氘富集化4-羥基-5-甲氧基-n,1-二甲基-2-氧代-n-[(4-三氟-甲基)苯基]-1,2-二氫喹啉 ...的制作方法
【專利摘要】在酰胺-N甲基基團(tuán)中具有至少70%的氘富集的氘富集化4-羥基-5-甲氧基-N,1-二甲基-2-氧代-N-[(4-三氟甲基)-苯基]-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺或其具有藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無機(jī)陽離子的鹽以及制備所述化合物的方法。所述化合物可用于例如治療惡性過度增殖性病癥或自身免疫疾病的療法。
【專利說明】氘富集化4-羥基-5-甲氧基-N, 1- 二甲基-2-氧代-N- [ (4-三氟-甲基)苯基]-1, 2- 二氫喹啉-3-甲酰胺
發(fā)明領(lǐng)域
[0001 ] 本發(fā)明涉及氘富集化4-羥基-5-甲氧基-N，1- 二甲基-2-氧代-N- [ (4_三氟-甲基)苯基]4，2-二氫喹啉-3-甲酰胺、其藥學(xué)上可接受的鹽及其在治療中的用途。
[0002]發(fā)明背景
化合物4-羥基-5-甲氧基-N，1-二甲基-2-氧代-N-[(4-三氟甲基)苯基]-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺(CAS# 254964-60-8，下文稱ABR-215050)在有關(guān)癌癥的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出功效(I)。還表明了 ABR-215050能夠通過涉及抗血管生成反應(yīng)的機(jī)制抑制前列腺腫瘤生長(zhǎng)⑵；已在使用人前列腺癌細(xì)胞系的多個(gè)體內(nèi)腫瘤模型中得到明確的抗腫瘤反應(yīng)(3)。這鼓勵(lì)對(duì)該化合物作進(jìn)一步的試驗(yàn)，并且在2期臨床試驗(yàn)中已顯示在治療人類癌癥中的功效⑷。
[0003]在近期的無癥狀轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性(castrate-resistant)前列腺癌患者中對(duì)ABR-215050的隨機(jī)安慰劑對(duì)照的雙盲II期臨床研究中，在6個(gè)月時(shí)，在多個(gè)患者中顯示疾病進(jìn)展的差異。實(shí)際上，結(jié)果顯示與安慰劑治療的患者的66%相比，用ABR-215050治療的患者在6個(gè)月期間有疾病進(jìn)展的患者的百分率為31% (p〈0.0001)。與安慰劑組的3.2個(gè)月相比，用ABR-215050治療的組的無進(jìn)展生存中值為7.6個(gè)月(p=0.0009)。ABR-215050治療還對(duì)前列腺癌進(jìn)展有關(guān)的生物標(biāo)志物有作用，并且一般耐受良好。
[0004]體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還顯示，ABR-215050還在自身免疫疾病的治療中具有功效。這種體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示所述化合物在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中的功效(5)，且另一研究顯示其在多發(fā)性硬化治療中的 功效(6)。
[0005]氘(2H或D)是氫的穩(wěn)定的非放射性同位素，其質(zhì)量約氕(1H或H)質(zhì)量的兩倍，是氫最常見的同位素。先前已公開了用某些藥物類別進(jìn)行藥物氘化以改進(jìn)藥物動(dòng)力學(xué)(PK)、藥效學(xué)(PD)和毒性曲線。例如，已公開了(7)可利用各種氘化方式以(a)減少或消除不需要的代謝物，(b)延長(zhǎng)母體藥物的半衰期，(C)減少達(dá)到期望效果所需的劑量次數(shù)，(d)減少達(dá)到期望效果所需劑量的量，(e)如果有任何代謝形成的話，增加活性代謝物的形成，(f)減少特定組織中有害代謝物的產(chǎn)生，和/或(g)產(chǎn)生更有效的藥物和/或更安全的藥物用于多重用藥，不論多重用藥是否是有意的。因此，在(7)中，公開了拉喹莫德的氘化，并指出氘化方法具有強(qiáng)的減慢拉喹莫德代謝的潛力。
[0006]發(fā)明概述
按照第一方面，提供這樣的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為在酰胺-N甲基基團(tuán)上具有至少70%的氘富集的氘富集化4-羥基-5-甲氧基-N，1- 二甲基-2-氧代-N-[(4-三氟甲基)苯基]-1，2-二氫-喹啉-3-甲酰胺。
[0007]還提供用于制備在酰胺-N甲基基團(tuán)上具有至少70%的氘富集的氘富集化4-羥基-5-甲氧基-N，1-二甲基-2-氧代-N-[(4-三氟甲基)苯基]-1,2-二氫-喹啉-3-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，通過在合適的溶劑中，使4-羥基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2- 二氫-喹啉-3-甲酸C1-C4烷基酯與在N-甲基基團(tuán)中具有至少70%的氘富集的氘化N-甲基-對(duì)三氟甲基苯胺反應(yīng)；并任選使所得化合物與合適的藥學(xué)上可接受的堿反應(yīng)。
[0008]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物按照式(I)
【權(quán)利要求】
1.化合物，其是在酰胺-N甲基基團(tuán)中具有至少70%的氘富集的氘富集化4-羥基-5-甲氧基-N，1- 二甲基-2-氧代-N- [ (4-三氟甲基)苯基]-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺；或其具有藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無機(jī)陽離子的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述氘富集為至少90%。
3.權(quán)利要求1的化合物，其具有式(I)
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R2、R3和R4的每一個(gè)的氘富集為至少90%。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中藥學(xué)上可接受的陽離子衍生自鈉、鉀、鈣、一乙醇胺、二乙醇胺、二甲基氨基乙醇或嗎啉。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其用作藥物。
7.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物。
8.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其用于預(yù)防或治療通過調(diào)節(jié)免疫功能而改善的病癥。
9.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療選自惡性過度增殖性病癥和自身免疫疾病的病癥。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中所述惡性過度增殖性病癥是實(shí)體瘤、惡性黑素瘤或血液腫瘤。
11.權(quán)利要求9的化合物，其中所述自身免疫疾病選自克羅恩病、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎和全身性紅斑狼瘡。
12.制備化合物的方法，所述化合物為氘富集化4-羥基-5-甲氧基-N，1-二甲基-2-氧代-N-[(4-三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽；所述方法通過使4-羥基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2- 二氫-喹啉-3-甲酸的C1-C4烷基酯與其中N-甲基基團(tuán)具有氘富集為至少70%的氘富集化N-甲基-對(duì)三氟甲基苯胺反應(yīng)，和任選使氘富集化4-羥基-5-甲氧基-N，1-二甲基-2-氧代-N-[(4-三氟甲基)苯基]-1，2-二氫-喹啉-3-甲酰胺與藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無機(jī)堿反應(yīng)。
13.權(quán)利要求12的方法，其中使式(II)的化合物:
14.權(quán)利要求12或權(quán)利要求13的方法，其中所述氘富集為至少90%。
15.用于治療哺乳動(dòng)物的惡性過度增殖性病癥或自身免疫疾病的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物有 效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【文檔編號(hào)】A61K31/4704GK103796654SQ201280030397
【公開日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2012年6月20日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月22日
【發(fā)明者】L.斯文斯森 申請(qǐng)人:活躍生物技術(shù)有限公司