具有工程表面的可植入材料和其制造方法
【專利摘要】可植入的生物相容性材料包括沉積在生物相容性基底材料上的生物相容性材料的一個或一個以上真空沉積層。至少最上面的真空沉積層包括沿其表面的均質(zhì)分子圖案分布，并且包含幾何生理學(xué)功能特征的圖案化陣列。
【專利說明】具有工程表面的可植入材料和其制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明概括來說涉及可植入的醫(yī)療裝置，且更具體來說涉及控制適于制作可植入的醫(yī)療裝置的可植入的生物相容性材料的表面性質(zhì)。
【背景技術(shù)】
[0002]可植入的醫(yī)療裝置是由就在活體內(nèi)引發(fā)的生物反應(yīng)來說欠佳的材料制作。許多常用的用于制作可植入裝置的材料由于其強度和生理學(xué)惰性特征而使用，例如鈦、聚四氟乙烯、硅酮、碳纖維和聚酯。然而，組織到這些材料上的整合通常緩慢且不充分。某些材料(例如娃酮和聚酯)引發(fā)嚴(yán)重的引起合成材料的纖維包裹(fibrous encapsulation)的炎癥性異物反應(yīng)。纖維包裹可對植入物具有嚴(yán)重的不利效應(yīng)。而且，常用的生物材料已證實不足以引發(fā)裝置完全整合到機體中所需要的足夠的愈合反應(yīng)。例如，在接觸血液的裝置(例如支架和血管移植物)中，改進(jìn)所述裝置以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞粘附的嘗試可具有使裝置更易引起血栓形成的伴隨效應(yīng)。
[0003]當(dāng)前仍然需要植入時刺激內(nèi)皮增殖和運動以在醫(yī)療裝置上形成內(nèi)皮層的醫(yī)療裝置。此外，當(dāng)前仍然需要制作所述醫(yī)療裝置的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]在一個實施例中，可植入的生物相容性材料包括沉積在生物相容性基底材料上的生物相容性材料的一個或一個以上真空沉積層。至少最上面的真空沉積層包括沿其表面的均質(zhì)分子圖案分布，并且包含幾何生理學(xué)功能特征的圖案化陣列。
[0005]在另一個實施例中，可植入的生物相容性材料包括多個生物相容性材料層，所述層是在彼此之上形成自支撐多層結(jié)構(gòu)。所述多個層包括沿表面具有均質(zhì)分子圖案分布的真空沉積表面層，并且包含幾何生理學(xué)功能特征的圖案化陣列。
[0006]在另一個實施例中，提供制造可植入的生物相容性材料的方法。所述方法包括以下步驟:提供具有至少一個打算接觸活體內(nèi)體液組織的表面的可植入的生物相容性材料；和提供具有界定的開口圖案的掩模，所述開口的大小和間隔對應(yīng)于打算賦予所述至少一個表面的結(jié)合域的預(yù)定分布。
[0007]所述方法進(jìn)一步包括通過以下三種技術(shù)中的至少一者透過掩模處理生物相容性材料的所述至少一個表面的步驟。第一種技術(shù)包括將材料層真空沉積到所述至少一個表面上，其中所述真空沉積層與緊鄰其下的所述至少一個表面在選自由下列組成的材料性質(zhì)群組的材料性質(zhì)方面有所不同:粒度、粒相、顆粒材料組成、表面形貌和轉(zhuǎn)變溫度，并移除所述掩模，以獲得多個在可植入的生物相容性材料的所述至少一個表面上界定的結(jié)合域。第二種技術(shù)包括將犧牲材料層真空沉積到所述至少一個表面上，從所述至少一個表面移除掩模，將第二材料層真空沉積到所述至少一個表面上，其中第二真空沉積層與緊鄰其下的所述至少一個表面在選自由下列組成的材料性質(zhì)群組的材料性質(zhì)方面有所不同:粒度、粒相、顆粒材料組成、表面形貌和轉(zhuǎn)變溫度，并移除犧牲材料，以獲得多個在可植入的生物相容性材料的所述至少一個表面上界定的結(jié)合域。第三種技術(shù)包括光輻照所述至少一個表面以便以光化學(xué)方式改變所述至少一個表面，并移除掩模，以獲得多個在可植入的生物相容性材料的所述至少一個表面上界定的結(jié)合域。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0008]圖1是在可植入材料的表面上包括均勻分布的提高的幾何生理學(xué)功能特征的一個實施例的透視圖。
[0009]圖2是圖1沿線2-2的橫截面圖。
[0010]圖3是在可植入材料的表面上包括均勻分布的以化學(xué)方式界定的幾何生理學(xué)功能特征的一個實施例的透視圖。
[0011]圖4是圖3沿線4-4的橫截面圖。
[0012]圖5是顯示包括碳涂覆的硅形式的幾何生理學(xué)功能特征的一個實施例的顯微照片。
[0013]圖6A-6C是顯示在不具有本發(fā)明的幾何生理學(xué)功能特征的表面上對在具有本發(fā)明的幾何生理學(xué)功能特征的表面上的細(xì)胞遷移的顯微照片。
[0014]圖7是顯示接近幾何生理學(xué)功能特征的染色的集中粘附點的顯微照片。
[0015]圖8A-8B是顯示遷移細(xì)胞的多個集中粘附點的形成以及其到本發(fā)明的幾何生理學(xué)功能特征的附著的顯微照片。
[0016]圖9A-9D是一個實施例的橫截面圖示，a到d的組合表示制造本發(fā)明的具有提高的幾何生理學(xué)功能特征的可植入材料的步驟。
[0017]圖10A-10D是一個實施例的橫截面圖示，a到d的組合表示制造本發(fā)明的具有以化學(xué)方式界定的幾何生理學(xué)功能特征的可植入材料的步驟。
[0018]圖1lA圖解說明真空沉積材料層的橫截面圖；圖1lB圖解說明布置在圖1lA的真空沉積材料層的表面上的掩模的橫截面圖；圖1lC圖解說明圖1lB的掩模的平面圖；圖1lD圖解說明沉積到由圖1lB的掩模的孔界定的空間中的材料的橫截面圖；并且圖1lE圖解說明跨越圖1lB的表面圖案化的幾何生理學(xué)功能特征的橫截面圖。
[0019]圖12A圖解說明真空沉積到真空沉積材料層的表面上和由先前沉積到表面上的犧牲材料層界定的空間中的材料層的橫截面圖；并且圖12B-12D圖解說明凹入的幾何生理學(xué)功能特征的橫截面圖。
[0020]圖13A圖解說明沉積在塊體材料上的真空沉積材料層的橫截面圖；并且圖13B圖解說明機器加工成透過材料層的表面各個深度的凹入部。
[0021]圖14是在等離子體反應(yīng)器內(nèi)的等離子體表面修飾的示意圖。
[0022]圖15是等離子體表面修飾的反應(yīng)機制的示意圖。
[0023]圖16是比較5種不同金屬表面的平均靜電力測量的圖；使用5nm氮化硅尖端在
0.01M.NaCl介質(zhì)存在下在pH7.4下實施測量；每一種金屬的力測量值表不來自5份不同樣品的數(shù)據(jù)的平均值，在樣品的5個位點上進(jìn)行分析，在每一位點處使用10次測量；并且使用斯氏不成對t分析(Student，s unpaired t-analysis)比較平均值。
[0024]圖17是圖16中給出的不同金屬表面上的平均靜電測量值與總金屬表面能的極化分量的關(guān)系的圖；并且通過調(diào)和方法(harmonic method)根據(jù)使用水、甲酰胺和二甲苯作為測試液體的表面接觸角測量值來計算總表面能。
