增加平均紅細(xì)胞體積的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療血紅蛋白生成不足的方法及化合物。提供了用于增加平均紅細(xì)胞體積的方法及化合物。提供了用于治療小紅細(xì)胞癥的方法及化合物，以及用于治療小紅細(xì)胞性貧血的方法及化合物。
【專利說明】增加平均紅細(xì)胞體積的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及用于治療血紅蛋白生成不足的方法及化合物。提供了用于增加平均紅細(xì)胞體積的方法及化合物。提供了用于治療小紅細(xì)胞癥的方法及化合物，以及用于治療小紅細(xì)胞性貧血的方法及化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]對人類個體(subject)貧血癥的有效治療需要能克服拮抗紅細(xì)胞(RBC)產(chǎn)生的病理生理應(yīng)激的協(xié)調(diào)性反應(yīng)，從而產(chǎn)生能夠長久維持的足夠數(shù)量的正常RBC。貧血通常源于任何對腎臟或骨髓功能的攻擊，因為這些器官分別是新RBC的基本信號和產(chǎn)生位置。因此，患有腎臟功能障礙如慢性腎臟病的患者，通常患有貧血，其嚴(yán)重性隨著障礙程度而加重。炎癥反應(yīng)或感染也能導(dǎo)致或進(jìn)一步拮抗貧血，因身體將鐵隔離于儲存位置，導(dǎo)致鐵不能用于生成血紅蛋白。
[0003]紅細(xì)胞生成刺激劑(ESAs)當(dāng)前用于治療人類患者的貧血。最常用的ESAs是重組人紅細(xì)胞生成素CrhEPO),如怡潑津(Epogen)和安然愛斯普(Aranesp)(安進(jìn)公司，加利福尼亞州千橡樹市；Amgen, Thousand Oaks, CA) ?盡管紅細(xì)胞生成刺激劑用于治療貧血已有二十多年，這類藥劑在治療某些血紅蛋白生成不足癥時是無效的。血紅蛋白生成不足通常與用于生成紅細(xì)胞的鐵可利用性不足有關(guān)，而且會導(dǎo)致所生成的紅細(xì)胞平均紅細(xì)胞體積(MCV)低于正常值范圍。
[0004]平均紅細(xì)胞體積(MCV)是對患者循環(huán)系統(tǒng)中成熟RBC平均體積的測定。低MCV意味著用于制造RBC的鐵不足，而且通常由ESAs治療所導(dǎo)致。MCV提供便利的有效紅細(xì)胞生成測量，以便調(diào)整和監(jiān)控療法以達(dá)到對貧血病人治療效果的最大化。一種可將MCV提高至正常水平并長久保持其于正常指標(biāo)的治療劑對有效治療貧血是令人期待的。
[0005]因此，人們需要治療 血紅蛋白生成不足和將平均紅細(xì)胞體積增加至正常值范圍內(nèi)的有效方法。還存在對小紅細(xì)胞癥和小紅細(xì)胞性貧血有效治療的需求。本發(fā)明針對該需求提供了這樣的方法及化合物。
[0006]發(fā)明概述
[0007]在不同實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了增加人類個體MCV的方法，所述方法包括給個體施用有效量的[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。個體可為有增加MCV需求的任何個體，例如MCV低于正常水平的個體。在具體的實(shí)施方案中，開始治療之前，個體MCV值低于80fL，特別地，低于75fL，更特別地，低于70fL。在其他實(shí)施方案中，個體的MCV處于80fL至IOOfL之間，治療將MCV維持在正常范圍內(nèi)同時增加了血紅蛋白水平。在不同實(shí)施方案中，個體MCV增加至或維持于約80fL至約IOOfL之間。
[0008]在一些實(shí)施方案中，每周兩次(BIW)給個體施用化合物；在另一些實(shí)施方案中，每周三次(TIW)給個體施用化合物，在另一些實(shí)施方案中，每周一次(QW)給個體施用化合物。在不同的實(shí)施方案中，化合物隔日BIW或TIW施用，或QW施用，劑量為每千克個體體重約2mg (mg/kg)化合物,特別地為1.5mg/kg,更特別地為lmg/kg。在其他實(shí)施方案中，化合物隔日BIW或TIW施用，或QW施用，對于成人個體絕對劑量約20-400mg，更特別地為50_100mg。在優(yōu)選實(shí)施方案中，施用化合物時不施用補(bǔ)充性靜脈鐵劑(IV iron)。在其他實(shí)施方案中，施用化合物時口服鐵補(bǔ)充劑。
