用于治療膀胱過度活動癥的索利那新和唾液刺激劑的組合的制作方法
【專利摘要】本文公開了藥物組合物，其包含治療有效量的長久釋放的索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的毛果蕓香堿或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文還公開了治療罹患膀胱過度活動癥的患者的方法，所述方法包括鑒別有需要的患者并對所述患者施用治療有效量的長久釋放的索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的毛果蕓香堿或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文還公開了在罹患膀胱過度活動癥的患者中減輕所述病癥的治療副作用的方法，所述方法包括鑒別有需要的患者并對所述患者施用治療有效量的長久釋放的索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的毛果蕓香堿或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【專利說明】用于治療膀胱過度活動癥的索利那新和唾液刺激劑的組合
[0001]相關(guān)申請
[0002]本申請要求由Mehdi Paborji等在2011年5月10日提交并題為“用于治療膀胱過度活動癥的索利那新和唾液刺激劑的組合”的美國臨時申請?zhí)?1/484，658的優(yōu)先權(quán)，所述申請以引用的方式整體并入本文。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明是處于藥物組合物和使用所述藥物組合物來治療膀胱過度活動癥并減輕其多種副作用的方法的領(lǐng)域中。
[0004]發(fā)明背景
[0005]膀胱過度活動癥(OAB)的特征在于在膀胱充盈期間逼尿肌的不自覺收縮。這些收縮可以是無癥狀的或者可以引起臨床上定義OAB的三種常見癥狀:尿頻；尿急；以及緊迫性或者反射性尿失禁。尿頻是排尿次數(shù)增加至多達每天八次或更多次。尿急是強烈而突然的排尿欲望。急迫性尿失禁或反射性尿失禁是排尿的沖動得不到控制并且患者弄濕了他的/她的衣服的情況。打斷睡眠(每晚兩次以上)的夜尿癥或夜間尿頻常常被包括為第四個癥狀。OAB的癥狀可能單獨出現(xiàn)或一起出現(xiàn)并且不知道它們是否具有病理學(xué)原因或神經(jīng)性原因。
[0006]已經(jīng)使用若干類別的藥物來治療或控制0ΑΒ,包括抗毒蕈堿劑。在毒蕈堿受體上發(fā)揮作用并抑制或減少不自覺逼尿肌收縮的強度的抗毒蕈堿劑是OAB的首選藥物療法并且可能是其功效沒有問題的唯一可用療法。琥拍酸索利那新(solifenacin succinate)是一種廣泛研究的抗毒蕈堿劑。使用索利那新的一個主要限制在于它缺乏對膀胱組織的特異性，結(jié)果具有令人討厭的副作用，如口干、便秘、影響認知、損害睡眠等。
[0007]發(fā)明概述
[0008]本文公開了包含治療有效量的長久釋放的索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的毒蕈堿型激動劑的藥物組合物。本文還公開了治療罹患膀胱過度活動癥的患者的方法，所述方法包括鑒別有需要的患者并對所述患者施用治療有效量的長久釋放的索利
那新(例如VESIcare?)或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的毒蕈堿型激動劑。本文
還公開了在罹患膀胱過度活動癥的患者中減輕所述病癥的治療副作用的方法，所述方法包括鑒別有需要的患者并對所述患者施用治療有效量的延長釋放的索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的毒蕈堿型激動劑。
[0009]附圖簡述
[0010]圖1是示出了當(dāng)對受試者給予以下時關(guān)于唾液形成的臨床研究結(jié)果的圖:a)無藥物(▲) ;b) IOmg VESIcare? ( );以及c) IOmg VESIcare?，隨后在施用索利那新之后
1.5小時給予7.5mg毛果蕓香喊(pilocarpine) (.)。
[0011]圖2是示出了當(dāng)對受試者給予以下時關(guān)于唾液形成的臨床研究結(jié)果的圖:a)無藥物(▲ ) ;b) IOrng VESIcare? ( );以及c) IOmg VESIcare?,隨后在施用索利那新之后2小時給予IOmg毛果蕓香堿(□)。
[0012]圖3是示出了當(dāng)對受試者給予以下時關(guān)于唾液形成的臨床研究結(jié)果的圖:a)無藥物(▲ ) ;b) IOmg VESIcare?i ( )；以及 c) IOmg VESIcare?，隨后在施用索利那新之
后2小時給予7.5mg毛果蕓香堿(?)。