【具體實施方式】
[0025]根據(jù)一個實施例，常用的可植入材料(包括金屬和聚合物)完全內(nèi)皮化的能力可通過在可植入材料的血液接觸表面上賦予具有化學(xué)和/或生理化學(xué)活性的幾何生理學(xué)功能特征的圖案來增強。本發(fā)明的可植入裝置可由聚合物、先前存在的常用鍛造金屬材料(例如不銹鋼或鎳鈦諾海波管(hypotube))來制作，或可通過薄膜真空沉積技術(shù)來制作。本發(fā)明的可植入裝置可為血管內(nèi)支架、支架-移植物、移植物、心臟瓣膜、靜脈瓣膜、過濾器、閉塞裝置、導(dǎo)管、骨植入物、可植入的避孕工具、可植入的抗腫瘤丸劑或棒、分流器(shunt)和貼片、或其它具有如在下文所述的任一構(gòu)造或由如在下文所述的任一材料制得的可植入的醫(yī)療裝置。醫(yī)療裝置是儀器、設(shè)備、植入物、活體外試劑或其它類似或相關(guān)制品，其打算用于診斷疾病或其它病況，或用于治愈、緩解、治療或預(yù)防疾病，或打算改變機體的結(jié)構(gòu)或任何功能，并且不能通過機體內(nèi)或機體上的化學(xué)作用達(dá)成其主要預(yù)定目的中的任一者。同樣，認(rèn)為用于制造血管內(nèi)支架的方法的實施例的改進(jìn)也適用于制造任一類型的血管內(nèi)醫(yī)療裝置、支架-移植物、移植物、心臟瓣膜、靜脈瓣膜、過濾器、閉塞裝置、導(dǎo)管、骨植入物、可植入的避孕工具、可植入的抗腫瘤丸劑或棒、分流器和貼片、起搏器、用于任一類型的醫(yī)療裝置的醫(yī)療金屬絲或醫(yī)療管，或其它也在下文描述的可植入的醫(yī)療裝置。起搏器(或人工起搏器，以便不與心臟的天然起搏器混淆)是使用由接觸心肌的電極遞送的電脈沖來調(diào)節(jié)心臟跳動的醫(yī)療裝置。電極可由管狀材料或其它包括可需要內(nèi)皮化的表面和位于其上的凹槽的材料覆蓋。
[0026]本發(fā)明的可植入金屬裝置可由聚合物、先前存在的常用鍛造金屬材料(例如不銹鋼或鎳鈦諾海波管)來制作，或可通過 薄膜真空沉積技術(shù)來制作。根據(jù)一個實施例，優(yōu)選地通過真空沉積基底植入物材料以及具有化學(xué)和/或生理化學(xué)活性的幾何生理學(xué)功能特征中的任一者或兩者來制作本發(fā)明的可植入材料和由此產(chǎn)生的裝置。真空沉積容許更好地控制許多材料特征以及由此產(chǎn)生的材料和所形成裝置的性質(zhì)。例如，在形狀記憶合金的情況下,真空沉積容許控制粒度、粒相、顆粒材料組成、塊體材料組成、表面形貌、機械性質(zhì),例如轉(zhuǎn)變溫度。而且，真空沉積工藝將容許產(chǎn)生具有更高材料純度的裝置，而不產(chǎn)生大量不利地影響材料且因此植入裝置的機械和/或生物性質(zhì)的污染物。真空沉積技術(shù)還適用于制作比通過常用冷加工技術(shù)制造的裝置更復(fù)雜的裝置。例如，多層結(jié)構(gòu)、復(fù)雜的幾何構(gòu)造、極為精細(xì)地控制材料公差(例如厚度或表面一致性)全部都是真空沉積工藝的優(yōu)勢。本文中揭示的實施例可用可潛在地由EC覆蓋且可完全愈合的金屬移植物代替聚合物移植物。此外，與血流接觸的材料的異質(zhì)性優(yōu)選地通過使用真空沉積材料來控制。
[0027]在真空沉積技術(shù)中，材料直接以期望的幾何形狀(例如，平面的、管狀的等)形成。真空沉積工藝的一股原則是取最小加工形式(例如顆粒狀物或厚箔)的材料(稱為源材料)并使其原子化。例如，原子化可使用熱(如在物理氣相沉積的情況下)或使用碰撞過程效應(yīng)(如在濺射沉積的情況下)實施。在一些沉積形式中，諸如激光消融(其產(chǎn)生通常由一個或一個以上原子組成的微粒)等過程可代替原子化；每一顆粒的原子數(shù)可以數(shù)千計或更多。隨后可將源材料的原子或顆粒沉積在襯底或心軸上以直接形成期望的物件。在其它沉積方法中，引入真空室中的周圍氣體(即，氣體源)與沉積的原子和/或顆粒之間的化學(xué)反應(yīng)是沉積過程的一部分。沉積材料包括由于固體源與氣體源的反應(yīng)形成的化合物物質(zhì)，例如在化學(xué)氣相沉積的情況下。在大多數(shù)情況下，隨后從襯底部分或完全移除沉積材料以形成期望的產(chǎn)品。
[0028]真空沉積工藝的第一個優(yōu)勢是，金屬和/或假金屬膜的真空沉積容許嚴(yán)格的過程控制，并且可沿其流體接觸表面沉積具有規(guī)則的均質(zhì)原子和分子圖案分布的膜。這避免表面組成顯著變化，從而產(chǎn)生可預(yù)測的氧化和有機吸附圖案，并且具有可預(yù)測的與水、電解質(zhì)、蛋白質(zhì)和細(xì)胞的相互作用。具體來說，EC遷移由作為天然或植入細(xì)胞附著位點的結(jié)合域的均質(zhì)分布支撐，以促進(jìn)不受阻礙的遷移和附著。
[0029]第二，除由單一金屬或金屬合金層制造的材料和裝置以外，本發(fā)明的移植物還可包含一個生物相容性材料層或多個生物相容性材料層，所述多個層是在彼此之上形成自支撐多層結(jié)構(gòu)，因為多層結(jié)構(gòu)增加薄片材料的機械性質(zhì)，或通過包括具有特殊性質(zhì)的層而提供特殊性質(zhì)，例如超彈性、形狀記憶、輻射不透明性、耐蝕性等。真空沉積技術(shù)可沉積層狀材料且由此可產(chǎn)生具有特殊性質(zhì)的膜。通常沉積層狀材料(例如超結(jié)構(gòu)或多層)以利用作為涂層的材料的一些化學(xué)、電子或光學(xué)性質(zhì)；常見的實例是光學(xué)透鏡上的減反射涂層。多層也用于薄膜制作領(lǐng)域以增加薄膜的機械性質(zhì)，尤其硬度和韌度。
[0030]第三，通過使用真空沉積技術(shù)可很好地實現(xiàn)本發(fā)明移植物的可能配置和應(yīng)用的設(shè)計可能性。具體來說，真空沉積是適用于制作實質(zhì)上一致地薄且具有潛在復(fù)雜的三維幾何形狀和結(jié)構(gòu)的材料的累加技術(shù)，所述幾何形狀和結(jié)構(gòu)不能通過使用常用的鍛造制作技術(shù)成本有效地實現(xiàn)或在一些情況下根本無法實現(xiàn)。常用的鍛造金屬制作技術(shù)可需要熔煉、熱加工、冷加工、熱處理、高溫退火、析出退火、研磨、消融、濕式蝕刻、干式蝕刻、切削和焊接。所有這些工藝步驟都具有包括以下在內(nèi)的缺點:污染、材料性質(zhì)降格、最終可實現(xiàn)的構(gòu)造、尺寸和公差、生物相容性和成本。例如，常用的鍛造工藝并不適于制作直徑大于約20mm的管，所述工藝也不適于制作壁厚度小到約I U m的具有次微米公差的材料。
