一體化微針陣列遞送系統(tǒng)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供用于遞送微針陣列的薄型系統(tǒng)和方法。所述遞送系統(tǒng)包括：外殼，所述外殼可以被固定到且暫時(shí)地佩戴到患者皮膚上；載體組件，所述載體組件耦接到微針陣列、靠近施用裝置容納在外殼中。所述載體組件至少可釋放地固定到所述外殼，且所述載體組件通常不附接到或以其他方式固定到所述施用裝置的任何部分。
【專利說明】一體化微針陣列遞送系統(tǒng)
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請要求提交于2011年10月12日的美國臨時(shí)專利申請N0.61/546，340的權(quán)益，該申請全文以引用的方式并入本文。
【背景技術(shù)】
[0003]即使使用經(jīng)許可的化學(xué)增強(qiáng)劑，也只有有限數(shù)目的經(jīng)證實(shí)具有治療價(jià)值的分子可以通過皮膚傳輸。通過皮膚傳輸分子的主要屏蔽是角質(zhì)層(皮膚的最外層)。
[0004]已公開了包括相對較小結(jié)構(gòu)(有時(shí)稱為微針或微釘)的陣列的裝置以結(jié)合治療劑和其它物質(zhì)通過皮膚和其他表面的遞送來使用。通常將裝置壓貼皮膚以努力刺穿角質(zhì)層，使得治療劑和其它物質(zhì)可以穿過該層并進(jìn)入下面的組織中。這些裝置的微針會(huì)在接觸角質(zhì)層時(shí)將其刺穿，從而形成多個(gè)微觀狹縫，微觀狹縫用作通道，活性組分的分子可以通過通道被遞送到主體內(nèi)。為了遞送活性組分，微針裝置可以具有貯存器，用于在將活性組分遞送穿過角質(zhì)層之前以液態(tài)形式暫時(shí)地保持活性組分。在一些構(gòu)造中，微針可以為中空的，以提供直接地從貯存器穿過微針的液體流路，以使得能夠穿過皮膚遞送治療物質(zhì)。在替代構(gòu)造中，可以將活性組分涂布在微針陣列上，并在已穿刺角質(zhì)層之后將活性組分直接遞送穿過皮膚。
[0005]可以結(jié)合施用裝置來使用微針陣列，施用裝置能夠被若干次地使用或單次使用。微針陣列通常僅用一次，用后即 棄。
[0006]與施加微針有關(guān)的問題包括:將針有效地且一致地插入到皮膚中達(dá)期望深度的能力、在給藥期間牢靠地保持微針與皮膚正確接觸的能力、和施加一致的力以進(jìn)行遞送的能力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明提供一種用于遞送微針陣列的薄型系統(tǒng)。遞送系統(tǒng)包括可以被固定到且暫時(shí)地佩戴到患者皮膚上的外殼。載體組件，所述載體組件耦接到微針陣列、靠近施用裝置容納在外殼中。施用裝置可包括致動(dòng)器和儲(chǔ)能裝置。在將載體組件至少可釋放地固定到外殼時(shí)，通常不將其附接或以其他方式固定到施用裝置的任何部分。因此，在施用裝置傳送刺穿角質(zhì)層所必需的力之后，施用裝置不會(huì)明顯地干擾載體組件的行進(jìn)。由于載體組件并不附接到施用裝置，因此在施用裝置反沖或在背離皮膚的方向上運(yùn)動(dòng)之后，載體組件與皮膚的運(yùn)動(dòng)一起繼續(xù)自由地向前移動(dòng)。這種獨(dú)立的運(yùn)動(dòng)可以降低微針停止刺入或被拉出皮膚的趨勢。增加的和一致的刺入深度可導(dǎo)致改善在整個(gè)角質(zhì)層上的遞送。
[0008]在包括儲(chǔ)能裝置的遞送系統(tǒng)實(shí)施例中，可以降低施加到陣列的力的波動(dòng)。在某些先前的遞送系統(tǒng)中，增加被傳送到微針陣列的能量的量意味著增加由使用者施加的能量的量、或在微陣列到達(dá)皮膚之前行進(jìn)的距離。儲(chǔ)能裝置被構(gòu)造為存儲(chǔ)了一定量的勢能，這種勢能可以在將預(yù)定量的驅(qū)動(dòng)能傳送到裝置表面時(shí)被釋放出來。通過在使用者施加的力和載體組件之間設(shè)置儲(chǔ)能裝置，可以更精密地調(diào)節(jié)陣列沖擊皮膚的速度。上述有益效果可以在易于抓握、易于使用、成本低廉、用后即棄或再次利用的施用裝置中實(shí)現(xiàn)。
[0009]本發(fā)明提供一種用于遞送微針陣列的一體化系統(tǒng)。在某些實(shí)施例中，系統(tǒng)包括內(nèi)有腔體的外殼和耦接到外殼的施用裝置。耦接到實(shí)心微針陣列的載體組件容納在腔體中。載體組件的一部分靠近腔體附接到外殼、且接觸施用裝置的一部分。載體或陣列都不附接到施用裝置。
[0010]在某些實(shí)施例中，載體組件還包括柔性膜，柔性膜的波紋高度足以靠近儲(chǔ)能裝置的表面放置載體組件。在某些實(shí)施例中，施用裝置包括分岔彈簧。
[0011]本發(fā)明還提供了用于將微針陣列遞送到皮膚表面的方法。在某些實(shí)施例中，該方法包括提供一種遞送系統(tǒng)，遞送系統(tǒng)包括:內(nèi)有腔體的外殼、和耦接到外殼的施用裝置；載體組件，載體組件耦接到容納在腔體中的實(shí)心微針陣列；載體組件的一部分靠近腔體附接到外殼、且接觸施用裝置的一部分；且載體或陣列都不附接到施用裝置。該方法還包括抵靠皮膚表面放置外殼；以及將啟動(dòng)能量經(jīng)由施用裝置傳送到載體，從而朝向皮膚驅(qū)動(dòng)陣列和載體。
[0012]如本文所用，“驅(qū)動(dòng)能”是指釋放存儲(chǔ)在儲(chǔ)能裝置中的勢能所需要的能量的最小量。
[0013]如本文所用，“施加能量”是指在驅(qū)動(dòng)儲(chǔ)能裝置時(shí)釋放并被施加到微針載體的能量。
[0014]如本文所用，“陣列”是指本文所述的醫(yī)用裝置，這種醫(yī)用裝置包括一種或多種結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)能夠刺穿角質(zhì)層以有利于治療劑的透皮遞送或者對穿過皮膚或到達(dá)皮膚的流體進(jìn)行取樣?！拔⒔Y(jié)構(gòu)”、“微針”或“微陣列”是指與陣列相關(guān)的特定微觀結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)能夠刺穿角質(zhì)層以有利于治療劑的透皮遞送或者對穿過皮膚的流體進(jìn)行取樣。
[0015]如本文所用，“載體組件”是指至少微針陣列和用于將這種陣列耦接到外殼的任何結(jié)構(gòu)。例如，載體組件可以是指陣列、柔性膜、和粘合劑層。又如，載體組件是指陣列和陣列載體。
[0016]如本文所用，“實(shí)心微針陣列”是指由任何尺寸和形狀的微針構(gòu)成的陣列，與中空微針陣列相比，實(shí)心微針陣列不具有穿過其的暴露孔。
[0017]如本文所用，“行進(jìn)距離”是指由遞送系統(tǒng)的元件在致動(dòng)時(shí)行進(jìn)的距離。例如，儲(chǔ)能裝置的行進(jìn)距離可不同于陣列的行進(jìn)距離。
[0018]當(dāng)術(shù)語“包括”及其變型形式出現(xiàn)在說明書和權(quán)利要求書中時(shí)，這些術(shù)語并不具有限制性含義。
[0019]詞語“優(yōu)選的”和“優(yōu)選地”是指在某些情況下可以提供某些有益效果的本發(fā)明實(shí)施例。然而，在相同的情況或其它情況下，其它實(shí)施例也可以是優(yōu)選的。此外，對一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選實(shí)施例的表述并不暗示其它實(shí)施例不是可用的，并且并非意圖從本發(fā)明的范圍中排除其它實(shí)施例。
[0020]如本文所述，應(yīng)該將所有數(shù)字視為由術(shù)語“約”修飾。
