機(jī)體的角度來(lái)說(shuō)，PPARy活化作用對(duì)其他組織也具有其他影響，最終結(jié)果導(dǎo)致經(jīng)PPAR Y激動(dòng)劑治療的患者體重增加。
[0010]用于治療肥胖癥和與WAT分布異常相關(guān)的相關(guān)病況、疾病和病癥的一種任選策略是誘使WAT轉(zhuǎn)化為BAT。先前以此作用機(jī)理治療肥胖癥包括使用使身體對(duì)胰島素的敏感性增加的噻唑嗪(thiazolidazine)化合物。這些化合物顯示出多種不良不用，包括肝臟毒性、骨損失和體重增加。
[0011]發(fā)明概述
[0012]本發(fā)明提供通式⑴的化合物:
[0013]
【權(quán)利要求】
1.一種通式(I)的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是N，且Y不存在。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R9是直鏈或支鏈C1-C9烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述直鏈或支鏈C1-C9烷基經(jīng)至少一個(gè)季氨基取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述至少一個(gè)季氨基具有通式(V):
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R’、R”和R’”各自獨(dú)立地是直鏈或支鏈C1-C9烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1到R4中的至少一個(gè)是鹵素。
8.根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5到R8中的至少一個(gè)是鹵素。
9.根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1到R4中的至少一個(gè)是鹵素且R5到R8中的至少一個(gè)是鹵素。
10.根據(jù)權(quán)利要求7到9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述鹵素是Br。
11.根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1到R4中的至少一個(gè)是OH。
12.根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5到R8中的至少一個(gè)是OH。
13.根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1到R4中的至少一個(gè)是硝基且R5到R8中的至少一個(gè)是硝基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1到13中任一項(xiàng)所述的化合物，其具有通式(IV):
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中R’、R”和R’”各自獨(dú)立地是直鏈或支鏈C1-C9烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1到15中任一項(xiàng)所述的化合物，其選自: 實(shí)心3- (3，6- 二溴-9H-咔唑-9-基)-N, N, N-三甲基丙烷-1-銨 實(shí)心5- (9H-咔唑-9-基)-N, N, N-三甲基戊烷-1-銨 實(shí)心5-(2-羥基-9H-咔唑-9-基)-N，N, N-三甲基戊烷-1-銨 實(shí)心5-(3, 6- 二溴-9H-咔唑-9-基)-N，N, N-三甲基戊烷-1-銨。
17.—種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到16中任一項(xiàng)所述的化合物或其任何鹽和藥學(xué)上可接受的媒介物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其為藥物組合物，其中所述鹽是藥學(xué)上可接受的鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18所述的組合物，其適合施用到脂肪組織中。
20.根據(jù)權(quán)利要求17到19中任一項(xiàng)所述的組合物，其配制在脂肪乳液配方中。
21.根據(jù)權(quán)利要求1到16中任一項(xiàng)所述的化合物，其用作藥物。
22.一種根據(jù)權(quán)利要求1到16中任一項(xiàng)所述的化合物用于制備藥物的用途。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的用途，其中所述藥物用于治療至少一種選自肥胖癥、超重、脂肪分布異常和與其相關(guān)的任何病況或疾病的疾病、病癥或病況。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物用途，其中所述藥物用于將白色脂肪組織改型為棕色樣脂肪組織。
25.—種通式(I)的化合物用于制備藥物的用途:
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的用途，其中所述藥物用于治療至少一種選自肥胖癥、超重、脂肪分布異常和與其相關(guān)的任何病況或疾病的疾病、病癥或病況。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的用途，其中所述與肥胖癥、超重或脂肪分布異常相關(guān)的病況或疾病包括糖尿病、心血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停、脂肪瘤、癌癥、骨關(guān)節(jié)炎、內(nèi)分泌疾病和病癥、生殖疾病和病癥、神經(jīng)疾病和病癥、精神疾病和病癥、風(fēng)濕性疾病和病癥以及整形科疾病和病癥。
28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物用途，其用于制備用以將白色脂肪組織改型為棕色樣脂肪組織的組合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物用途，其用于制備用以治療與將白色脂肪組織改型為棕色樣脂肪組織相關(guān)或由此受益的疾病、病癥或病況的組合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求25到29中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述組合物被直接施用到脂肪組織中。
31.一種通式(I)的化合物，其用于治療至少一種選自肥胖癥、超重或脂肪分布異常和與其相關(guān)的病況或疾病的疾病、病癥或病況:
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中所述與肥胖癥、超重或脂肪分布異常相關(guān)的病況或疾病包括糖尿病、心血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停、脂肪瘤、癌癥、骨關(guān)節(jié)炎、內(nèi)分泌疾病和病癥、生殖疾病和病癥、神經(jīng)疾病和病癥、精神疾病和病癥、風(fēng)濕性疾病和病癥以及整形科疾病和病癥。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其用于將白色脂肪組織改型為棕色樣脂肪組織。
34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其用于治療與將白色脂肪組織改型為棕色樣脂肪組織相關(guān)或由此受益的疾病、病癥或病況。
35.根據(jù)權(quán)利要求31到34中任一項(xiàng)所述使用的化合物，其適合直接施用到脂肪組織中。
36.一種在有此需要的受試者中治療至少一種選自肥胖癥、超重或脂肪分布異常和與其相關(guān)的病況或疾病的疾病、病癥或病況的方法，其中所述方法包含施用有效量的通式(I)化合物:
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述與肥胖癥、超重或脂肪分布異常相關(guān)的病況或疾病包括糖尿病、心血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停、脂肪瘤、癌癥、骨關(guān)節(jié)炎、內(nèi)分泌疾病和病癥、生殖疾病和病癥、神經(jīng)疾病和病癥、精神疾病和病癥、風(fēng)濕性疾病和病癥以及整形科疾病和病癥。
38.一種在受試者中將白色脂肪組織改型為棕色樣脂肪組織的方法，其包含向所述受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物。
39.一種治療受試者中與將白色脂肪組織改型為棕色樣脂肪組織相關(guān)或由此受益的疾病、病癥或病況的方法，其包含向所述受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物。
40.根據(jù)權(quán)利要求36到39中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物被直接施用到所述受試者的脂肪組織中。
41.根據(jù)權(quán)利要求36到40中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物被配制成脂肪乳液配方。
42.根據(jù)權(quán)利要求1到16中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于抑制蛋白激酶CDC42-結(jié)合蛋白激酶-a (CDC42BPA 或 MRCKA)。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其中所述抑制與治療至少一種選自肥胖癥、超重或脂肪分布異常和與其相關(guān)的病況或疾病的疾病、病癥或病況相關(guān)。
44.一種根據(jù)權(quán)利要求1到16中任一項(xiàng)所述的化合物的用途，其用于制備用以在有此需要的受試者中減少白色脂肪組織(WAT)的組合物。
45.根據(jù)權(quán)利要求1到16中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于在有此需要的受試者中減少白色脂肪組織( WAT)。
46.一種在有此需要的受試者中減少白色脂肪組織(WAT)的方法，其包含向所述受試者施用根據(jù)權(quán)利要求1到16中任一項(xiàng)所述的化合物。
【文檔編號(hào)】A61K31/14GK104010636SQ201280060159
【公開(kāi)日】2014年8月27日 申請(qǐng)日期:2012年11月15日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月15日
【發(fā)明者】什姆埃爾·本-薩松, 阿里·達(dá)岡, 莎倫·佩萊斯 申請(qǐng)人:耶路撒冷希伯來(lái)大學(xué)伊森姆研究發(fā)展有限公司