[0009]在不同實(shí)施方案中，化合物用于治療任何MCV低于正常水平、或是有增加MCV需求的人類個體，尤其是用于患有腎臟功能障礙的個體。在不同實(shí)施方案中，MCV低于正常水平或是有增加MCV需求的個體患有慢性腎臟病，尤其是患有第三期或第四期慢性腎臟病。在不同實(shí)施方案中，個體患有第五期慢性腎臟病或終末期腎臟病。在一些實(shí)施方案中，個體不在接受透析。在另一些實(shí)施方案中，個體在接受穩(wěn)定的維持性血液透析。在具體的實(shí)施方案中，個體接受過至少四個月的穩(wěn)定的維持性血液透析。在一些實(shí)施方案中，個體在接受腹膜透析。
[0010]基于本發(fā)明的公開，本領(lǐng)域技術(shù)人員會很容易實(shí)現(xiàn)這些和其他實(shí)施方案，而且所有這些實(shí)施方案都被明確地考慮。
[0011]本發(fā)明每個限定都可包含本發(fā)明的不同實(shí)施方案。因此，預(yù)期涉及本發(fā)明任一要素或要素組合的每個限定，都可包含在本發(fā)明各個方面中。本發(fā)明的應(yīng)用不受限于附圖圖解或下文描述所示的構(gòu)成和組件排列的細(xì)節(jié)。本發(fā)明能用于其他實(shí)施方案中，或以不同方式實(shí)踐或?qū)嵤?。而且，此處使用的詞組和術(shù)語是用于描述而不應(yīng)視為限定。文中所使用的“包括”、“包含”或“具有”、“含有”或“涉及”，以及其他類似變形，旨在包含下文中列出的項目及等效物以及其他項目。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0012]圖1示出了本發(fā)明的方法提高患有終末期腎臟病的人類個體中平均紅細(xì)胞體積的數(shù)據(jù)。
[0013]圖2示出了本發(fā)明的方法提高患`有終末期腎臟病的人類個體中血紅蛋白水平的數(shù)據(jù)。
[0014]圖3示出了本發(fā)明的方法提高患有慢性腎臟病的人類個體中平均紅細(xì)胞體積的數(shù)據(jù)。
[0015]圖4示出了本發(fā)明的方法提高患有慢性腎臟病的人類個體中平均紅細(xì)胞體積的數(shù)據(jù)。
[0016]圖5示出了本發(fā)明的方法對患有慢性腎臟病的人類個體中最初為增加、然后維持平均紅細(xì)胞體積的數(shù)據(jù)。
[0017]發(fā)明描述
[0018]在描述本發(fā)明的組合物和方法之前，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不限于所描述的具體的研究方法、方案、細(xì)胞系、試驗及試劑，因其可以變化。還應(yīng)理解的是，此處使用的術(shù)語是為了描述本發(fā)明的具體實(shí)施方案，而不是像所附權(quán)利要求那樣用于限定本發(fā)明的范圍。
[0019]需注意的是，本文和所附權(quán)利要求中所用的單數(shù)形式“一(個/種)” (a/an)和“所述(the)”，如無上下文另外明確指出，也包括復(fù)數(shù)形式。因此，例如，“抑制缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)脯氨酰羥化酶活性的化合物”可指一個或多個抑制缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶活性的化合物，等等。
[0020]若無特別說明，所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的含義。盡管所有與本文所述的類似或等同的任何方法和材料均可用于本發(fā)明的操作和實(shí)驗，此處描述優(yōu)選的所述方法、裝置和材料。
[0021]本文引用的所有出版物以參考的方式整體并入本文中，目的是描述和公開所述出版物報道的研究方法、試劑和工具，其可能相關(guān)地用于本發(fā)明。這并不意味著現(xiàn)有的發(fā)明提前公開了本發(fā)明的內(nèi)容。