[0021]如本文所用，“一種(個(gè))”、“(該)”、“至少一種(個(gè))”以及“一種或多種(一個(gè)或多個(gè))”可互換使用。因此，例如，包括“一個(gè)”儲(chǔ)能裝置的遞送設(shè)備可以被理解為包括“一個(gè)或多個(gè)”儲(chǔ)能裝置。
[0022]另外,本文通過端點(diǎn)表述的數(shù)值范圍包括范圍內(nèi)包含的所有數(shù)值(如，I到5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5 等)。
[0023]本發(fā)明的上述
【發(fā)明內(nèi)容】
并非意圖描述本發(fā)明的每個(gè)公開實(shí)施例或每種實(shí)施方式。以下描述更具體地例示了示例性實(shí)施例。在本專利申請全文的若干地方，通過實(shí)例列表提供指導(dǎo)，實(shí)例可用于多種組合中。在每種情況下，所述列表只是作為代表性的群組，且不應(yīng)被解釋為對所有情況的窮舉。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0024]結(jié)合附圖，將對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，其中在所有若干個(gè)視圖中，對應(yīng)的參考符號表明對應(yīng)的部分，并且其中:
[0025]圖1為根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的微針遞送系統(tǒng)的透視圖。
[0026]圖2為圖1的微針遞送系統(tǒng)的透視圖。
[0027]圖3為圖1的微針遞送系統(tǒng)的分解圖。
[0028]圖4為圖1的微針遞送系統(tǒng)的剖視圖。
[0029]圖5Α到圖5C為前述附圖的遞送系統(tǒng)在操作中的剖視圖。
[0030]圖6為根據(jù)本公開的某些實(shí)施例的分岔彈簧的透視圖。
[0031]圖7為根據(jù)本公開的另一方面的分岔彈簧的透視圖。
[0032]圖8為根據(jù)本公開的另一方面的微針遞送系統(tǒng)的透視圖。
[0033]圖9為圖8的遞送系統(tǒng)的剖視圖。
[0034]圖10為根據(jù)本公開的另一方面的微針遞送系統(tǒng)的透視圖。
[0035]圖11為圖10的遞送系統(tǒng)的剖視圖。
[0036]圖12為根據(jù)本公開的另一方面的微針遞送系統(tǒng)的透視圖。
[0037]圖13為圖12的遞送系統(tǒng)的剖視圖。
[0038]圖14示出在操作中的圖12的遞送系統(tǒng)。
[0039]盡管上述附圖示出了本發(fā)明的若干實(shí)施例，但正如討論中所指出的，還可以想到其它的實(shí)施例。在所有情況下，本發(fā)明僅示例性而非限制性地展示了本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以設(shè)想出許多其它的屬于本發(fā)明的范圍和原則精神內(nèi)的修改形式和實(shí)施例。
【具體實(shí)施方式】
[0040] 在圖1到圖4中示出遞送系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施例。遞送系統(tǒng)100包括裝置外殼110。外殼110可以是整裝式的，且可以被緊湊地構(gòu)造成能提供相對薄型和小占有面積，以便除了其它因素外還易于使用且使患者舒適。在圖1和圖2中示出的實(shí)施例中，外殼110可以包括下部外殼部分112和配對的上部外殼部分111。作為另外一種選擇(但未示出)，遞送系統(tǒng)可以包括一體外殼。上部外殼部分111和下部外殼部分112可以通過任何適合的手段固定在一起，手段包括但不限于:按扣配合在一起或通過樞軸耦接、摩擦過盈配合、焊接、熱鉚接、溶劑粘結(jié)、機(jī)械緊固件等等。外殼110可以由便于患者和醫(yī)師抓握的適合的輕質(zhì)材料制成。外殼110中所使用的材料可以包括(但不限于)塑料、金屬、復(fù)合材料、和它們的組合。例如，外殼110可以由熱塑性塑料制成，例如聚丙烯、聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚醚酰亞胺、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈-丁二烯苯乙烯、聚碳酸酯、和它們的混合物。其它可能的材料包括金屬，例如鋁、鋼和不銹鋼。另外，上部外殼部分111可以包括窗口 118，窗口允許使用者容易地目視觀察到腔體116內(nèi)的元件的操作。另外或作為另外一種選擇，上部外殼部分111可以包含透明材料，以允許使用者目視檢查微針陣列的施加。
[0041]外殼110包括容納載體組件150的腔體116。載體組件150包括陣列載體151和耦接到其表面的微針陣列152。微針陣列包括在遞送系統(tǒng)的使用期間大致平行于皮膚表面190取向(如圖5A中示出)的主平面。微針陣列152可包括一種或多種針結(jié)構(gòu)或針樣結(jié)構(gòu)、以及能夠刺穿角質(zhì)層的其它結(jié)構(gòu)。微針的高度通常為小于900微米、經(jīng)常小于500微米、并且高度有時(shí)小于300微米。微針的高度通常為大于20微米、經(jīng)常大于50微米、并且高度有時(shí)大于125微米。儲(chǔ)能裝置130容納在靠近腔體116處或腔體116內(nèi)，接近載體組件150的表面。儲(chǔ)能裝置還可以直接接觸載體組件150的一部分。在其它實(shí)施例中，組件150和儲(chǔ)能裝置130之間的距離可以是變化的，從而允許儲(chǔ)能裝置在接觸組件150之前行進(jìn)某個(gè)距離。
[0042]在本發(fā)明的各種實(shí)施例中可用的微針可以包括多種構(gòu)型中的任一種，包括(但不限于)在下面的專利和專利申請中描述的那些構(gòu)形。微針的一個(gè)實(shí)施例包括在美國專利申請公開N0.US2003/0045837中公開的結(jié)構(gòu)。上述專利申請中所公開的微結(jié)構(gòu)是呈具有錐形結(jié)構(gòu)的微針的形式，包括在每個(gè)微針的外表面中形成的至少一個(gè)槽。微針可以具有在一個(gè)方向上伸長的基部。具有伸長的基部的微針中的槽可以從伸長的基部的一端朝向微針的頂端延伸。沿著微針的側(cè)面形成的槽可以任選地在不到微針的頂端處終止。微針陣列還可以包括在微針陣列所處基底的表面上形成的導(dǎo)管結(jié)構(gòu)。微針中的槽可以與導(dǎo)管結(jié)構(gòu)流體連通。針對微針裝置的另一個(gè)實(shí)施例包括共同待審的美國專利申請公開N0.US2005/0261631中所公開的結(jié)構(gòu)，該專利申請公開描述了具有截頂?shù)腻F形形狀和受控的縱橫比的微針。針對微針的另一個(gè)實(shí)施例包括在美國專利N0.6，091，975 (Daddona等人)中公開的結(jié)構(gòu)，該專利描述了用于刺穿皮膚的刀片樣微突起。針對微針的另一個(gè)實(shí)施例包括在美國專利N0.6，312，612 (Sherman等人)中公開的結(jié)構(gòu)，該專利描述了具有中空中心槽的錐形結(jié)構(gòu)。針對微陣列的另一個(gè)實(shí)施例包括在國際專利公布N0.W000/74766 (Garstein等人)中公開的結(jié)構(gòu)，該專利公布描述了在微針頂端的頂部表面處具有至少一個(gè)縱向刀片的中空微針。
[0043]腔體116可以通過上部外殼111和下部外殼112兩者的協(xié)作進(jìn)行定義，或者可以僅包含在下部外殼112中。腔體116的最小高度至少部分地由微針陣列152在到達(dá)皮膚表面之前的期望行進(jìn)距離和儲(chǔ)能裝置的行進(jìn)距離確定。因此，在一些實(shí)施例中，腔體116的高度可以為不大于2cm。在其它實(shí)施例中，腔體116的高度可以為不大于1cm，在其它實(shí)施例中為不大于8mm,在其它實(shí)施例中為不大于5_。在某些實(shí)施例中,腔體的高度為至少Imm,在其它實(shí)施例中為至少2mm，在其它實(shí)施例中為至少5mm。高度小于Imm的腔體并不允許足以使陣列刺穿角質(zhì)層的行進(jìn)距離，和/或與在薄型裝置中的安全性或期望相比，可能需要將更大的力施加到陣列。