[0031]本文中揭示的實 施例利用已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的在血液接觸表面上界定和分布的具有化學(xué)或生理化學(xué)活性的幾何生理學(xué)功能特征與可植入材料的血液接觸表面上增強的內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合、增殖和遷移之間的關(guān)系。本文中揭示的實施例涉及細(xì)胞運動期間集中粘附點的形成和錨固依賴性，即擴(kuò)散的細(xì)胞比非擴(kuò)散的細(xì)胞增殖得更為快速。相對于上面添加幾何生理學(xué)功能特征的表面具有疏水、親水或表面能差異的幾何生理學(xué)功能特征的圖案化陣列的添加增強內(nèi)皮細(xì)胞到幾何生理學(xué)功能特征的結(jié)合、在各幾何生理學(xué)功能特征之間的增殖和跨越所述表面的遷移。
[0032]本文中揭示的幾何生理學(xué)功能特征可在一個或一個以上生物相容性材料的真空沉積層上、在其中間或透過其形成。在第一實施例中，一個或一個以上生物相容性材料的真空沉積層是沉積在塊體材料層上。在第二實施例中，多個生物相容性材料的真空沉積層是在彼此之上沉積而形成自支撐多層結(jié)構(gòu)。第一實施例和第二實施例各自包括若干個方面。在第一方面中，幾何生理學(xué)功能特征可具有對應(yīng)于一個或一個以上真空沉積材料層的厚度的非零厚度?；蛘?，在其它方面中，幾何生理學(xué)功能特征可具有零厚度或大于一個或一個以上真空沉積材料層的厚度。
[0033]在厚度小于約3 的 情況下，內(nèi)皮細(xì)胞與幾何生理學(xué)功能特征之間的相互作用主要是化學(xué)和電化學(xué)的。厚度大于3 且至多約20 的幾何生理學(xué)功能特征也可用于本文中揭示的實施例中，應(yīng)了解，隨著幾何生理學(xué)功能特征的厚度增加，幾何生理學(xué)功能特征與內(nèi)皮細(xì)胞之間的化學(xué)和/或電化學(xué)相互作用降低并且物理相互作用(形貌導(dǎo)向效應(yīng))增加。
[0034] 另外，可利用UV輻照來氧化鈦或鈦合金的表面，表面鈦氧化物的光化學(xué)改變會改變所暴露鈦氧化物的疏水性并作為內(nèi)皮細(xì)胞跨越鈦或鈦合金表面附著和增殖的親和結(jié)合和遷移位點。在利用UV輻照的情況下，以光化學(xué)方式改變的鈦氧化物區(qū)域的厚度出于所有實際目的為Oy m。因此，在本申請案的上下文內(nèi)，術(shù)語“幾何生理學(xué)功能特征”打算包括厚度小到0 ii m的物理部件和以光化學(xué)方式改變的區(qū)域二者。
[0035]在圖1中，圖解說明可植入材料10的一部分，其顯示具有所描述的提高的幾何生理學(xué)功能特征14的表面材料12。將幾何生理學(xué)功能特征從可植入材料的表面提高到約Inm到約20 ii m范圍內(nèi)的高度。優(yōu)選地，幾何生理學(xué)功能特征14的高度在約Inm到約3 y m的范圍內(nèi)。幾何生理學(xué)功能特征的形狀可為圓形、正方形、長方形、三角形、平行線、直線或曲線或其任一組合。各幾何生理學(xué)功能特征的特征寬度16或特征直徑(如果幾何生理學(xué)功能特征是圓形)優(yōu)選地為約Inm到約75 u m,并且優(yōu)選地約Inm到50 u m。各幾何生理學(xué)功能特征之間的間隙距離18可小于、約等于或大于特征寬度16，即，介于約Inm到約75y m邊到邊(edge-to-edge)之間。
[0036]圖2是圖1沿線2-2的橫截面圖。在可植入材料的表面12上顯示一個提高的幾何生理學(xué)功能特征14。
[0037]在圖3中，加熱鈦或鈦合金材料層20以氧化并在材料20的表面上形成二氧化鈦。在一個實施例中，將鈦或鈦合金材料層20沉積在自支撐多層結(jié)構(gòu)中的一個或一個以上真空沉積材料層上。在另一個實施例中，將鈦或鈦合金材料層20沉積在塊體材料上，所述塊體材料可具有一個或一個以上沉積在其上的真空沉積材料層。
[0038]通過使材料層20透過圖案掩模暴露于UV來形成幾何生理學(xué)功能特征24。UV輻照改變幾何生理學(xué)功能特征24的區(qū)域中的鈦氧化物，從而相對于材料的材料層20的周圍表面區(qū)域22以化學(xué)方式改變幾何生理學(xué)功能特征24。幾何生理學(xué)功能特征的形狀可為圓形、正方形、長方形、三角形、平行線、交叉線或任一組合。各幾何生理學(xué)功能特征的特征寬度16或特征直徑(如果幾何生理學(xué)功能特征是圓形)優(yōu)選地為約I納米到約75微米，并且優(yōu)選地約I納米到50微米。幾何生理學(xué)功能特征的各組件之間的間隙距離28可小于、約等于或大于特征寬度26。
[0039]圖4是圖3沿線4-4的橫截面圖。用點線指示所描述的幾何生理學(xué)功能特征24，其指示幾何生理學(xué)功能特征24在與周圍表面22相同的水平上。
[0040]圖5顯示跨越可植入材料的至少一個接觸體液(優(yōu)選為血液)的表面均勻分布的幾何生理學(xué)功能特征。如圖1和圖2中所揭示，將幾何生理學(xué)功能特征從其余表面提高到約I納米到約20微米范圍內(nèi)的高度。優(yōu)選地，幾何生理學(xué)功能特征的高度在約I納米到約3微米的范圍內(nèi)。幾何生理學(xué)功能特征的形狀并不限于所顯示的形狀。以化學(xué)方式界定的域的形狀還可為圓形、正方形、長方形和三角形、平行線、交叉線或上述的任一組合中的任一者。
[0041]圖6A顯示在經(jīng)親水處理的Si表面上擴(kuò)散的細(xì)胞32。圖6B顯示在經(jīng)親水處理的Si表面上擴(kuò)散的細(xì)胞32，其中圓點的直徑為15微米。圖6B中的細(xì)胞似乎比圖6A中的細(xì)胞具有遠(yuǎn)遠(yuǎn)較多的集中粘附點36。由于這些幾何生理學(xué)功能特征作為親和域提供細(xì)胞附著，因此這些親和域中的每一者相對于內(nèi)皮細(xì)胞大小的大小決定親和域?qū)τ陔S后一輪細(xì)胞運動的可利用性。根據(jù)一個實施例，幾何生理學(xué)功能特征的各個別組件的特征寬度或直徑(如果幾何生理學(xué)功能特征是圓形)的優(yōu)選大小為約Inm到約75 u m,并且優(yōu)選地約Inm到50 Um0集中粘附點的形成是細(xì)胞運動和細(xì)胞增殖中的關(guān)鍵步驟；因此，幾何生理學(xué)功能特征(例如親水Si表面上的碳點)促進(jìn)細(xì)胞運動。細(xì)胞擴(kuò)散促進(jìn)細(xì)胞增殖、蛋白質(zhì)合成以及其它細(xì)胞代謝功能。促進(jìn)細(xì)胞運動和細(xì)胞增殖最終加速在具有幾何生理學(xué)功能特征的暴露表面上內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋所植入的可植入材料。盡管圖6B中顯示的幾何生理學(xué)功能特征是圓形的，但幾何生理學(xué)功能特征的形狀并不限于此特定實施例。
[0042]圖6C是圖6B圖像的一部分的放大。再次顯示多個集中粘附點36。細(xì)胞的廣闊擴(kuò)散主要是由于在圓形幾何生理學(xué)功能特征上形成多個集中粘附點。細(xì)胞的大范圍擴(kuò)散對內(nèi)皮化有益，因為其促進(jìn)細(xì)胞運動和細(xì)胞增殖。