[0013]優(yōu)選實施方案的詳細描述
[0014]治療膀胱過度活動癥(OAB)的主要限制是口干和便秘副作用。目前解決口干的方法是開發(fā)活性部分的持續(xù)釋放，如呈VESIcare?形式的索利那新，所述索利那新公開在以引用的方式整體并入本文的美國專利6，017，927中。然而，服用長效持續(xù)釋放的索利那新制劑的患者仍然遭受這些副作用，因此他們的生活質(zhì)量受到顯著妨礙，其程度使得大部分患者在約4至6個月之后停止了這些藥物。
[0015]因此，第一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含治療有效量的持續(xù)釋放的索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑和治療有效量的毒蕈堿型激動劑。
[0016]化學(xué)名稱為3，4-二氫-1-苯基-2(1H)-異喹啉甲酸(IS)-(3R)_1_氮雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯的索利那新是一種毒蕈堿型受體拮抗劑。在一些實施方案中，在本文公開的組合物和方法中使用的索利那新與產(chǎn)品VESIcare? (如琥珀酸索利那新)相似地進行配制。在其它實施方案中，將索利那新配制成口服崩解片，如由Astellas銷售的Vesicare? 0D。
[0017]在本公開的上下文中，“毒蕈堿激動劑”是直接或間接調(diào)節(jié)(即激動)毒蕈堿受體活動的一種化合物。當(dāng)毒蕈堿激動劑自身結(jié)合到毒蕈堿受體上并調(diào)節(jié)其活動時，所述毒蕈堿激動劑直接作用于所述毒蕈堿受體。當(dāng)毒蕈堿激動劑刺激內(nèi)源性毒蕈堿激動劑的產(chǎn)生，所述內(nèi)源性毒蕈堿激動劑又會激動毒蕈堿受體時，所述毒蕈堿激動劑間接作用于所述毒蕈堿受體。內(nèi)源性毒蕈堿激動劑是毒蕈堿受體的天然結(jié)合搭配物并且由受試者自身的身體產(chǎn)生。內(nèi)源性毒蕈堿激動劑的實例是乙酰膽堿。
[0018]在某些實施方案中，毒蕈堿型激動劑選自由以下組成的組:毛果蕓香堿、西維美林(Cevimeline)JI^IHtll (anethole trithione)、萘二磺乙乳膽銨以及育亨賓(yohimbine)或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。在另外的實施方案中，毒蕈堿型激動劑是毛果蕓香堿或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。在其它實施方案中，第二種化合物是西維美林或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
[0019]術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指一種化合物的制劑，所述制劑不會對其所施用的生物體引起顯著刺激性并且不會消除所述化合物的生物活性和性質(zhì)。通過使本發(fā)明的化合物與無機酸反應(yīng)可以獲得藥物鹽，所述無機酸如為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。也可以通過使本發(fā)明的化合物與堿反應(yīng)以形成鹽來獲得藥物鹽，所述形成的鹽如為銨鹽、堿金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣鹽或鎂鹽)、有機堿鹽(如二環(huán)己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羥甲基)甲胺及其與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等的鹽)。
[0020]在本公開的通篇內(nèi)容中，當(dāng)命名具體化合物時，應(yīng)理解，所述名稱是指所述化合物的游離堿或游離酸以及其藥學(xué)上可接受的鹽。因此，例如術(shù)語“索利那新”的范圍涵蓋了索利那新，即3，4-二氫-1-苯基-2 (IH)-異喹啉甲酸(IS)-(3R)-1-氮雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基酯的游離堿以及它的各種藥學(xué)上可接受的鹽，例如琥珀酸索利那新。[0021]適用于本文所述的組合物和方法的化合物可用于各種制劑中。某些制劑影響了化合物進入患者血流中的速率。因此，一些制劑是即時釋放制劑，而其它制劑是延遲釋放、持續(xù)釋放或者長久釋放的制劑。
[0022]因此，在一些實施方案中，本文公開了其中索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽處于長久釋放的制劑中、而毒蕈堿型激動劑處于即時釋放的制劑中的組合。在其它實施方案中，索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽和毒蕈堿型激動劑都處于長久釋放的制劑中。