[0044]下部外殼部分112包括基部114，該基部可以大致為平面，且界定到腔體116的開口 115。基部114包括附接表面117，該附接表面至少部分地封裝開口 115且還可以大致為平面。附接表面117可以包括用于將外殼110最終附接到患者皮膚表面的粘合劑層160。粘合劑層160可以是連續(xù)涂層、圖案化涂層、或離散的粘合劑部分、或它們的組合。在某些實(shí)施例中，粘合劑的第一主表面可以在使用之前耦接到隔離襯片170 (見圖3)。
[0045]可能期望將外殼的高度設(shè)計(jì)成易于抓握和操作的。因此，外殼110的高度可以為不大于3cm。在其它實(shí)施例中，外殼的高度可以為不大于Icm,在其它實(shí)施例中為不大于5mm，在其它實(shí)施例中為不大于3mm。在某些實(shí)施例中，外殼的高度為至少1.5mm，在其它實(shí)施例中為至少2mm,在其它實(shí)施例中為至少5_。高度小于1.5mm的外殼可能不允許足以使陣列刺穿角質(zhì)層的行進(jìn)距離，且可能太難以抓握。另一個(gè)極端是，高度大于3cm的外殼可能是笨重的，且難以維持對皮膚的粘結(jié)性。
[0046]現(xiàn)在參見圖2和圖3，另外詳述遞送系統(tǒng)100的其它方面。在某些實(shí)施例中，儲(chǔ)能裝置130可通過任何適合的附接手段被固定到外殼內(nèi)部，附接手段包括(但不限于)粘合劑、緊固件、過盈配合等等。在某些實(shí)施例中，儲(chǔ)能裝置130的周邊部分可以被包含在上部外殼111和下部外殼112之間，且無需任何額外附接而靜止在靠近腔體116的凹槽或脊部分上。儲(chǔ)能裝置130可致動(dòng)以在大致與附接表面117和陣列152的主平面正交的方向上施加力。適合的儲(chǔ)能裝置包括(但不限于)內(nèi)蓋彈簧、偏轉(zhuǎn)梁、螺旋彈簧、片狀彈簧、推進(jìn)劑罐等等。在多數(shù)實(shí)施例中，儲(chǔ)能裝置的一部分可在外殼和/或腔體內(nèi)暢通無阻地行進(jìn)，以將施加力遞送到載體組件150。
[0047]儲(chǔ)能裝置130可致動(dòng)以用于將力(即，施加能量)施加到載體組件150，從而使組件的至少一部分在沖擊之前加速到足以刺穿皮膚的速度?？赡芷谕?，為了致動(dòng)儲(chǔ)能裝置，一致、預(yù)定量的力是必要的，從而導(dǎo)致在致動(dòng)期間在與皮膚垂直的方向上施加的力具有一致的量。在微針陣列152沖擊患者皮膚之前，微針陣列通常在沖擊之前達(dá)到在約2米/秒和約20米/秒之間的范圍內(nèi)的速度。更通常地，陣列以沖擊之前的在約4米/秒和約15米/秒之間的范圍內(nèi)的速度撞擊患者皮膚。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，沖擊時(shí)的速度一致地超過10米/秒。然而，還可能期望限制速度，以防止或減少在沖擊時(shí)或沖擊之后對下面的神經(jīng)組織的刺激。
[0048]在某些實(shí)施例中，儲(chǔ)能裝置130被構(gòu)造成使得其將大致與附接表面和/或微針陣列的主平面正交的方向上發(fā)生分為兩部分(即，逐步)的運(yùn)動(dòng)。例如，在這些實(shí)施例中，儲(chǔ)能裝置可為內(nèi)蓋彈簧、分岔彈簧，如圖6和圖7中所示出。儲(chǔ)能裝置還可以包括多個(gè)分岔彈簧，如圖9和圖11中所示出。如本文所用，分岔彈簧是因?yàn)樵谂c彈簧的主平面垂直的方向上施加的預(yù)定力而發(fā)生形狀改變的彈簧。使用本文另外描述的方法，能夠制造與使用者在使用期間可舒適地施加到遞送系統(tǒng)的能量相比可存儲(chǔ)更大或基本上更大的能量的分岔彈簧。
[0049]在圖6中已加載的穩(wěn)定構(gòu)型(即，在外部能量施加之前的狀態(tài))示出這種分岔彈簧的一個(gè)實(shí)施例。除了所示出彈簧外，其它適合的彈簧還包括貝氏彈簧墊圈(Bellevillewasher)和內(nèi)蓋彈簧。波動(dòng)彈簧330包括大致圓形的中部和一個(gè)或多個(gè)支腿334。在某些實(shí)施例中，彈簧330可包括靠近中心的孔336。加載的彈簧330被設(shè)計(jì)成存儲(chǔ)一定量的勢能。一旦將預(yù)定量的驅(qū)動(dòng)能傳送到彈簧330的第一主表面332，該勢能就被轉(zhuǎn)換成動(dòng)能。這導(dǎo)致了彈簧分岔并達(dá)到如圖7中所示的非穩(wěn)定構(gòu)型。動(dòng)能的釋放出現(xiàn)大致與彈簧的主平面正交的方向338上，這導(dǎo)致彈簧的中心在穩(wěn)定狀態(tài)和非穩(wěn)定狀態(tài)之間行進(jìn)某個(gè)距離。
[0050]由于其中所存儲(chǔ)的勢能，分岔彈簧330可以釋放比引起分岔所必要的能量(B卩，驅(qū)動(dòng)能)更大的能量。在某些實(shí)施 例中，動(dòng)能(即，在被傳送到微針陣列或載體組件時(shí)的施加能量)是驅(qū)動(dòng)能的至少兩倍。在某些實(shí)施例中，施加能量是驅(qū)動(dòng)能的4倍大，在其它實(shí)施例中是至少10倍大，且在其它實(shí)施例中是驅(qū)動(dòng)能的至少20倍大。由于分岔彈簧潛在地能夠釋放基本上更多的能量，因此施加到皮膚的法向力的量可被最小化，同時(shí)產(chǎn)生足夠的施加速度，且降低施加到載體組件的力的使用者到使用者的波動(dòng)。這種波動(dòng)降低可導(dǎo)致更一致且可重復(fù)的微針刺入。
[0051]根據(jù)本發(fā)明的分岔彈簧可以通過(如)將預(yù)定力(即，負(fù)載)施加到另外的非分岔內(nèi)蓋彈簧的中心、同時(shí)支承周邊來形成。適合的非分岔彈簧包括(但不限于)可得自科羅拉多州溫莎市的Snaptron Inc.公司的不銹鋼內(nèi)蓋彈簧。施加到彈簧表面的力優(yōu)選地足以引起彈簧的至少一部分的塑性變形。在某些實(shí)施例中，壓板或探針以恒定速率將位移施加到彈簧的表面332。壓板繼續(xù)通過分岔點(diǎn)，且直到在分岔之后已施加期望的力時(shí)為止。此時(shí)，探針停止運(yùn)動(dòng)并保持在適當(dāng)?shù)奈恢贸掷m(xù)給定的保持時(shí)間量。就“零”保持時(shí)間而言，壓板在達(dá)到期望的彎曲力之后立即開始回縮。不希望受理論的束縛，在分岔之后施加的負(fù)載和施加負(fù)載的時(shí)間表現(xiàn)為與啟動(dòng)彈簧所必要的能量正向相關(guān)，且程度較低地與在分岔時(shí)釋放的勢能相關(guān)。然而，在某個(gè)時(shí)間之后，保持時(shí)間的增加可能并不相當(dāng)于所存儲(chǔ)能量的可測量增加。在彈簧的驅(qū)動(dòng)之后施加的能量還受到特別是彈簧的材料、材料的厚度、和內(nèi)蓋的幾何形狀影響。通過操縱至少這些變量，啟動(dòng)分岔彈簧所需要的能量和施加到載體組件的能量均可受到調(diào)控，以適應(yīng)期望的微針遞送系統(tǒng)的需要。
[0052]外殼110還包括致動(dòng)器120。致動(dòng)器120與儲(chǔ)能裝置130協(xié)作以形成施用裝置。致動(dòng)器120包括指狀可接合部分122，該部分能夠覆蓋形成在上部外殼部分111中的致動(dòng)器開口 123。在圖1到圖5中所示的實(shí)施例中,致動(dòng)器還包括延伸的臂部分124,延伸的臂部分從指狀可接合部分122延伸穿過開口 123并進(jìn)入腔體116中。臂部分124可包括楔形件126或其它突起。致動(dòng)器120可在外殼內(nèi)相對于附接表面117以一定的角度運(yùn)動(dòng)。楔形件126相對于儲(chǔ)能裝置130的運(yùn)動(dòng)會(huì)大致與陣列152的主平面正交的方向上施加力。