[0043]圖7顯示在具有呈碳點形式的幾何生理學(xué)功能特征14的可植入材料表面上的人類主動脈內(nèi)皮細(xì)胞(HAEC)的染色的集中粘附點36。集中粘附點位于幾何生理學(xué)功能特征14上或非常接近幾何生理學(xué)功能特征14。這些集中粘附點作為張力點(tension point)使細(xì)胞從細(xì)胞的相對端收縮且因此促進(jìn)細(xì)胞運動。
[0044]圖8A顯示在具有呈直徑為25微米的NiTi點形式的幾何生理學(xué)功能特征的可植入材料表面上細(xì)胞32的廣闊擴(kuò)散和多個集中粘附點36。NiTi點無法看見，因為NiTi點與周圍Si表面之間的對比較弱。
[0045]圖8B顯示如圖8A中所顯示的人類主動脈內(nèi)皮細(xì)胞32的放大載玻片。顯示多個集中粘附點36包裹在親水Si表面上圖案化的NiTi點。參照圖9A，顯示具有表面42和44的可植入材料46的一部分。參照圖9B,根據(jù)一個實施例,機器加工的掩模48涂覆可植入材料46的至少一個表面42，所述掩模具有遍及其圖案化的激光切割孔40，所述孔具有在約Inm到約75 ii m且優(yōu)選約Inm到50 y m范圍內(nèi)的界定大小，并且機器加工的掩模48緊密粘附到經(jīng)覆蓋的表面42。參照圖9C，通過薄膜沉積程序?qū)⒉牧媳∧?4沉積到掩模48中由孔40界定的空間中，如圖9B中所見。參照圖9D，在沉積之后，移除掩模以顯示跨越可植入材料46的至少一個表面42圖案化的幾何生理學(xué)功能特征49。
[0046]如上文所述，掩模中孔的形狀可為上文對于幾何生理學(xué)功能特征所述的任一形狀，包括:圓形、正方形、長方形、三角形、平行線和交叉線或其任一組合。在制造幾何生理學(xué)功能特征的薄膜沉積實施例中，將幾何生理學(xué)功能特征從可植入材料的表面提高。幾何生理學(xué)功能特征的厚度是基于掩模中孔的厚度，所述厚度在約I納米到約20微米的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，掩模中孔的厚度在約I納米到約3微米的范圍內(nèi)。
[0047]可通過在表面上真空沉積一個或一個以上生物相容性材料層向可植入的生物相容性材料的表面添加幾何生理學(xué)功能特征的變化形式。在一個實施例中，一個或一個以上沉積材料層的幾何形狀界定幾何生理學(xué)功能特征。例如，可植入材料100具有表面104，如圖1lA中圖解說明。在一個實施例中，可植入的生物相容性材料可包含一個或一個以上真空沉積材料層102，所述層形成自支撐結(jié)構(gòu)，如圖1lA圖解說明，圖1lA顯示第一層102a、第二層102b、第三層102c、第四層102d和第五層102e。在另一個實施例中，可植入的生物相容性材料包括塊體材料，單獨塊體材料或由真空沉積的生物相容性材料的一個或一個以上層102a_102e覆蓋的塊體材料。圖解說明真空沉積材料的五個層102a_102e ;然而，可視需要或視情況包括任何數(shù)量個層。
[0048]一個或一個以上層102可視需要或視情況具有相同或不同的厚度。各層可具有在約I納米到約20微米、約I納米到約10微米、約I納米到約5微米或約I納米到約3微米范圍內(nèi)的厚度?？墒┘硬煌穸鹊慕惶鎸?02以調(diào)節(jié)幾何生理學(xué)功能特征。
[0049]在此實施例中，可通過添加一個或一個以上真空沉積材料層102向表面104添加幾何生理學(xué)功能特征。例如，參照圖11B-11E，在一項工藝中，掩模106涂覆并且緊密粘附到表面104的至少第一部分，所述掩模具有透過其布置并且遍及其圖案化的具有界定大小的孔108?？?08可通過使用例如激光、濕式或干式化學(xué)蝕刻、或其它用于透過材料形成孔的方法透過掩模106切割得到，或者可制作包括孔108的掩模106?？?08的厚度可在約I納米到約20微米、約I納米到約10微米、約I納米到約5微米或約I納米到約3微米的范圍內(nèi)。[0050]如圖1lC中所見或如在箭頭110的方向上所看到的，孔108的形狀可為對于幾何生理學(xué)功能特征所述的任一形狀，包括:圓形、正方形、長方形、三角形、多角形、六角形、八角形、橢圓形、平行線和交叉線或其任一組合?？?08可具有介于約I納米與約75微米、約I納米與約50微米、約I納米與約2000納米或約I納米與約200納米之間的寬度112或直徑112 (如果孔是圓形)。相鄰孔108可由在約I納米到約20微米、約I納米到約10微米、約I納米到約5微米、或約I納米到約3微米范圍內(nèi)的距離D間隔開。距離D可小于、約等于或大于寬度112。在另一個實施例(未顯示)中，各孔108的寬度112和/或相鄰孔108之間的距離D的大小可變化，以形成孔108的圖案化陣列。
[0051]參照圖11D，通過真空沉積將材料層114沉積到掩模106中由孔108界定的空間中。層114具有與掩模106基本上相同的厚度。在一些實施例中，掩模的厚度可跨越掩模106變化。在移除掩模106之后，顯示跨越可植入材料100的表面104圖案化的幾何生理學(xué)功能特征116。各幾何生理學(xué)功能特征116包括頂部表面118。各幾何生理學(xué)功能特征116具有如上文對于掩模106中的孔108所述的尺寸。
[0052]在另一個一個或一個以上沉積材料層的幾何形狀界定幾何生理學(xué)功能特征的實施例中，可形成凹入部的圖案化陣列，所述陣列相對于其中添加凹入部的表面(意指沉積層最上面的表面)各自具有疏水、親水或表面能差異，所述差異增強內(nèi)皮細(xì)胞到凹入部的結(jié)合、在各凹入部之間的增殖和跨越凹入的且在最上面的表面的遷移。可通過例如2009年4月23日提出申請的共同受讓的美國專利申請案第12/428,981號中所揭示的任一方法形成相對于表面的疏水、親水或表面能差異，所述案件以引用的方式并入本文中。
[0053]在此實施例中，凹入部可通過一個或一個以上層到表面上的沉積的相對缺乏或通過透過真空沉積在表面上的一個或一個以上材料層機器加工凹入部來形成。例如，為產(chǎn)生與圖1lE中圖解說明的幾何生理學(xué)功能特征116的圖案類似的凹入部圖案，在一個實例中，工藝從執(zhí)行上文對于圖11A-11E所述的步驟開始，以產(chǎn)生圖1lE中圖解說明的幾何生理學(xué)功能特征116的圖案，除在此實施例中以外，材料層114是在后續(xù)步驟中移除的犧牲材料層。
[0054]參照圖12A和12B，通過真空沉積將材料層120沉積到位于幾何生理學(xué)功能特征116之間的空間中。層120具有與幾何生理學(xué)功能特征116基本上相同的厚度。在此實施例中，在真空沉積層120之后，通過例如化學(xué)蝕刻、光蝕刻、激光消融或其它方法移除犧牲層114的幾何生理學(xué)功能特征116，以顯示跨越可植入材料100的表面104圖案化的幾何生理學(xué)功能特征122。各幾何生理學(xué)功能特征122是具有層120的表面124與表面104之間的厚度或深度的凹入部。