[0023]索利那新的“長久釋放的制劑”意指與在VESIcare?中所見的索利那新相似的索利那新制劑，其中每天施用一次索利那新。
[0024]本文所述的組合物特別適用于減輕OAB治療中的主要副作用(也就是口干、嘴部周圍不適、繼口干的說話困難、繼口干的咀食困難和/或睡眠質(zhì)量缺乏)、提高耐受性和增強患者依從性同時提高患者的生活質(zhì)量。
[0025]另一方面，本發(fā)明涉及一種治療患者的方法，所述方法包括對有需要的患者施用治療有效量的持續(xù)釋放的索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑和治療有效量的毒蕈堿型激動劑。
[0026]需要本文所公開的治療方法的患者可以是罹患膀胱活動過度癥的患者。所述患者還可以是發(fā)現(xiàn)對膀胱活動過度癥的目前療法不適和/或?qū)Ο煼ㄓ懈弊饔萌缈诟墒植荒苋淌芤灾滦枰獪p輕副作用的輔助療法的患者。所述患者還可以是由于療法的副作用而考慮停止膀胱活動過度癥的療法的患者。在一些實施方案中，最近診斷患有膀胱活動過度癥但是還沒有因此得到治療的患者是需要本文所公開的治療方法和組合物的患者。在這些實施方案中，所述患者使用本文所公開的方法和組合來開始治療以使所述患者不用忍受任何副作用或者經(jīng)歷更輕程度的副作用。
[0027]在一些實施方案中，或`多或少同時地施用索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽和毒蕈堿型激動劑。在其它實施方案中，在毒蕈堿型激動劑之前施用索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽。在其它實施方案中，在毒蕈堿型激動劑之后施用索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0028]應(yīng)注意，簡單服用可商購的連同OAB藥物的毒蕈堿型激動劑，例如鹽酸毛果蕓香
堿(例如Salagen?片劑)或者任何其它唾液腺刺激劑對于減輕口干的副作用是無效的。
所述公開的治療方法和治療組合涉及使毒蕈堿型激動劑的藥代動力學(xué)曲線與索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥代動力學(xué)曲線相匹配。
[0029]本發(fā)明人已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，如果施用索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽的長久釋放的制劑和毒蕈堿型激動劑以使索利那新的峰值血漿濃度在施用之后與毒蕈堿型激動劑的峰值血漿濃度幾乎同時出現(xiàn)，那么所述患者將接受不到兩種化合物的最有效的組合。即，在這種情況下，患者仍遭受會使患者不舒服的口干和相關(guān)副作用。相反，如果施用兩種化合物以使毒蕈堿型激動劑的峰值血漿濃度在索利那新的峰值血漿濃度之前的某時出現(xiàn)，那么所述患者接受到所述組合的最大治療作用。
[0030]相似地，如果施用索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽的長久釋放的制劑和毒蕈堿型激動劑以使因索利那新的作用而出現(xiàn)最低唾液流的時間點幾乎與因毒蕈堿型激動劑的作用而出現(xiàn)最高唾液流的時間點相對應(yīng)，那么所述患者將接受不到兩種化合物最有效的組合。相反，如果施用兩種化合物以使因索利那新的作用而出現(xiàn)最低唾液流的時間點是在因在不存在索利那新下的毒蕈堿型激動劑的作用而已出現(xiàn)最高唾液流的時間點之后，那么所述患者接受到所述組合的最大治療作用。
[0031]在一些實施方案中，在上述方法中，施用索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽和毒蕈堿型激動劑以使在施用它們之后的一個給定時間點時它們的血漿濃度比率是一個預(yù)定值。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認識到，血漿濃度比率不必與化合物的施用量的比率相同?；衔镌谀c內(nèi)以不同方式消化、以不同方式通過腸壁并且在肝臟中具有不同的首過代謝率。此外，不同化合物的腎臟清除率是不同的。因此，例如，即使以等摩爾量施用兩種化合物，它們在施用后的時間點的血漿濃度可能顯著不同。本文公開的這些方法考慮到藥物攝取和代謝的藥代動力學(xué)，以便在施用的時候調(diào)整兩種化合物的比率以使兩種化合物在血漿中具有預(yù)定濃度比率。
[0032]因此，兩種化合物可以同時施用，但配制成使得它們的釋放延遲引起對患者的最大治療作用。在一些實施方案中，當(dāng)同時施用兩種化合物時，所述兩種化合物是在一個劑型內(nèi)。