[0053]在其它實(shí)施例中 ，致動(dòng)器可以不實(shí)際上接觸儲(chǔ)能裝置130，但可以移除對動(dòng)能釋放的妨礙。例如，致動(dòng)器可以接合將儲(chǔ)能裝置保持在待發(fā)位置中的可釋放保持裝置，并使可釋放保持裝置變形?？舍尫疟３盅b置的變形或位移則可以允許儲(chǔ)能裝置排放其中所存儲(chǔ)的勢倉泛。
[0054]如圖3和圖4中所示，載體組件150包括實(shí)心微針陣列152、陣列載體151、和柔性膜140。微針陣列152可通過任何適合的附接手段被附接到陣列載體151的第一表面。如圖3所示，附接手段為粘合劑157，粘合劑可以呈連續(xù)涂層、圖案化涂層、或離散的粘合劑部分的形式。在一個(gè)方面，粘合劑附接是非持久的，即在施加微針陣列之后，可以從皮膚表面移除載體，而留下全部或部分陣列。用于連接微針裝置152和陣列載體151的其它適合的附接手段包括:按扣配合連接、粘扣(如，Velcro?)附接、磁性附接、熱粘結(jié)、焊接、或本領(lǐng)域中的技術(shù)人員已知的任何其它適合的常規(guī)附接方法。在其他實(shí)施例中，微針陣列也可以形成為或模制為陣列載體151的集成部分。
[0055]圖2所示的微針陣列152具有八角形形狀，但多種形狀和尺寸中的任一個(gè)也適用于本發(fā)明的施加裝置。
[0056]陣列載體151的至少一部分可被形成為相對剛性的。適合的材料包括聚合物，例如液晶聚合物、聚丙烯、聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚醚酰亞胺、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯、聚碳酸酯、和它們的混合物。剛度可以提供對微針陣列的支承，且可以有助于施加能量的傳送。還可以想到其它材料，包括金屬、陶瓷、和對本領(lǐng)域中的技術(shù)人員將顯而易見的其它材料。在某些實(shí)施例中，陣列載體可由與微針陣列的微針相同的材料構(gòu)成。
[0057]載體組件150可包括柔性膜140，將柔性膜經(jīng)由附接機(jī)構(gòu)158耦接到陣列載體151的與微針陣列152相對的表面。柔性膜140包括具有波紋高度142的室。波紋高度142優(yōu)選地為使得在將載體組件150容納在室116中時(shí)，載體組件保持與儲(chǔ)能裝置130的一部分接觸或緊鄰。柔性膜140優(yōu)選地能夠在將力經(jīng)由儲(chǔ)能裝置施加到載體組件150之前保持波紋高度142。例如，膜可由可得自明尼蘇達(dá)州圣保羅市的3M公司的CoTran9701聚氨酯膜構(gòu)造。能夠維持波紋高度的其它聚合物膜也適合用作膜。在某些實(shí)施例中，柔性膜包括可滅菌和/或維持無菌屏蔽的材料。
[0058]柔性膜140可以是透氣或不透氣的。在將遞送系統(tǒng)100放置在皮膚表面上時(shí)，可以在皮膚表面、粘合劑160、膜/陣列組件、以及可能有下部外殼112的一部分之間形成空氣室。如本文所用，在膜包括故意設(shè)置的孔或凹槽以允許流體流出室時(shí)，膜是“透氣的”。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，膜的至少一部分是不透氣的，因?yàn)槠洳话ㄈ魏斡糜诹黧w流出室的故意設(shè)置的部件。令人驚訝的是，不透氣的膜可以使微針更深地刺入到皮膚中，以及在整個(gè)陣列上提供更一致的刺入水平。此外，不透氣的膜可以允許將載體組件提供成預(yù)消毒且預(yù)填充有預(yù)期用于透皮遞送的試劑。
[0059]載體組件150可以經(jīng)由柔性膜140的附接而被固定在腔體116內(nèi)。例如，可經(jīng)由附接機(jī)構(gòu)145將某個(gè)長度的柔性膜140固定到下部外殼112的靠近開口 115的部分。另外或作為另外一種選擇，該室的尺寸可以設(shè)定成與腔體116形成過盈配合，使得載體組件150可容易地被按壓到外殼中。
[0060]載體組件150或其一部分還可以被耦接或可釋放地耦接到儲(chǔ)能裝置130。例如，儲(chǔ)能裝置130可以包括一個(gè)或多個(gè)孔，且陣列載體151可包括能夠被容納在孔中的一個(gè)或多個(gè)伸長的突起。一旦被如此容納，突起就可以被鉚接到儲(chǔ)能裝置130。在其它實(shí)施例中，載體組件150可以經(jīng)由粘合劑或本文的其它附接手段被固定到儲(chǔ)能裝置130。
[0061]在其中將載體組件附接或可釋放地附接到包括彈簧的儲(chǔ)能裝置的實(shí)施例中，微針陣列的運(yùn)動(dòng)會(huì)耦接到彈簧的運(yùn)動(dòng)。在施加能量的驅(qū)動(dòng)和傳送之后(即，彈簧中所存儲(chǔ)的勢能的釋放以及彈簧與載體組件的后續(xù)接觸)，彈簧和載體組件均會(huì)在所施加力的方向上朝向皮膚表面協(xié)同地運(yùn)動(dòng)。組件在皮膚表面處的沖擊還將導(dǎo)致皮膚在所施加力的方向上運(yùn)動(dòng)。在驅(qū)動(dòng)之后的某個(gè)點(diǎn)處，彈簧達(dá)到最大延伸度，且將開始背離皮膚移動(dòng)(即，反沖)。然而，皮膚的表面可 以在所施加力的方向上繼續(xù)運(yùn)動(dòng)。由于微針耦接到彈簧的運(yùn)動(dòng)，因此微針可以停止刺入或甚至從皮膚中被拉出，從而導(dǎo)致較少和/或較不一致的刺入深度。
[0062]在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施例中，儲(chǔ)能裝置130并不附接或以其它方式固定到載體組件150。因此，在皮膚處的沖擊之后，儲(chǔ)能裝置130可以自由地向上反沖并振動(dòng)，而不會(huì)以其它方式影響載體組件/微針陣列的行進(jìn)。由于載體組件150并不附接到儲(chǔ)能裝置130，因此在驅(qū)動(dòng)之后，其與皮膚的運(yùn)動(dòng)一起自由地繼續(xù)向前移動(dòng)，而不管儲(chǔ)能裝置130的反沖。這種獨(dú)立的運(yùn)動(dòng)可以降低微針停止刺入或被拉出皮膚的趨勢。微針的深度增加以及更一致的刺入可導(dǎo)致改善跨越角質(zhì)層的遞送。
[0063]載體組件150還可以在不使用柔性膜140且不附接到儲(chǔ)能裝置130的情況下耦接到外殼Iio或腔體116。例如，陣列載體可包括靜止在內(nèi)部隆起或凹槽上的突起，從而提供允許在施加最小力時(shí)便釋放載體組件的過盈配合。除了本文的示例性實(shí)施例外，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)知道用于將載體組件暫時(shí)地固定在外殼內(nèi)而不耦接到儲(chǔ)能裝置130的其它部件。
[0064]可以將完全組裝好的和/或涂布有將被遞送給皮膚的試劑的遞送系統(tǒng)100提供給醫(yī)師或使用者。在其它實(shí)施例中，獨(dú)立于外殼來提供載體組件。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，以加載的構(gòu)型提供儲(chǔ)能裝置，但也可能在接收之后或在使用之前不久才使儲(chǔ)能裝置蓄勢待發(fā)。