[0055]如圖12B中在箭頭126的方向上所見，凹入部122的形狀可為對于幾何生理學(xué)功能特征所述的任一形狀，包括:圓形、正方形、長方形、三角形、多角形、六角形、八角形、橢圓、平行線和交叉線或其任一組合。凹入部122可具有介于約I納米與約75微米、或者介于約I納米與約50微米、或者介于約I納米與約2000納米、或者介于約I納米與約200納米之間的寬度112或直徑(如果凹入部122是圓形)。相鄰凹入部122可由在約I納米到約20微米、約I納米到約10微米、約I納米到約5微米、或約I納米到約3微米范圍內(nèi)的距離D間隔開。距離D可小于、約等于或大于寬度112。在另一個實施例(未顯示)中，各凹入部122的寬度112和/或相鄰凹入部122之間的距離D的大小可變化，以形成凹入部122的圖案化陣列。 [0056]在另一個實施例中，具有如上文對于圖12A和12B所述的寬度和間隔的凹入部122可通過透過一個或一個以上真空沉積材料層128機器加工凹入部122來形成。例如，具有表面132的可植入材料130可包含塊體材料134、一個或一個以上真空沉積材料層128、或塊體材料134與一個或一個以上真空沉積材料層128，如圖13A中圖解說明。
[0057]或者，如圖12C中所示，幾何生理學(xué)功能特征116本身包括多個沉積層，其中幾何生理學(xué)功能特征116包括第一層102a、第二層102b和第三層102c。將幾何生理學(xué)功能特征116透過如先前所指示的掩模沉積在包括沉積層102d和102e的支架或其它醫(yī)療裝置的結(jié)構(gòu)材料的頂部上?；蛘?，幾何生理學(xué)功能特征116包括透過掩模沉積的第一層102a和第二層102b，由此支架或其它醫(yī)療裝置的結(jié)構(gòu)材料包括層102c-102d?；蛘撸瑤缀紊韺W(xué)功能特征116包括第一層102a、第二層102b、第三層102c和第四層102d，由此支架或其它醫(yī)療裝置的結(jié)構(gòu)材料包括第五層102e。當(dāng)額外的層102a-102d包括在幾何生理學(xué)功能特征116中時，可將沉積層的厚度改變到較窄或降低的厚度，以容許幾何生理學(xué)功能特征116調(diào)節(jié)到特定厚度?？沙练e不同真空沉積材料層以產(chǎn)生具有固有不同的材料性質(zhì)的提高的表面?；蛘撸沙练e具有粒度、粒相和/或表面形貌差異或相對于支架或結(jié)構(gòu)材料的表面的疏水、親水或表面能差異變化的相同真空沉積材料層?？扇?009年4月23日提出申請的美國專利申請案第12/428，981號中所示在表面上形成或包括粒度、粒相和/或表面形貌或相對于支架或結(jié)構(gòu)材料的表面的疏水、親水或表面能差異的變化，所述案件以引用的方式并入本文中。
[0058]或者，如圖12D中所示，凹入部122可包括多個層102，以提供粒度、粒相和/或表面形貌差異或相對于支架或結(jié)構(gòu)材料的表面的疏水、親水或表面能差異的變化。凹入部122可由透過掩模沉積的表面124以形成層120來形成，此產(chǎn)生具有壁123的多個凹入部122。因此，凹入部122包括內(nèi)壁123，內(nèi)壁123包括第一層102a、第二層102b和第三層102c，由此表面104在層102d上，其在凹入部122的底部上暴露，并且表面124在層102a的頂部上?；蛘撸既氩?22可包括第一層102a和第二層102b的壁，由此表面124透過掩模沉積，并且支架或其它醫(yī)療裝置的結(jié)構(gòu)材料包括層102d-102e?；蛘?，凹入部122包括第一層102a、第二層102b、第三層102c和第四層102d的壁，并且表面124透過掩模沉積，由此表面102e作為醫(yī)療裝置的結(jié)構(gòu)材料的表面104。當(dāng)額外的層102a-102d包括在幾何生理學(xué)功能特征116中作為壁時，可將沉積層的厚度改變到較窄或降低的厚度，以容許幾何生理學(xué)功能特征116調(diào)節(jié)到特定厚度?？沙练e不同真空沉積材料層以產(chǎn)生具有固有不同的材料性質(zhì)的凹入部?；蛘?，可沉積具有粒度、粒相和/或表面形貌差異或相對于支架或結(jié)構(gòu)材料的表面的疏水、親水或表面能差異變化的相同真空沉積材料層。
[0059]參照圖13B，凹入部136可機器加工到可植入材料130的表面132中，以具有大于材料128a的第一層的厚度的深度，或者凹入部138可機器加工到可植入材料130的表面132中，以具有大于材料的第一層和第二層128a、128b的厚度的深度。出于解釋和圖解說明方便起見，圖解說明兩層；然而，可視需要或視情況使用任何數(shù)量個材料層128。在此實施例中，各凹入部136具有層128a的表面132與位于第二層128b內(nèi)的表面140之間的厚度或深度。同樣，各凹入部138具有層128a的表面132與位于塊體材料134內(nèi)的表面142之間的厚度或深度。 [0060]可植入材料與具有切入其中的凹入部的材料塊相比具有固有不同的結(jié)構(gòu)，所述可植入材料包括幾何生理學(xué)功能特征，所述特征包含一個或一個以上真空沉積材料層，如圖1lE中的幾何生理學(xué)功能特征116圖解說明；凹入部，其透過一個或一個以上真空沉積材料層布置，如圖12B中的凹入部122或圖13B中的凹入部136或138圖解說明。此固有差異的原因在于構(gòu)成透過凹入部暴露的表面的材料的差異。例如，在材料塊并且假定材料塊在材料性質(zhì)方面一致的情況下，材料塊的未經(jīng)干擾的表面與切入材料塊中的凹入部或凹槽內(nèi)的表面具有相同的材料性質(zhì)。
[0061 ] 相比之下，可沉積不同真空沉積材料層以產(chǎn)生具有固有不同的材料性質(zhì)的凹入和/或提高的表面。實際上，可沉積具有粒度、粒相和/或表面形貌差異的相同真空沉積材料層?？赏ㄟ^例如2009年4月23日提出申請的共同受讓的美國專利申請案第12/428，981號中所揭示的任一方法包括或形成替代粒度、粒相和/或表面形貌，所述案件以引用的方式并入本文中。例如，凹入部122、136的表面可經(jīng)沉積以具有粗糙的表面形貌和大的粒度，并且界定凹入部122、136的沉積材料的表面(例如，如圖12B中圖解說明的層120)可具有相對較光滑的表面形貌和/或較小的粒度?？扇?009年4月23日提出申請的美國專利申請案第12/428,981號中所示形成和包括替代粒度和表面，所述案件先前以引用的方式并入。
[0062]預(yù)期，增加所植入醫(yī)療裝置的表面內(nèi)皮化的因素可為表面的清潔。在此上下文中，清潔是指在表面上存在或沒有鍵結(jié)到原本不飽和的化學(xué)鍵的污染物分子。完全清潔的表面(例如可存在于真空中)在表面上包含未結(jié)合任何污染物分子的不飽和鍵。不飽和鍵使表面具有較高的表面能，相比之下，具有較少不飽和鍵的受污染的表面具有較低的表面能。表面能的測量可通過如2009年4月23日提出申請的美國專利申請案第12/428,981號中所揭示的接觸角測量來完成。