[0022]若無特別說明，本發(fā)明的操作均使用本領(lǐng)域技術(shù)中化學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)和藥理學(xué)的常規(guī)方法。這些技術(shù)已充分描述于文獻(xiàn)中，例如，參見 Gennaro, A.R., ed.(1990) Remington’ s Pharmaceutical Sciences (雷明頓藥物科學(xué))，18th ed.(第 18 版)，Mack Publishing C0.(麥克出版公司)；Hardman, J.G., Limbird, L.E., and Gilman, A.G., eds.(2001)The Pharmacological Basis ofTherapeutics (治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ))，IOth ed.(第10版)，McGraw-Hill C0.(麥格希公司)；Colowick, S.et al., eds., Methods In Enzymology (酶學(xué)方法)，Academic Press (學(xué)術(shù)出版社)，Inc.;ffeir , D.Μ., and Blackwell, C.C., eds.(1986)Handbook of ExperimentalImmunology (實(shí)驗免疫學(xué)手冊)，Vols.1-1V, Blackwell Scientific Publications (布萊克威爾科學(xué)出版社)；Maniatis, T.et al., eds.(1989)Molecular Cloning:A LaboratoryManual (分子克隆:實(shí)驗指南)，2nd edition (第 2 版)，Vols.1-1II (卷 1-1II), ColdSpring Harbor Laboratory Press (冷泉港實(shí)驗室出版社)；Ausubel, F.M.et al., eds.(1999) Short Protocols in Molecular Biology (精編分子生物學(xué)實(shí)驗指南)，4thedition (第 4 版)，John Wiley&Sons (約翰威立)；Ream et al., eds.(1998) MolecularBiology Techniques:An Intensive Laboratory Course (分子生物學(xué)技術(shù):精編實(shí)驗教程)，Academic Press;Newton, C.R., and Graham, A., eds.(1997)PCR(Introductionto Biotechniques Series) (PCR(生物技術(shù)系列介紹))，2nd ed.(第 2 版)，SpringerVerlag (施普林格)。
[0023]本文所用的章節(jié)標(biāo)題僅用于組織目的，不應(yīng)被解釋為對所描述主題的任何限制。
[0024]詳細(xì)說明
[0025]本發(fā)明總體涉及用于治療血紅蛋白生成不足的方法及化合物。特別地，提供了用于增加個體平均紅細(xì)胞體積(MCV)的方法及化合物。本文還提供了用于治療小紅細(xì)胞癥和小紅細(xì)胞性貧血的方法及化合物。
[0026]在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療個體血紅蛋白生成不足的方法，該方法包括給個體施用有效量的抑制缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)脯氨酰羥化酶活性的化合物，從而治療個體血紅蛋白生成不足。在某些實(shí)施方案中，該抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的化合物是[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。因此，本發(fā)明具體提供了治療個體血紅蛋白生成不足的方法，該方法包括給個體施用有效量的[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，從而治療個體血紅蛋白生成不足。
[0027]在一些實(shí)施方案中，血紅蛋白生成不足是平均紅細(xì)胞體積減少(即，平均紅細(xì)胞水平低于正常值)。因此，在一個方面，本發(fā)明提供了增加個體平均紅細(xì)胞體積(MCV)的方法，所述方法包括給個體施用有效量的抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的化合物，從而增加個體的MCV0在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的化合物是[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。因此，本發(fā)明尤其包括一種增加個體平均紅細(xì)胞體積的方法，該方法包括給個體施用有效量的[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，從而增加個體的MCV。