[0065]本發(fā)明還提供了用于將微針陣列遞送到患者皮膚表面的方法。在圖5A到圖5C中示出了一種使用分離式遞送系統(tǒng)100來遞送微針陣列的方法。最初參見圖5A，靠近患者皮膚表面190放置附接表面117。一旦被放置并任選地經(jīng)由粘合劑層固定，就可以將力施加到致動(dòng)器120的指狀可接合部分122。通常在大致平行于陣列主平面和附接表面117的方向200上施加該力。所施加的力使楔形件126相對于儲(chǔ)能裝置運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致施加與儲(chǔ)能裝置130的主平面正交的力。該力的施加使得能量(即，驅(qū)動(dòng)能)傳送到儲(chǔ)能裝置130。在驅(qū)動(dòng)能超過預(yù)定閾值時(shí)，儲(chǔ)能裝置釋放其勢能，從而使裝置130的一部分朝向載體組件150加速。在某些實(shí)施例中，由儲(chǔ)能裝置釋放勢能所需要的力為不大于15N，在一些實(shí)施例中為不大于SN，且在一些實(shí)施例中為不大于5N，且在其它實(shí)施例中為不大于IN。在某些情況下，可能優(yōu)選的是所需要的力為至少2N且不大于5N。盡管可以有利地降低驅(qū)動(dòng)力或使其最小化，但本領(lǐng)域中的技術(shù)人員將顯而易見，驅(qū)動(dòng)力應(yīng)該足夠高以避免在使用者準(zhǔn)備好使用遞送系統(tǒng)之前儲(chǔ)能裝置無意中發(fā)射。
[0066]在釋放儲(chǔ)能裝置130的勢能的過程中，儲(chǔ)能裝置的至少一部分在皮膚表面的方向上移動(dòng)。儲(chǔ)能裝置130將接觸載體組件150，從而在大致與微針陣列152的主平面正交的方向220上施加力。在某些實(shí)施例中，由儲(chǔ)能裝置施加的能量為不大于0.3J，在一些實(shí)施例中為不大于0.2J,且在一些實(shí)施例中為不大于0.15J,且在其它實(shí)施例中為不大于0.1J。在某些實(shí)施例中，由儲(chǔ)能裝置施加的能量為至少0.006J，在一些實(shí)施例中為至少0.01J，且在一些實(shí)施例中為至少0.05J?！ぴ谀承┣闆r下，可能優(yōu)選的是所施加的力為至少0.013J且不大于0.12J。施加能量的這種傳送使包括膜140的載體組件150在皮膚的方向上加速，其中組件最終穿過開口 115露出。在某些實(shí)施例中，施加能量是驅(qū)動(dòng)能的至少2倍，在其它情況下是驅(qū)動(dòng)能的至少5倍，在其它實(shí)施例中是驅(qū)動(dòng)能的至少10倍，在其它實(shí)施例中是驅(qū)動(dòng)能的至少20倍，且在其它實(shí)施例中是驅(qū)動(dòng)能的至少30倍。
[0067]圖5B示出了在微針陣列152已沖擊皮膚之后的一定時(shí)間時(shí)的遞送系統(tǒng)100。在傳送施加能量之后，儲(chǔ)能裝置130的運(yùn)動(dòng)相對于載體組件150的運(yùn)動(dòng)變慢，且可以在儲(chǔ)能裝置和載體組件之間形成可測量的間隙230。取決于儲(chǔ)能裝置、載體組件和皮膚的物理特性，該間隙可以在儲(chǔ)能裝置、載體和皮膚停止移動(dòng)之前一次或多次地形成和閉合。在沖擊之后，微陣列、皮膚和膜繼續(xù)在施加力的方向220上運(yùn)動(dòng)。然而，由于運(yùn)動(dòng)是分離的，因此載體組件150與皮膚一起自由地運(yùn)動(dòng)，直到皮膚達(dá)到最大延伸度的點(diǎn)為止。
[0068]在某些實(shí)施例中，與載體組件由于儲(chǔ)能裝置130所施加的能量而將行進(jìn)的距離相t匕，膜能夠移動(dòng)更大的距離。腔體116中所容納的膜140的長度、和所得波紋高度142可被因此設(shè)計(jì)成允許膜140基本上延伸超過外殼110的附接表面117。
[0069]最終，皮膚和載體組件150將開始反沖和緩沖。如圖5C中所示，載體組件可以在腔體116內(nèi)停止移動(dòng)，其中除了微針以外的基本上任何其它部分都不會(huì)從開口 115處露出。在所示實(shí)施例中，膜140并不返回到其初始波紋高度142，從而在腔體116中為“已發(fā)射的”儲(chǔ)能裝置留下空間，且允許微針留在期望的刺入深度處。在其它實(shí)施例中，陣列載體151的至少一部分可從外殼露出。
[0070]由于使用者提供了在基本平行于皮膚表面的方向上的力200，因此可在不形成顯著的皮膚鼓包且?guī)缀跬耆焕炱つw或以其它方式干擾到表面的情況下啟動(dòng)遞送系統(tǒng)100。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，遞送系統(tǒng)并不形成皮膚鼓包或拉伸皮膚。盡管對于啟動(dòng)儲(chǔ)能裝置而言在與皮膚正交的方向上的小驅(qū)動(dòng)力可能是必要的，但在與皮膚表面垂直的方向上產(chǎn)生的力在外殼110內(nèi)基本彼此相互起反作用。因此，在與皮膚平面垂直的方向上實(shí)際施加到皮膚的力為零或接近為零。另外，在該實(shí)施例中，隨著楔形件126在儲(chǔ)能裝置的整個(gè)表面上滑動(dòng)，在平行于皮膚平面的方向上產(chǎn)生的力被至少基本上傳送到儲(chǔ)能裝置。因此，致動(dòng)器的平行滑動(dòng)運(yùn)動(dòng)的功效將很可能在驅(qū)動(dòng)期間阻止使用者在與皮膚垂直的方向上推動(dòng)裝置，從而另外增加施加的一致性。[0071]此外，使用在大致平行于附接表面的方向上可運(yùn)動(dòng)的具有高水平的機(jī)械優(yōu)點(diǎn)的致動(dòng)器可以允許將儲(chǔ)能裝置的驅(qū)動(dòng)力設(shè)定在較高水平，同時(shí)維持將由使用者施加的所需要的力相對低。這可能是特別可用的，因?yàn)楦咚降尿?qū)動(dòng)力可限制可操作特定遞送系統(tǒng)的患者群體。致動(dòng)器的平行運(yùn)動(dòng)還可以降低在沖擊時(shí)陣列的速度波動(dòng)。
[0072]圖8到圖11示出了根據(jù)本發(fā)明的遞送系統(tǒng)的額外具體實(shí)施，尤其是以可供選擇的致動(dòng)器為特征的那些。除了在以下段落中列出的以外，遞送系統(tǒng)800和900與上述設(shè)備100基本上相同，且因此無需重復(fù)類似方面的說明。
[0073]如圖8和圖9中所示，遞送系統(tǒng)800以布置在儲(chǔ)能裝置830上面的可旋轉(zhuǎn)致動(dòng)器820為特征?？尚D(zhuǎn)致動(dòng)器820繞旋轉(zhuǎn)軸821旋轉(zhuǎn)，旋轉(zhuǎn)軸大致在與陣列852的主平面垂直的方向上。在本文未示出的其它實(shí)施例中，致動(dòng)器820被構(gòu)造成繞與軸821成角度錯(cuò)開的軸旋轉(zhuǎn)?？尚D(zhuǎn)致動(dòng)器820包括在其外表面上的螺旋螺紋823和可抓取的隆起822。上部外殼811包括位于腔體816和儲(chǔ)能裝置830上方的孔870?？?70具有包括螺旋凹槽873的一個(gè)或多個(gè)側(cè)壁部分，螺旋凹槽對應(yīng)于致動(dòng)器820上的螺旋螺紋。致動(dòng)器820繞軸821的旋轉(zhuǎn)使得接合表面824更接近儲(chǔ)能裝置830。因此，致動(dòng)器820可以由使用者旋轉(zhuǎn)，直到接合表面824接觸儲(chǔ)能裝置830時(shí)為止，最終導(dǎo)致在無施加到皮膚的基本法向力的情況下施加與儲(chǔ)能裝置830的主平面正交的預(yù)定驅(qū)動(dòng)力。
[0074]圖10和圖11示出了以不同的可旋轉(zhuǎn)致動(dòng)器為特征的微針遞送系統(tǒng)900。致動(dòng)器920包括可繞軸921旋轉(zhuǎn)的凸輪。致動(dòng)器920的旋轉(zhuǎn)會(huì)傳送與儲(chǔ)能裝置930和/或微針陣列952的主平面正交的力。遞送系統(tǒng)800和900還可以提供上述潛在的有益效果，因?yàn)橄嗟惹蚁喾吹牧υ谘b置內(nèi)起反作用，從而導(dǎo)致在驅(qū)動(dòng)期間沒有或基本沒有在與皮膚垂直的方向上施加的任何力。