[0063]遺憾的是，表面上的不飽和化學(xué)鍵當(dāng)暴露于污染物分子時將鍵結(jié)到污染物分子。例如，存在許多種氣載化學(xué)物質(zhì)，例如鄰苯二甲酸鹽、烴和甚至水，其可鍵結(jié)到不飽和鍵或以其它方式附著到反應(yīng)性位點，例如，金屬氧化物表面上的殘留負(fù)電荷。所述污染物分子(例如，通常存在的烴、SO2, NO等)占據(jù)原本不飽和的鍵，從而減少不飽和鍵的數(shù)量并降低表面的表面能。所述不飽和鍵數(shù)量的減少降低所述不飽和鍵在與血液蛋白質(zhì)的相互作用方面的可利用性。[0064]表面周圍的空氣氛圍包括通常存在的將被吸引到不飽和化學(xué)鍵的雜質(zhì)，其在空氣中的含量大約為1X109到I X 106，因此，其將通過布朗運動(Brownian motion)花費數(shù)秒來污染表面，在Imin之后，大多數(shù)不飽和鍵被污染物飽和。一個分子單層(即，單層分子)將吸附到表面上。在較長的時間標(biāo)度上，額外的分子可鍵結(jié)到表面并且構(gòu)建多層污染物分子。數(shù)個污染物分子單層的表面可具有約0.l-2nm的厚度，此可通過如上文所指示的敏感性表面分析進(jìn)行檢測。
[0065]因此，涉及到內(nèi)皮化，具有更多不飽和鍵的更清潔的表面提供增加的與血液蛋白質(zhì)相互作用的潛力。預(yù)期，可通過移除占據(jù)表面上的原本不飽和的鍵的污染物分子來激活真空沉積或塊體材料的受污染表面，或使其更可能與血液蛋白質(zhì)相互作用。存在若干種實現(xiàn)所述激活的技術(shù)，包括(例如且不限于)化學(xué)蝕刻、濕式化學(xué)蝕刻、氧化、電化學(xué)處理、熱處理、UV-臭氧清潔、通過蒸發(fā)或濺射進(jìn)行涂覆等。例如，另一種激活真空沉積表面的技術(shù)可通過使用在真空下等離子體電子轟擊(此項技術(shù)也稱為等離子體蝕刻)。可通過表面敏感性譜檢測污染物層，例如俄歇電子能譜(Auger electron spectroscopy, AES)、x射線光電子能譜(XPS或ESC)、紅外反射吸收光譜(IRAS、FT-1R等)次級離子質(zhì)譜(SIMS)和美國專利申請案第12/428,981號中揭示的那些。[0066]將蝕刻待處理樣品的等離子體置于受控電氣體放電(等離子體)內(nèi)，如圖14中示意性地顯示。等離子體可通過在顯著低于一個大氣壓的壓力(通常為0.1-1mm Hg或真空)下向氣體施加高電壓(AC或DC)來形成。由于低壓并且由于氣體純度對于所述工藝至關(guān)重要，因此放電和樣品必須容納在氣密性封閉的系統(tǒng)中，所述系統(tǒng)可用真空泵抽真空，并且可控制其氣體組成。等離子體還具有足夠的能量和動力以移除吸附在不飽和鍵上的或作為原有表面的組成成分的原子和分子。因此，可移除鍵結(jié)到不飽和鍵的污染物層，以在表面上重新產(chǎn)生不飽和鍵且由此增加表面能。取決于放電參數(shù)(氣體壓力和組成、所施加的電壓、電流密度、樣品的位置等)，表面處理可為溫和的(主要移除污染物層)或較強烈的?？梢瞥饘偕系耐暾砻嫜趸飳樱员惚┞冻嗦憬饘?。后者僅在不存在氧化或其它反應(yīng)性氣體的條件下發(fā)生，即，所使用的氣體必須為稀有氣體，例如Ar、Kr或Xe。通過控制氣體氛圍來控制新形成表面的組成；如果添加氧，那么將形成氧化物；如果添加氮或烴，那么將分別形成表面氮化物或表面碳化物等。氣體純度必須高，因為氣體內(nèi)的雜質(zhì)將與高能量清潔表面反應(yīng)。
[0067]由于污染物分子在環(huán)境中無處不在，因此激活后的表面可能不能在植入患者中之前保持激活。因此，激活工藝的一個重要考慮因素是如何使激活的表面保持足夠長的時間以提供植入后激活益處。在此上下文中，可通過以受控方式將污染物氣體或液體引入等離子體蝕刻工藝中來保持激活的表面，所述污染物氣體或液體可在使用醫(yī)療裝置之前容易地移除。污染物層可為已知的生物可降解材料，或可為污染物層或無機或有機性質(zhì)的涂層或二者的混合物。例如，污染物層可為用通常用于沖洗程序或洗滌程序的鹽水或水溶液容易移除的層。
[0068]或者，激活的表面在植入時可用保護(hù)性涂層(例如，在暴露于活體內(nèi)環(huán)境后溶解的生物可降解材料)涂覆。或者，生物可降解材料可經(jīng)由在植入期間引入外部遞送的流體溶劑而消散。或者，保護(hù)性涂層可為在植入之前將激活的裝置浸沒在其中的流體。例如，預(yù)期，將激活的表面儲存在水中與使激活的表面暴露于空氣相比有助于激活的保持。生物可降解材料可為可由活有機體分解的任何天然或合成材料，包括(但不限于)生物可降解有機物質(zhì)、生物可降解聚合物物質(zhì)(聚(乳酸)PLA、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)PLGA、聚(乙醇酸)(PGA)、聚乙二醇、PEG、聚四氟乙烯(PTFE)等)、肽或蛋白質(zhì)、碳水化合物、核酸、脂肪酸、含碳化合物、納米顆粒、微粒、生物復(fù)合材料、溶膠涂層、水凝膠水溶性生物活性劑和聚(氰基丙烯酸烷基酯)聚合物涂層；通過電噴霧形成的納米顆粒涂層；基于聚(二醇檸檬酸酯)的涂層；天然生物可降解疏水多糖涂層、親水聚合物等?；蛘?，可使用其它材料，例如金、其它金屬、肝素、碳化硅、鈦-氮化物-氧化物、
[0069]磷酰膽堿和其它醫(yī)療裝置涂層。
[0070]本文中揭示的方法包括產(chǎn)生相對于可植入的生物相容性材料的表面提高的、相對于所述表面凹入的或布置在所述表面上的幾何生理學(xué)功能特征的圖案化陣列。例如，根據(jù)替代實施例，可植入的生物相容性材料是由以下形成:鈦、鎳-鈦合金或其它富鈦合金金屬的塊體材料或沉積在所述塊體材料上的最上面的鈦、鎳-鈦合金或其它富鈦合金金屬層。使鈦、鎳-鈦合金或其它富鈦合金金屬氧化以將表面鈦轉(zhuǎn)化成二氧化鈦，隨后用圖案-掩模覆蓋并暴露于高強度UV輻照。眾所周知，二氧化鈦(TiO2)吸收UV輻射，且已作為UV抑制劑用于各種應(yīng)用中以阻止UV透過TiO2屏蔽層。已發(fā)現(xiàn)，在暴露于UV輻照后，原本疏水且親脂性的鈦氧化物層變?yōu)閮捎H性的。 [0071]認(rèn)為之所以發(fā)生UV輻照對鈦氧化物表面的影響是由于T1-O鍵的不對稱分裂在一些區(qū)域的表面上留下Ti3+離子。目前，這些兩親性表面正用于一系列技術(shù)應(yīng)用中，例如自清潔油漆和防霧玻璃。已認(rèn)識到，這些兩親性鈦氧化物層可用于醫(yī)療應(yīng)用中。扎把嘻什A.(Zarbakhsh, A.),光子控制的鈦氧化物表面的表征(Characterization ofphoton-controlled titanium oxide surfaces), ISIS 實驗報告(ISIS ExperimentalReport),盧瑟福-阿普爾頓實驗室(Rutherford Appelton Laboratory), 2000 年 5 月 16日(其可在因特網(wǎng)上找至丨丨:www.1sis.rl.ac.uk/i si s2001/reports/11144.pdf)。