[0033]在一些實施方案中，所述劑型被設(shè)計為與持續(xù)釋放或即時釋放第二藥劑組合來持續(xù)釋放一種藥劑以確保最大治療作用。另外，可以基于一種化合物(例如毒蕈堿型激動劑)的峰值血漿濃度與由索利那新引起的口干的最大量相對應(yīng)的藥代動力學(xué)曲線來設(shè)計劑型。
[0034]除了減輕由正在治療膀胱活動過度癥的患者所經(jīng)歷的不良副作用之外，本文公開的方法和組合物還具有另外的優(yōu)點。目前，治療藥物，如索利那新的劑量由于副作用而受到限制。一些罹患膀胱活動過度癥的患者由于不良副作用(例如，口干)而不能忍受提供足夠療法的劑量。即使這些患者服用藥物他們?nèi)岳^續(xù)罹患膀胱活動過度癥，這僅僅是因為沒有以有效劑量來施用藥物。通過使用本文公開的方法和組合物來降低副作用，可以對服用索利那新的患者開出更高劑量的處方。這些更高劑量使得膀胱活動性變小并且還使得膀胱固有容量增加，同時減少或消除了口干。
[0035]因此，另一方面，本發(fā)明涉及一種增加膀胱固有容量的方法，所述方法包括對有需要的患者施用治療有效量的索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的毒蕈堿型激動劑。`
[0036]術(shù)語“藥物組合物”是指本發(fā)明的化合物與其它化學(xué)組分(如稀釋劑、潤滑劑、膨脹劑、崩解劑或載體)的混合物。藥物組合物有助于對生物體施用所述化合物。在本領(lǐng)域中存在多種施用化合物的技術(shù)，包括但不限于口服、注射、吸入、噴霧、胃腸外以及局部施用。還可以通過使化合物與無機酸或有機酸反應(yīng)來獲得藥物組合物，所述酸如為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。
[0037]術(shù)語“載體”定義了有助于化合物并入到細胞或組織中的化合物。例如二甲亞砜(DMSO)是一種常用的載體，因為它有助于很多有機化合物攝取到生物體的細胞或組織中。
[0038]術(shù)語“稀釋劑”定義了會溶解目標(biāo)化合物并且穩(wěn)定化合物生物活性形式的稀釋于水中的化合物。在本領(lǐng)域中，將溶解在緩沖溶液中的鹽用作稀釋劑。一種常用的緩沖溶液是磷酸鹽緩沖鹽水，因為它模擬了人血液的鹽條件。因為緩沖鹽可以在低濃度下控制溶液的PH值，所以緩沖稀釋液很少改變化合物的生物活性。
[0039]在某些實施方案中，同一種物質(zhì)可以用作載體、稀釋劑或賦形劑，或者具有任意兩種作用或者具有全部的三種作用。因此，藥物組合物的單一添加劑可以具有多種功能。
[0040]術(shù)語“生理上可接受的”定義了不會消除化合物的生物活性和性質(zhì)的載體或稀釋劑。
[0041]可以對人患者施用本文所述的藥物組合物本身或者它們與其它活性成分(如在組合療法中)或者合適載體或賦形劑混合的藥物組合物。用于配制和施用本申請的化合物的技術(shù)可見于 “Remington，s Pharmaceutical Sciences, ”Mack PublishingC0.，Easton, PA,第 18 版，1990 中。
[0042]合適的施用路徑可以例如包括口服施用、經(jīng)皮施用、經(jīng)直腸施用、經(jīng)粘膜施用或腸道施用；胃腸外遞送，包括肌肉注射、皮下注射、靜脈內(nèi)注射、髓內(nèi)注射以及吸入、鞘內(nèi)注射、直接心室內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射、鼻內(nèi)注射或眼內(nèi)注射。
[0043]或者，可以按局部方式而不是全身方式，例如經(jīng)由在腎區(qū)或心區(qū)通常以儲槽式或持續(xù)、長久或延遲釋放的制劑直接注射化合物來施用所述化合物。此外，可以通過經(jīng)皮方法施用組合物。
[0044]可以用本身已知的方式，例如借助于常規(guī)混合、溶解、造粒、制糖衣丸、磨細、乳化、囊封、包埋或壓片方法的方式制造本發(fā)明的藥物組合物。
[0045]因此根據(jù)本發(fā)明使用的藥物組合物可以常規(guī)方式使用包含賦形劑和輔助劑的一種或多種生理上可接受的載體來配制，所述載體有助于將活性化合物加工成可藥學(xué)上使用的制劑。適當(dāng)?shù)闹苿┤Q于所選擇的施用路徑和組合療法的每種組分的所需的藥代動力學(xué)曲線。任何熟知的技術(shù)、載體和賦形劑都可以如本領(lǐng)域中合適和理解的來使用；例如在上文的 Remington’s Pharmaceutical Sciences 中。