[0075]在圖12到圖14中示出遞送系統(tǒng)的可供選擇的實(shí)施例。類似于上文論述的遞送系統(tǒng)，遞送系統(tǒng)1000包括:其中限定有腔體1016的外殼1010 ;被容納在腔體中或靠近腔體的儲(chǔ)能裝置1030 ;和包括微針陣列1052的載體組件，微針陣列耦接到陣列載體1051。上部外殼部分1011包括容納在中心孔1019中的附接頂蓋1070。附接頂蓋1070可經(jīng)由可剝離粘合劑或其它粘合劑、過盈配合、或本領(lǐng)域中的技術(shù)人員已知的其它手段被固定到上部外殼。用于附接頂蓋的適合材料包括熱塑性彈性體、硅樹脂、橡膠、和本領(lǐng)域中的技術(shù)人員已知的其它材料。
[0076]附接頂蓋1070容納陣列載體1051的伸長臂部分1053的遠(yuǎn)端。在某些實(shí)施例中，無需附接頂蓋1070而將伸長臂部分的末端壓力配合到孔1019中。臂部分1053還延伸穿過儲(chǔ)能裝置1030的中心中的孔。在某些實(shí)施例中，臂部分1053被設(shè)計(jì)成使得其可以被壓力配合到附接頂蓋1070中，同時(shí)不接合儲(chǔ)能裝置孔1032的周邊(即，孔的尺寸大于臂部分1053的遠(yuǎn)端的尺寸)。在其它實(shí)施例中，臂部分1053的近端可以被構(gòu)造成用于與孔1032過盈配合，從而避免對附接頂蓋的需要。在其它實(shí)施例中，可使用附接頂蓋和載體與儲(chǔ)能裝置之間的過盈配合。
[0077]致動(dòng)器1020包括從大致平坦的基部1021延伸的一個(gè)或多個(gè)柱1022。柱1022延伸穿過上部外殼中的孔1013、進(jìn)入到腔體1016中、靠近或接觸儲(chǔ)能裝置1030。基部1021還包括被設(shè)計(jì)成接合附接頂蓋1070和/或壁部分1053的中心基座1024。致動(dòng)器1020可以被提供為已容納在外殼1010中或被提供為單獨(dú)元件。
[0078]在圖14中示出使用遞送系統(tǒng)1000的一種可能方法。使用者將致動(dòng)器1020放置在上部外殼1011中的孔內(nèi)。然后施加在與基部1021和附接表面1017垂直的方向1080上的力。在將力施加到基部1021時(shí)，中心基座1024向下推動(dòng)附接頂蓋1070到一點(diǎn)，在這里附接頂蓋與上部外殼1011分離且獨(dú)立于外殼1010自由運(yùn)動(dòng)。柱1022則接合儲(chǔ)能裝置1030，從而將驅(qū)動(dòng)能傳送給儲(chǔ)能裝置。柱1022的長度可被設(shè)計(jì)成使得首先釋放附接頂蓋1070 (或臂部分1053)，然后將能量傳送到儲(chǔ)能裝置1030。在其它實(shí)施例中，釋放附接頂蓋1070或臂部分1053，且在基本相同的時(shí)間啟動(dòng)儲(chǔ)能裝置1030。在其它實(shí)施例中，被傳送到載體組件的施加能量足以使臂部分1053離開附接頂蓋1070，或使附接頂蓋1070離開外殼。作為另外一種選擇，附接頂蓋10 70的多個(gè)部分可在經(jīng)由基座1024施加壓力時(shí)伸展，從而釋放臂部分1053同時(shí)使附接頂蓋1070基本保持在適當(dāng)?shù)奈恢谩?br> [0079]一旦被啟動(dòng)，儲(chǔ)能裝置1030就會(huì)接觸載體組件，從而在大致與微針陣列1052的主平面正交的方向1080上施加力。施加能量的這種傳送使載體組件在皮膚方向上加速，其中組件最終通過外殼1010的底部上的開口露出。在某些實(shí)施例中，中心基座1024可以繼續(xù)朝向皮膚推動(dòng)臂部分1053，從而潛在地導(dǎo)致刺入深度增加。
[0080]致動(dòng)器1020的幾何形狀可被調(diào)整成使得在致動(dòng)儲(chǔ)能裝置時(shí)基部1021的底面幾乎接觸上部外殼的頂部表面。在這個(gè)實(shí)施例中，由于存在使用者的手指在致動(dòng)器1020上的向下推動(dòng)，外殼1010可以回彈遠(yuǎn)離皮膚的總距離是有限的。作為另外一種選擇，致動(dòng)器1020可被設(shè)計(jì)成在致動(dòng)時(shí)在基部1021的底部表面和上部外殼的頂部之間提供間隙，這將允許隨著儲(chǔ)能裝置1030釋放其勢能而使外殼1010遠(yuǎn)離皮膚移動(dòng)某個(gè)距離。
[0081]適用于本發(fā)明中的微針陣列可以用于將藥品(包括任何一種或多種藥理試劑)以透皮遞送的變型遞送穿過皮膚，或者遞送到皮膚以用于皮內(nèi)或局部治療，例如疫苗。
[0082]在一個(gè)方面，具有大分子量的藥品可以在鼻內(nèi)遞送。增加藥品的分子量通常導(dǎo)致無協(xié)助式透皮遞送的減少。適用于本遞送系統(tǒng)的微針陣列具有用于遞送大分子的實(shí)用性，大分子在正常情況下難以通過被動(dòng)透皮遞送來遞送。這些大分子的例子包括:蛋白質(zhì)、縮氨酸、核苷酸序列、單克隆抗體、DNA疫苗、多糖(例如，肝素)和抗生素(例如，頭孢曲松)。
[0083]在另一方面，適用于本發(fā)明的微針陣列可以具有用于增強(qiáng)或允許小分子的透皮遞送的實(shí)用性，小分子以其它方式難以或不能通過被動(dòng)透皮遞送來遞送。這些分子的例子包括:鹽型；離子型分子，例如二膦酸鹽，優(yōu)選地為阿侖膦酸鈉或帕米膦酸鈉(sodiumpamedronate);和具有無利于被動(dòng)透皮遞送的物理化學(xué)特性的分子。
[0084]在另一方面，適用于本遞送系統(tǒng)中的微針陣列可以具有用于增強(qiáng)分子到皮膚的遞送的實(shí)用性，例如在皮膚病治療、疫苗遞送或在增強(qiáng)疫苗佐劑的免疫反應(yīng)時(shí)。在一個(gè)方面，可以在施加微針陣列之前或之后將藥品涂布于皮膚(如，呈被涂抹到皮膚表面上的溶液的形式，或作為被擦涂到皮膚表面中的霜膏)。在另一方面，可以將藥品或流體直接涂布到微針。
[0085]在另一方面，遞送系統(tǒng)可以用于在皮膚中形成微突起。
[0086]遞送系統(tǒng)可以用于立即遞送，即施加遞送系統(tǒng)并將其立即從施加部位移除，或者可以將遞送系統(tǒng)保持在適當(dāng)?shù)奈恢眠_(dá)一段延長的時(shí)間，延長的時(shí)間可以涵蓋從數(shù)分鐘到一星期那么長的范圍。在一個(gè)方面，延長的遞送時(shí)間可以是從I分鐘到30分鐘，以便與在施加并立即移除時(shí)相比，允許獲得更完全的藥品遞送。在另一方面，延長的遞送時(shí)間可以是從4小時(shí)到I星期，以提供藥品的持續(xù)釋放。
[0087]本發(fā)明的目的和優(yōu)點(diǎn)進(jìn)一步通過以下實(shí)例來說明，但這些實(shí)例中列舉的特定材料及其量、以及其它條件和細(xì)節(jié)不應(yīng)被視為對本發(fā)明的不當(dāng)限制。除非另外指明，否則所有的份數(shù)和百分比均按重量計(jì)。
[0088]SM
[0089]評價(jià)兩個(gè)不同的完全組裝的遞送系統(tǒng)。對于實(shí)例I而言，使用在圖1-5A-C中描述且包括一個(gè)彈簧的設(shè)計(jì)的分離式遞送系統(tǒng)。對于實(shí)例2而言，使用在圖12到圖14中描述且包括三個(gè)彈簧的設(shè)計(jì)的分離式遞送系統(tǒng)。
[0090]遞送系統(tǒng)的外殼元件·是使用立體光刻方法由ACXURA60塑料(南卡羅來納州石山市的3D Systems公司)加工而成的。針對實(shí)例I的外部外殼尺寸為34.0mm (直徑)X9.4mm(總高度)。陣列的外殼中的開口直徑為16.0_。
[0091]針對實(shí)例2的外部外殼尺寸為27.0mm (直徑)X8.0mm (除了致動(dòng)器元件外的總高度)。陣列的外殼中的開口直徑為14.0_。