[0072]UV輻照的鈦氧化物的兩親性狀態(tài)可有利地用作將圖案化的提高的或凹入的幾何生理學(xué)功能特征沉積到可植入的生物相容性材料上的替代方案。制作的具有塊體襯底或最上面的鈦或鈦合金真空沉積層的可植入的生物相容性材料由具有多個開口的圖案掩模掩蔽，所述開口通過掩模。與上述實施例一樣，所述多個開口優(yōu)選具有經(jīng)選擇以界定親和結(jié)合域和細(xì)胞遷移位點以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞跨越襯底表面結(jié)合和增殖的大小和特殊陣列。
[0073]圖案掩模中多個開口中的每一者的開口表面積優(yōu)選在約Inm到約75 ii m的范圍內(nèi)，并且相鄰的開口對呈一定的間隔關(guān)系，由此在各開口之間存在約Inm到約75 y m的距離，開口間隔大于、約等于或小于開口的大小。通過將圖案掩模插入UV源與可植入的生物相容性材料的表面之間，賦予可植入的生物相容性材料的表面以UV輻照區(qū)域圖案，由此改變存在于輻照區(qū)域的二氧化鈦并且在可植入的生物相容性材料的表面上形成親和域。
[0074]參照圖10A，顯示具有至少一個表面52和54的由鈦或鈦合金制得的可植入材料56的一部分，通過加熱或所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的等效方式使所述表面氧化。參照圖10B,根據(jù)一個實施例,機器加工的掩模48涂覆可植入材料56的至少一個表面52,所述掩模具有遍及其圖案化的激光切割孔40，所述孔具有在約Inm到約75iim、約Inm到約50 y m、約Inm到約2000nm且優(yōu)選約Inm到約200nm的界定大小，并且機器加工的掩模48緊密粘附到經(jīng)覆蓋的表面52。[0075]參照圖10C，隨后用紫外線照射由掩模48覆蓋的可植入材料56。由于TiO2對紫外線敏感，因此孔58的化學(xué)組成不同于由掩模覆蓋的區(qū)域。與圖9C、圖11E、圖12B和圖13B中圖解說明的幾何生理學(xué)功能特征相比，圖1OC中的幾何生理學(xué)功能特征59并未提高，且因此相對于可植入材料的周圍表面具有零厚度。
[0076]參照圖10D，在紫外線輻照之后，移除掩模以顯示圍繞通過紫外線輻照形成的幾何生理學(xué)功能特征59的表面52。如上文所述，由于掩模48中的孔58的形狀可為對于幾何生理學(xué)功能特征所述的任一形狀，包括:圓形、正方形、長方形、三角形、平行線和交叉線以及其組合，因此幾何生理學(xué)功能特征58也相應(yīng)地采取所述形狀。
[0077]實例I
[0078]加熱鎳-鈦薄片以使存在于薄片表面上的鈦氧化。激光鉆孔由機器加工的金屬制作的圖案掩模，得到直徑在15 Pm到50 范圍內(nèi)的孔圖案，其中各圖案掩模具有單一孔直徑。將單一圖案掩模置于單一鎳-鈦薄片上，并使組合件暴露于高強度紫外線輻照。在UV輻照之后，將經(jīng)輻照的鎳-鈦薄片置于完全內(nèi)皮化測試表面上，并維持在37°C下在模擬活體內(nèi)流動條件下和在靜態(tài)流動條件下。定期進(jìn)行定性觀察，并且發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合到經(jīng)UV輻照的親和域圖案并且通過跨越親和域圖案增殖而跨越鎳-鈦薄片遷移，最終在鎳-鈦薄片上完全種植內(nèi)皮。
[0079]實例2
[0080]使用EMS-100輝光放電單元(電子顯微鏡服務(wù)(Electron MicroscopyServices),華盛頓堡(Fort Washington),賓夕法尼亞州(PA)),使選擇的金屬片(平坦的IX Icm正方形片(1/16英寸厚)，其由以下物項制得:用電解法拋光的316L不銹鋼、用電解法拋光并進(jìn)行熱處理的、用電解法拋光的鎳鈦諾、金和鈦)經(jīng)受射頻等離子體輝光放電。對于此程序，將平坦的金屬片置于位于輝光放電真空室內(nèi)的平坦的金屬平臺上。在10-2毫巴的基礎(chǔ)真空壓力下在純化氬氣氛圍存在下實施等離子體處理。當(dāng)陰極在3min的處理時間內(nèi)使用20毫安的施加電流時，樣品始終處于負(fù)電勢。在這些條件下，樣品的表面受氬離子轟擊，從而移除表面油和其它表面污染分子。在從輝光放電處理取出之后2hr以內(nèi)對這些樣品實施靜電力分析。
[0081 ] 為計算金屬表面能值，使用VCA-2500XE視頻接觸角系統(tǒng)(AST系統(tǒng)(ASTsystems),比爾里卡(Billerica),馬薩諸塞州(MA))對如上文所述清潔之后的平坦金屬片實施接觸角測量。所有研究材料的表面能均通過三種標(biāo)準(zhǔn)液體:水、甲酰胺和二甲苯的前進(jìn)接觸角測量在各金屬表面上測定，并且通過調(diào)和平均方法(harmonic mean method)計算。對于水和甲酰胺，每秒獲得十次前進(jìn)液滴/固體界面的視頻捕獲，并且對于二甲苯，每秒獲得65次捕獲。所有實驗均重復(fù)4次。
[0082]輝光放電等離子體處理是清潔和移除金屬以及其它表面的表面污染物的方法，其不意性地顯不于圖15中。許多金屬表面的輝光放電處理會使其表面從極疏水表面(水在其上面成珠)變成親水表面(水在其上面快速擴(kuò)散)。此可使用上文所述的接觸角測量技術(shù)定量地測量。在不銹鋼的情況下，經(jīng)測量，水接觸角從處理之前的98°變成輝光放電之后的7°。在與輝光放電處理有關(guān)的表面特征的此深刻改變下，檢查表面行為的這些物理改變是否可能與表面靜電力的改變有關(guān)較為重要。金、不銹鋼和用電解法拋光的鎳鈦諾全部都在輝光放電處理之后展示凈吸引力，如圖16中所示。鎳鈦諾和金現(xiàn)在展示高吸引力，其顯著高于所觀察到的不銹鋼的吸引力(P < 0.001)。
[0083]基于與輝光放電處理有關(guān)的所測量表面靜電能的深刻改變和水接觸角測量的類似明顯改變，可能的情況是，表面特征的所述兩種途徑可能在根本上相關(guān)。為徹底探究此可能性，使用水、二甲苯和甲酰胺測量金、不銹鋼、用電解法拋光的鎳鈦諾和經(jīng)加熱處理氧化的鎳鈦諾上的接觸角。使用調(diào)和平均方法，使用這些測量值計算與各金屬表面有關(guān)的總表面能。最終的總表面能值表示極化和疏水色散力的和。為評估總表面能的這些分量與AFM測量靜電力的可能聯(lián)系，檢查靜電力與任一總表面能(表面能的極化分量或色散分量)之間的可能相關(guān)性。如圖17中所展示，總表面能的極化分量與AFM測量靜電力之間觀察到顯著相關(guān)性。在此比較內(nèi)，值得注意的是，所有四個表面中用電解法拋光的鎳鈦諾展示最低的極化能量分量，并且此外，當(dāng)其表面變得高度氧化時，極化分量增加將近3倍(從1.3達(dá)因(dyne) /厘米到3.4達(dá)因/厘米)，再次， 觀察到表面靜電力同時改變(圖16)。
【權(quán)利要求】