[0046]對于口服施用，通過使活性化合物與本領(lǐng)域熟知的藥學(xué)上可接受的載體組合可容易配制化合物。這些載體使得本發(fā)明的化合物能夠被配制成用于由待治療的患者口服攝取的片劑、丸劑、糖衣劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、混懸液等。通過混合一種或多種固體賦形劑和本發(fā)明的藥物組合，任選地研磨所得混合物并在添加合適的輔助劑(如果需要)之后加工顆?；旌衔镆垣@得片劑或糖衣劑核，可以獲得用于口服使用的藥物制劑。合適的賦形劑具體地說是填充劑，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制劑，例如像玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽，如海藻酸鈉。
[0047]可以口服使用的藥物制劑包括由明膠制成的套合(push-fit)膠囊以及由明膠和增塑劑(如甘油或山梨醇)制成的軟密封膠囊。所述套合膠囊可以含有與填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉和/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂以及任選穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮在合適液體如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。此外，可以添加穩(wěn)定劑。用于口服施用的所有制劑都應(yīng)該呈適于這種施用的劑量。
[0048]在本發(fā)明的藥物組合中使用的很多化合物可以提供為具有藥學(xué)上可相容的平衡離子的鹽。藥學(xué)上可相容的鹽可以用很多酸來形成，所述酸包括但不限于鹽酸、磷酸、醋酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。鹽傾向于比相應(yīng)游離酸或堿形式更溶于水性溶劑或其它質(zhì)子性溶劑中。
[0049]適用于本發(fā)明的藥物組合物包括含有有效實現(xiàn)其預(yù)期目的的量的活性成分的化合物。更確切地說，治療有效量意指有效預(yù)防、減輕或改善正在治療的受試者的疾病癥狀或者延長存活期的化合物的量。[0050]典型地,對患者施用的組合物的劑量范圍可以為每千克患者體重約0.01Omg至1000mgo根據(jù)患者的需要，所述劑量可以是在一天或多天的療程中給予的單一劑量或兩個或更多個的一系列劑量。注意，對于索利那新和毒蕈堿型激動劑，已經(jīng)建立了用于治療至少一些病狀的人劑量。例如，對于索利那新，優(yōu)選劑量是在0.1mg至50mg之間，并且更優(yōu)選的劑量是在Img至30mg之間。其它劑量范圍包括在Img至20mg之間，在2mg至17mg之間，在5mg 至 15mg 之間，在 7mg 至 15mg 之間。劑量還可為 lmg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、10mg、12mg、14mg、16mg或20mg。對于毛果蕓香堿,優(yōu)選劑量是在0.1mg至50mg之間，并且更優(yōu)選的劑量是在Img至30mg之間。其它劑量范圍包括在2mg至20mg之間，在3mg至25mg之間以及在4mg至20mg之間。劑量還可以為lmg、2mg、3mg、4mg或4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、
6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、llmg、ll.5mg、12mg、13mg、15mg 以及 20mg。
[0051]盡管在大多數(shù)情況下可以在逐個藥物(drug-by-drug)的基礎(chǔ)上確定準(zhǔn)確劑量，但是可以做出一些關(guān)于劑量的概括。用于成人患者的日劑量方案可以為例如每種成分在
0.0Olmg與1000mg之間、優(yōu)選在0.01mg與500mg之間、例如本發(fā)明的藥物組合物的每種成分或其作為游離堿或游離酸計算的藥學(xué)上可接受的鹽在Img至200mg之間的口服劑量，所述組合物每天或每星期施用I至4次?；蛘?，本發(fā)明的組合物可以通過優(yōu)選以每種成分高達每天500mg的劑量進行連續(xù)遞送(如持續(xù)、延遲或長久釋放)來施用。因此，每種成分口服施用的總?cè)談┝客ǔＴ?.1mg至2000mg的范圍內(nèi)。適當(dāng)?shù)?，所述化合物將施用一段連續(xù)療法時間，例如施用一天、一星期或更多星期或數(shù)月或數(shù)年。
[0052]在局部施用或選擇性攝取的情況下，有效的局部藥物濃度可能不涉及血漿濃度。
[0053]組合物的施用量當(dāng)然將取決于正在治療的受試者、受試者體重、病痛的嚴(yán)重程度、施用方式以及處方醫(yī)師的判斷。`