[0092]分岔彈簧是由301全硬不銹鋼制備的四支腿式內(nèi)蓋彈簧(科羅拉多州溫莎市的Snaptron公司)。如圖6所示，彈簧為圓形形狀，具有四個(gè)間距相等且大小相等的形狀為連續(xù)弧形的切口區(qū)段。對于實(shí)例I而言，彈簧的直徑(LI)為20.2mm。在沿著支腿的外邊緣(L2)測量時(shí)，由切口形成的四個(gè)支腿區(qū)域中的每一個(gè)都是4.4_。橫跨彈簧的中心并在最窄點(diǎn)處穿過彈簧中心的距離為15.0mm (L3)。直徑為3.2mm的洞布置在彈簧的中心處。內(nèi)蓋彈簧在分岔和調(diào)節(jié)之前的高度為2.3mm。內(nèi)蓋彈簧在成型之前的坯料厚度為0.20mm。
[0093]對于實(shí)例2而言，彈簧的直徑(LI)為20.4mm。在沿著支腿的外邊緣(L2)測量時(shí)，由切口形成的四個(gè)支腿區(qū)域中的每一個(gè)都是3.9_。橫跨彈簧的中心并在最窄點(diǎn)處穿過彈簧中心的距離為13.7mm (L3)。直徑為3.2mm的洞布置在彈簧的中心處。內(nèi)蓋彈簧在分岔和調(diào)節(jié)之前的高度為1.8mm。內(nèi)蓋彈簧在成型之前的坯料厚度為0.18mm。
[0094]在將彈簧放置于組件中之前，實(shí)例I和2的彈簧分岔，且通過下列彈簧調(diào)節(jié)方法來設(shè)定驅(qū)動(dòng)能水平。使實(shí)例I的單個(gè)彈簧的中心以0.1mm/秒的速率從其靜止幾何形狀位移穿過分岔點(diǎn)，直到在分岔之后達(dá)到3000g的最大位移力時(shí)為止。以最大位移力保持彈簧30秒，然后釋放所施加的負(fù)載。1-彈簧系統(tǒng)的目標(biāo)存儲(chǔ)勢能為0.059J。對于實(shí)例2而言，每個(gè)彈簧的中心以0.1mm/秒的速率從其靜止幾何形狀位移穿過分岔點(diǎn)，直到在分岔之后達(dá)到 1500g的最大位移力時(shí)為止。以最大位移力保持每個(gè)彈簧30秒，然后釋放所施加的負(fù)載。3-彈簧系統(tǒng)的目標(biāo)存儲(chǔ)勢能為0.048J。
[0095]對于所有實(shí)例而言，彈簧調(diào)節(jié)程序被設(shè)計(jì)成提供產(chǎn)生總計(jì)目標(biāo)驅(qū)動(dòng)力為350g到400g的一個(gè)或一組彈簧。
[0096]實(shí)例I的遞送系統(tǒng)中的柔性膜的直徑為約25.2mm，且由初始膜厚度為2密耳的CoTran9701聚氨酯膜(明尼蘇達(dá)州圣保羅市的3M公司)構(gòu)造而成。使用膜拉伸工序以形成波紋膜。使用3M雙涂層醫(yī)用膠帶1513 (明尼蘇達(dá)州圣保羅市的3M公司)的連續(xù)涂層將膜附接到(未組裝裝置的)下部外殼和陣列載體兩者。僅在下部外殼的周邊處支承下部外殼，且通過使陣列載體以0.5mm/秒的速率位移12mm的距離并在其最大位移處保持30秒來拉伸膜。遞送系統(tǒng)的組裝通過附接剩下的元件并將現(xiàn)在為波紋的膜與所附接的陣列載體布置在外殼的腔體中而完成。
[0097]對于實(shí)例I而言，使用LEXAN HPSIR-1125聚碳酸酯(PC)(馬薩諸塞州皮茨菲爾德的GE Plastics公司)或VECTRA MT1300熱塑性液晶聚合物(LCP)(肯塔基州佛羅倫薩市的Ticona Engineering Polymers公司),將微針陣列模制為陣列載體的集成部分。微針陣列以四邊形的錐形微針為特征，微針的高度為約500微米。每個(gè)微針被形成為具有約167微米的底寬和約10微米的頂寬。微針以約471個(gè)微針組成的八邊形圖案取向，在各個(gè)微針之間具有約550微米(從頂端到頂端進(jìn)行測量)的相等間距。陣列載體以直徑為13.4mm的圓形基部為特征。
[0098]對于實(shí)例2而言，使用LEXAN HPSIR-1125聚碳酸酯(PC)將微針陣列模制為陣列載體的集成部分。PC微針陣列以四邊形的錐形微針為特征，微針的高度為約250微米。每個(gè)微針被形成為具有約83微米的底寬和約10微米的頂寬。微針以約1288個(gè)微針組成的八邊形圖案取向，在各個(gè)微針之間具有約275微米(從頂端到頂端進(jìn)行測量)的相等間距。陣列載體以直徑為12.7mm的圓形基部為特征。對于實(shí)例2而言，陣列載體還包括直徑為2.8mm且長度為6.3mm的伸長臂。
[0099]在致動(dòng)之后，微針陣列的基部的最后靜止位置延伸超過下部外殼的基部達(dá)0.1lmm的距離(對于實(shí)例I而言)和0.08mm的距離(對于實(shí)例2而言)。
_0] 微針刺入深度研究
[0101]進(jìn)行研究以確定微針陣列在施加到約克郡雜交家豬(明尼蘇達(dá)州吉本市的Midwest Research Swine)的皮膚表面時(shí)(在活的有機(jī)體內(nèi))的刺入深度(D0P)。在施加之前，使用三步涂布方法在微針陣列上涂布若丹明B。在第一步驟中，將溶液覆膜在未涂布的陣列上，溶液包含在90% (重量/體積)的乙醇中的50μ I的1.0mg/ml的聚乙烯醇(80%水
解化)(密蘇里州圣路易斯市的Sigma-Aldrich公司)和67 μ g/ml的Tween1" 80 (密蘇里
州圣路易斯市的Sigma-Aldrich公司)。將帶涂層的陣列在35°C處干燥20分鐘。在第二步驟中，將33.3mg/ml的硫酸招鉀(新澤西州利文斯頓市的Penta Manufacturing公司)的60 μ I水溶液覆膜在陣列上，且然后將其在35°C處干燥30分鐘。在第三步驟中，將0.08%(重量/體積)的若丹明B (密蘇 里州圣路易斯市的Sigma-Aldrich公司)的60 μ I水溶液覆膜在待發(fā)的陣列上，且然后在35°C處干燥30分鐘。[0102]將豬的后腿區(qū)域選為施加部位。首先用電推剪修剪后腿區(qū)域，然后用剃刀和剃須膏進(jìn)行剃刮。然后用去離子水沖洗后腿，并用70/30的異丙醇水擦拭。用異氟烷氣體將動(dòng)物麻醉，并在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間使其維持在麻醉狀態(tài)下。
[0103]用3M雙涂層醫(yī)用膠帶1513將針對實(shí)例I的完全組裝好的遞送系統(tǒng)施加到豬的后腿區(qū)域上的皮膚。致動(dòng)遞送系統(tǒng)，將其維持在動(dòng)物體上15分鐘且然后移除。
[0104]通過測量從微針頂端到在施加到皮膚中后從微針擦拭掉或溶解掉的若丹明B涂層的位置來間接地確定刺入到豬皮膚中的深度。使用放大率為100X的Nikon LV-100顯微鏡(紐約州梅爾維爾市的Nikon Instruments公司)和Image ProR Plus數(shù)字圖像分析軟件(馬里蘭州貝塞斯達(dá)市的Media Cybernetics公司)進(jìn)行測量。針對每種微針陣列類型(PC或LCP)，測試三個(gè)動(dòng)物。通過對來自每個(gè)陣列的72個(gè)微針的子集進(jìn)行取樣來確定平均D0P。將每種陣列圖案分成四個(gè)象限，從每個(gè)象限中取樣相對相等數(shù)目個(gè)微針。在表1中，根據(jù)微針DOP研究來記錄結(jié)果。
[0105]表1.刺入到豬皮膚中的微針深度
【權(quán)利要求】