1.一種可植入的生物相容性材料，其包含沉積在生物相容性基底材料上的生物相容性材料的一個或一個以上真空沉積層，其中至少最上面的真空沉積層包括沿其表面的均質(zhì)分子圖案分布并且包含幾何生理學(xué)功能特征的圖案化陣列。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入的生物相容性材料，其中所述生物相容性基底材料與生物相容性材料的所述一個或一個以上真空沉積層中的每一者在選自由下列組成的材料性質(zhì)群組的材料性質(zhì)方面有所不同:粒度、粒相、顆粒材料組成、表面形貌和轉(zhuǎn)變溫度。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入的生物相容性材料，其中在緊鄰的幾何生理學(xué)功能特征之間測量的間隙距離經(jīng)測量介于約I納米與約2000納米之間，并且其中所述間隙距離經(jīng)測量與所述幾何生理學(xué)功能特征中的每一者的寬度大致相同。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的可植入的生物相容性材料，其中生物相容性材料的每一真空沉積層具有介于約Inm與約3 ii m之間的厚度。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的可植入的生物相容性材料，其中幾何生理學(xué)功能特征的所述圖案化陣列包含具有包括多個真空沉積層的深度的凹入部。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的可植入的生物相容性材料，其中幾何生理學(xué)功能特征的所述圖案化陣列包含具有至少等于最上面的真空沉積層的所述厚度的深度的凹入部。
7.—種可植入的生物相容性材料，其包含多個生物相容性材料層，所述層是在彼此之上形成的從而成為自支撐多層結(jié)構(gòu)，其中所述多個層包括沿其表面具有均質(zhì)分子圖案分布的真空沉積表面層，并且包含幾何生理學(xué)功能特征的圖案化陣列。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的可植入的生物相容性材料，其中所述真空沉積表面層至少與緊鄰其下的第二層在選自由下列組成的材料性質(zhì)群組的材料性質(zhì)方面有所不同:粒度、粒相、顆粒材料組成、表面形貌和轉(zhuǎn)變溫度。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的可植入的生物相容性材料，其中在緊鄰的幾何生理學(xué)功能特征之間測量的間隙距離經(jīng)測量介于約I納米與約2000納米之間，并且其中所述間隙距離經(jīng)測量與所述幾何生理學(xué)功能特征中的每一者的寬度大致相同。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的可植入的生物相容性材料，其中所述真空沉積表面層具有介于約Inm與約3 ii m之間的厚度。
11.一種制造可植入的生物相容性材料的方法，其包含以下步驟: a.提供具有至少一個打算接觸活體內(nèi)體液組織的表面的可植入的生物相容性材料； b.提供具有界定的開口圖案的掩模，所述開口的大小和間隔對應(yīng)于打算賦予所述至少一個表面的結(jié)合域的預(yù)定分布； c.通過以下方式中的至少一者透過所述掩模處理所述生物相容性材料的所述至少一個表面: i.將材料層真空沉積到所述至少一個表面上，其中所述真空沉積層與緊鄰其下的所述至少一個表面在選自由下列組成的材料性質(zhì)群組的材料性質(zhì)方面有所不同:粒度、粒相、顆粒材料組成、表面形貌和轉(zhuǎn)變溫度，并移除所述掩模，以獲得多個在所述可植入的生物相容性材料的所述至少一個表面上界定的結(jié)合域； i1.將犧牲材料層真空沉積到所述至少一個表面上，從所述至少一個表面移除所述掩模，將第二材料層真空沉積到所述至少一個表面上，其中所述第二真空沉積層與緊鄰其下的所述至少一個表面在選自由下列組成的材料性質(zhì)群組的材料性質(zhì)方面有所不同:粒度、粒相、顆粒材料組成、表面形貌和轉(zhuǎn)變溫度，并移除所述犧牲材料，以獲得多個在所述可植入的生物相容性材料的所述至少一個表面上界定的結(jié)合域；或 iii.光輻照所述至少一個表面以便以光化學(xué)方式改變所述至少一個表面，并移除所述掩模，以獲得多個在所述可植入的生物相容性材料的所述至少一個表面上界定的結(jié)合域。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述提供步驟中的所述可植入的生物相容性材料包含塊體材料。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述提供步驟中的所述可植入的生物相容性材料包含一個或一個以上真空沉積的生物相容性材料層。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中在所述掩模中的緊鄰開口之間測量的間隙距離經(jīng)測量介于約1納米與約2000納米之間，其中所述間隙距離經(jīng)測量與所述開口中的每一者的寬度大致相同，并且其中所述掩模具有介于約1nm與約3 μm之間的厚度。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其進(jìn)一步包括通過移除占據(jù)所述至少一個表面上的原本不飽和的鍵的污染物分子激活所述可植入的生物相容性材料的所述至少一個表面的步驟。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述激活步驟進(jìn)一步包含通過選自由下列組成的用于激活所述至少一個表面的技術(shù)的激活技術(shù)激活所述可植入的生物相容性材料的所述至少一個表面:化學(xué)蝕刻、電化學(xué)處理、熱處理和等離子體蝕刻。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其進(jìn)一步包括在植入之前保持所述至少一個表面的所述激活的步驟。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述保持步驟進(jìn)一步包括用暴露于活體內(nèi)環(huán)境后溶解的生物可降解材料在激活之后涂覆所述激活的至少一個表面。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述保持步驟進(jìn)一步包括用暴露于流體溶劑后溶解的生物可降解材料在激活之后涂覆所述激活的至少一個表面。
20.根據(jù)權(quán)利要求 17所述的方法，其中所述保持步驟進(jìn)一步包含在等離子體蝕刻期間形成可移除的污染層。
【文檔編號】A61F2/01GK103619364SQ201280031581
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2012年5月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月13日
【發(fā)明者】朱利奧·C·帕爾馬斯 申請人:帕爾瑪茲科學(xué)公司