[0054]本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，在不背離本發(fā)明的精神的情況下可以做出眾多且不同的修改。因此，應(yīng)清楚地理解，本發(fā)明的形式僅為說明性的且并不意圖限制本發(fā)明的范圍。
實施例
[0055]以下實施例是非限制性的并且僅僅是本發(fā)明的不同方面的代表。
[0056]實施例1:索利那新和毛果蕓香堿的組合的案例研究
[0057]在這個研究中，在單一個體中以分開而相同的研究來測量索利那新(VESIcare?)、毛果蕓香堿、二者的組合以及安慰劑的作用。
[0058]研究方案:
[0059]以下方案是用于試驗性人研究以評價在施用索利那新約1.5hr或2hr后施用IOmg VESIcare?膠囊和7.5mg或IOmg鹽酸毛果蕓香堿片劑之后的唾液流動速率的程度。受試者是健康的53歲白人男性。受試者執(zhí)行以下操作:
[0060]1.在前一天晚上禁食。
[0061]2.在服用第一劑量之前8小時不喝咖啡或蘇打。
[0062]3.記錄排泄時間并且如果可能則測量尿液。
[0063]4.記錄口干的程度(非常干、干以及不干)。
[0064]5.記錄任何不良事件。[0065]6.持續(xù) 2 分鐘咀嚼一片 1〃X1〃 石臘膜(American NationalCan (Neenah, WI54956)條形碼號 7-466676999)。
[0066]7.將濕潤的石蠟?zāi)ず屯僖翰杉脚浜馊萜?預(yù)先稱量的容器)中。
[0067]8.測量采集的唾液的量。
[0068]9.每2分鐘時間間隔盡快地標(biāo)繪所采集的唾液。
[0069]受試者禁食整晚，但是在給藥之前Ihr喝了 240mL的水。除了 VESIcare?所用的120mL水以及2.5mg或5mg Salagen片劑所用的120mL水或其組合之外,無限制地繼續(xù)喝水直到給藥之前Ihr和給藥之后lhr。對于午餐，受試者消耗了清淡口味的三明治。沒有消耗咖啡、蘇打或含咖啡因或含酒精的飲料。
[0070]圖1示出了三條分開的線。第一條(▲)是在12小時過程期間受試者的基線校正唾液排出量。在此情況下所述受試者不服用任何藥物，但是遵循上文關(guān)于食物和流體攝取所述的研究方案。如圖所示，在研究過程期間唾液存在小于約±0.5克/2分鐘的天然變化。第二條線()是在12小時過程期間服用IOmg VESIcare?的受試者的校正唾液排出量。所述圖示出了由索利那新引起的唾液排出抑制的程度。最嚴(yán)重的口干發(fā)生在施用索利那新之后約5小時。第三條線(?)示出了服用IOmg VESIcare?隨后在施用索利那新之后1.5小時服用7.5mg毛果蕓香堿的受試者的校正唾液排出量。如可以看出，在開始時唾液排出量有所增加，隨后唾液排出受到輕微抑制。
[0071]圖2示出了三條分開的線。前兩條線(▲和)與圖1中的線一致。第三條線(□)示出了服用IOmg VESIcare?隨后在施用索利那新之后2小時服用IOmg毛果蕓香堿的受試者的校正唾液排出量。如可以看出，最大唾液排出抑制發(fā)生在與沒有施用毛果蕓香堿時大約相同的時間，而唾液排出被抑制到比沒有施用毛果蕓香堿時更輕的程度。
[0072]圖3也示出了三條分開的線。前兩條線(▲和)與圖1中的各條線一致。第三條線(?)示出了服用IOmg VESIcare?隨后在施用索利那新之后2小時服用7.5mg毛果蕓香堿的受試者的校正唾液排出量。如可以看出，第三條線的校正唾液排出量徘徊在零點標(biāo)志周圍，表明這種組合穩(wěn)定了唾液產(chǎn)生。
[0073]在以下表格格式中示出了圖1至圖3中的數(shù)據(jù)。表1列出了不同研究隊組在不同時間點時采集的唾液的重量的絕對值(g/2min)。
[0074]表1[0075]
【權(quán)利要求】
1.一種藥物組合物，其包含治療有效量的長久釋放的索利那新(solifenacin)或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的毛果蕓香堿(pilocarpine)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽和毛果蕓香堿或其藥學(xué)上可接受的鹽一起置于同一劑型中。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽以0.1mg至50mg之間的劑量存在。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽以選自由以下組成的組的劑量存在:lmg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、10mg、12mg、14mg、16mg 或 20mg。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中毛果蕓香堿或其藥學(xué)上可接受的鹽以0.1mg至50mg之間的劑量存在。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中毛果蕓香堿或其藥學(xué)上可接受的鹽以選自由以下組成的組的劑量存在:lmg、2mg、3mg、4mg 或 4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、llmg、ll.5mg、12mg、13mg 以及 15mg。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其進一步包含藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