1.一種用于遞送微針陣列的一體化系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括: 外殼，所述外殼中具有腔體并且外殼包括施用裝置；和 載體組件，所述載體組件包括實(shí)心微針陣列，其中所述載體組件的一部分靠近所述腔體附接到所述外殼，并且接觸所述施用裝置的一部分；并且其中所述載體組件和所述陣列都不附接到所述施用裝置。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一體化系統(tǒng)，其中所述載體組件包括柔性膜。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中所述膜包括大于500微米且小于Icm的波紋高度。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的系統(tǒng)，其中所述膜為不透氣的。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的系統(tǒng)，其中所述膜包括透氣口或孔。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述膜包括聚合物膜。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述膜包括可滅菌材料。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述施用裝置包括儲(chǔ)能裝置和致動(dòng)器。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，其中所述儲(chǔ)能裝置包括分岔彈簧。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，其中所述儲(chǔ)能裝置包括多個(gè)分岔彈簧。
11.根據(jù)權(quán)利要求8-10`中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述致動(dòng)器能夠在所述外殼內(nèi)在基本上平行于所述儲(chǔ)能裝置的所述主平面的某個(gè)方向上移動(dòng)。
12.根據(jù)權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述致動(dòng)器能夠在所述外殼內(nèi)在與所述儲(chǔ)能裝置的所述主平面正交的某個(gè)方向上移動(dòng)。
13.根據(jù)權(quán)利要求8-12所述的系統(tǒng)，其中所述致動(dòng)器可滑動(dòng)地耦接到所述外殼。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的系統(tǒng)，其中所述致動(dòng)器包括伸長臂和至少一個(gè)突起，其中所述致動(dòng)器的一部分在所述外殼外部，并且其中所述伸長臂能夠操作以經(jīng)由所述突起將能量傳送到所述儲(chǔ)能裝置。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的系統(tǒng)，其中所述致動(dòng)器包括螺桿，所述螺桿容納在所述外殼中的一系列螺旋螺紋中。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，其中所述致動(dòng)器包括平表面和一個(gè)或多個(gè)伸長柱，其中所述柱中的至少一個(gè)容納在所述外殼中的凹陷部，并且其中至少一個(gè)柱能夠操作以在將驅(qū)動(dòng)力施加到所述平表面時(shí)接觸所述儲(chǔ)能裝置。
17.根據(jù)權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，其中所述致動(dòng)器包括凸輪，所述凸輪靠近所述儲(chǔ)能裝置的表面并且可旋轉(zhuǎn)以將能量導(dǎo)向到所述儲(chǔ)能裝置。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述腔體的高度為至少550微米并且不大于2.0cm。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述外殼的高度為至少2mm并且不大于3.0cm。
20.根據(jù)權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，其中所述膜在將施加能量傳送到所述載體組件時(shí)不會(huì)返回到所述波紋高度。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述儲(chǔ)能裝置包括孔，其中載體組件包括臂部分，所述臂部分容納在所述孔中，并且其中所述臂部分在遠(yuǎn)離所述陣列的位置處可釋放地耦接到所述外殼。
22.根據(jù)權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，其中所述陣列能夠操作以相對于所述外殼行進(jìn)一距離，所述距離小于所述膜波紋高度的所述波紋長度的兩倍。
23.一種用于將微針陣列遞送到皮膚的表面的方法，所述方法包括: 提供根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)； 抵靠所述皮膚表面放置外殼；以及 將驅(qū)動(dòng)能經(jīng)由施用裝置傳送到所述載體，從而朝向所述皮膚驅(qū)動(dòng)所述陣列和載體。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，還包括將所述外殼的一部分粘附到所述皮膚表面。
25.根據(jù)權(quán)利要求23或24所述的方法，其中將能量經(jīng)由所述施用裝置傳送到所述載體的步驟包括在與所述外殼的所述表面正交的方向上靠近所述皮膚表面來將驅(qū)動(dòng)能施加到所述施用裝置的一部分。
26.根據(jù)權(quán)利要求23或24所述的方法，其中將能量經(jīng)由所述施用裝置傳送到所述載體的步驟包括在平行于所述外殼的所述表面的方向上靠近所述皮膚表面來將驅(qū)動(dòng)能施加到所述施用裝置的一部分。
27.根據(jù)權(quán)利要求23-26中任一項(xiàng)所述的方法，其中將能量經(jīng)由所述施用裝置傳送到所述載體的步驟還包括將施加能量遞送到所述載體組件的表面，并且其中所述施加能量大于所述驅(qū)動(dòng)能。
28.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中在將驅(qū)動(dòng)能施加到所述致動(dòng)器時(shí)所述儲(chǔ)能裝置的中心行進(jìn)的距離小于在施加所述施加能量時(shí)所述載體組件行進(jìn)的距離。
29.一種組裝用于遞送微針陣列的一體化系統(tǒng)的方法，所述方法包括: 提供膜、微針陣列載體和外殼；` 在所述膜中形成具有某個(gè)波紋高度的凹陷部； 在所述凹陷部內(nèi)將所述陣列載體附接到所述膜，以形成載體組件；以及 將所述載體組件附接到所述外殼。
30.一種用于將微針陣列遞送到皮膚的表面的方法，所述方法包括: 提供遞送系統(tǒng)，所述遞送系統(tǒng)包括:外殼，所述外殼中具有腔體并且外殼包括施用裝置；和載體組件，所述載體組件包括實(shí)心微針陣列，其中所述載體組件的一部分靠近所述腔體附接到所述外殼，并且其中所述載體組件和所述陣列都不附接到所述施用裝置； 抵靠所述皮膚表面放置所述外殼；以及 經(jīng)由所述施用裝置將驅(qū)動(dòng)能傳送到所述載體組件，從而朝向所述皮膚驅(qū)動(dòng)所述陣列和載體，其中在傳送期間在與所述患者皮膚垂直的方向上體驗(yàn)到的力為零或接近為零。
【文檔編號】A61M5/00GK103874518SQ201280050185
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年10月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月12日
【發(fā)明者】大衛(wèi)·J·科爾伯溫, 埃里克·J·約翰遜, 大衛(wèi)·H·布蘭德溫, 杰羅姆·E·吉斯伯斯, 帕特里克·J·楊格, 亞當(dāng)·S·坎托 申請人:3M創(chuàng)新有限公司