8.一種治療罹患膀胱活動過度癥的患者的方法，所述方法包括 鑒別有需要的患者，以及 對所述患者施用治療 有效量的長久釋放的索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的毛果蕓香堿或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽和毛果蕓香堿或其藥學(xué)上可接受的鹽一起置于同一劑型中。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中分開地施用索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽和毛果蕓香堿或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其中索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽以0.1mg至50mg之間的劑量存在。
12.如權(quán)利要求8所述的方法，其中索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽以選自由以下組成的組的劑量存在:lmg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、10mg、12mg、14mg、15mg、16mg 或20mg。
13.如權(quán)利要求8所述的方法，其中毛果蕓香堿或其藥學(xué)上可接受的鹽以0.1mg至50mg之間的劑量存在。
14.如權(quán)利要求8所述的方法，其中毛果蕓香堿或其藥學(xué)上可接受的鹽以選自由以下組成的組的劑量存在:lmg、2mg、3mg、4mg 或 4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、llmg、ll.5mg、12mg、13mg 以及 15mg。
15.一種在罹患膀胱活動過度癥的患者中減輕所述病癥的治療副作用的方法，所述方法包括 鑒別有需要的患者，以及 對所述患者施用治療有效量的長久釋放的索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的毛果蕓香堿或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽和毛果蕓香堿或其藥學(xué)上可接受的鹽一起置于同一劑型中。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其中索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽以0.1mg至50mg之間的劑量存在。
18.如權(quán)利要求15所述的方法，其中索利那新或其藥學(xué)上可接受的鹽以選自由以下組成的組的劑量存在:Img、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、I Omg、12mg、14mg、15mg、16mg 或20mg。
19.如權(quán)利要求15所述的方法，其中毛果蕓香堿或其藥學(xué)上可接受的鹽以0.1mg至50mg之間的 劑量存在。
20.如權(quán)利要求15所述的方法，其中毛果蕓香堿或其藥學(xué)上可接受的鹽以選自由以下組成的組的劑量存在:lmg、2mg、3mg、4mg 或 4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、.8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、llmg、ll.5mg、12mg、13mg 以及 15mg。
【文檔編號】A61K31/4725GK103813792SQ201280027760
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2012年5月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月10日
【發(fā)明者】M·帕波吉, W·J·L·赫爾南德斯, K·L·杜金, R·S·弗盧格 申請人:塞拉維達公司