[0028]平均紅細(xì)胞體積(MCV)或平均細(xì)胞體積，是對個體紅細(xì)胞平均體積的測定。MCV作為標(biāo)準(zhǔn)全血計數(shù)的一部分而確定，并可通過將紅細(xì)胞比積乘以紅細(xì)胞計數(shù)求得([紅細(xì)胞比積(%) X 10]/每微升RBC)。在健康成人個體中，MCV值的正常范圍為約80至約100飛升(毫微微升KfL)，即約SOfL至約100fL。因此，本發(fā)明具體包括將人類個體的MCV增加至正常范圍內(nèi)的值，即約SOfL至約IOOfL范圍內(nèi)的值的方法。所述方法總體包括通過給有需求的個體施用有效量的抑制缺氧誘導(dǎo)因子HIF脯氨酰羥化酶活性的化合物，來將所述個體的MCV增加至正常范圍內(nèi)的值。在具體實(shí)施方案中，個體為人類個體，并且平均紅細(xì)胞體積增至從約80fL至約IOOfL中的值。
[0029]在某些實(shí)施方案中，尤其考慮到抑制缺氧誘導(dǎo)因子HIF脯氨酰羥化酶活性的化合物為[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。因此，本文提供了增加個體的平均紅細(xì)胞體積的方法，所述方法包括給個體施用有效量的[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸，從而增加個體的平均紅細(xì)胞體積。在具體的實(shí)施方案中，個體為人類個體，并且平均紅細(xì)胞體積增加至從約80fL至約IOOfL中的值。
[0030]當(dāng)MCV值低于正常范圍時，紅細(xì)胞比正常的小，被描述為小紅細(xì)胞。有小紅細(xì)胞的個體被認(rèn)為是患有小紅細(xì)胞癥。因此，本發(fā)明特別考慮了治療小紅細(xì)胞癥的方法。在一個方面中，本發(fā)明提供了治療個體的小紅細(xì)胞癥的方法，該方法包括給個體施用有效量的抑制缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)脯氨酰羥化酶活性的化合物，從而治療個體的小紅細(xì)胞癥。在具體的方面中，所述抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的化合物為[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸。因此，在一個具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療個體的小紅細(xì)胞癥的方法，該方法包括給個體施用有效量的[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸，從而治療個體的小紅細(xì)胞癥。
.[0031]確定MCV可用于對個體例如人類個體，進(jìn)行病因診斷、貧血癥分類。例如，通?；加胸氀Y且MCV值低于正常范圍(例如，低于約80fL)的個體，即為患有小紅細(xì)胞性貧血的個體；患有貧血癥且MCV值為正常范圍(例如，約80-100fL)的個體，即為患有正常細(xì)胞性貧血的個體；患有貧血癥且MCV值高于正常范圍(例如，約IOOfL)的個體，即為患有大紅細(xì)胞性貧血的個體。
[0032]因此，本文特別考慮到一種治療小紅細(xì)胞性貧血的方法。在一個方面，本發(fā)明提供了治療個體的小紅細(xì)胞性貧血的方法，所述方法包括給個體施用有效量的抑制缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)脯氨酰羥化酶活性的化合物，從而治療個體的小紅細(xì)胞性貧血。在某些實(shí)施方案中，抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的化合物為[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。因此，本發(fā)明具體提供了治療個體的小紅細(xì)胞性貧血的方法，所述方法包括給個體施用有效量的[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，從而治療個體的小紅細(xì)胞性貧血。
[0033]低于正常的MCV值可提示紅細(xì)胞的血紅蛋白太少(例如，紅細(xì)胞的血紅蛋白低于正常水平)，表明血紅蛋白生成不足。血紅蛋白過少，則血紅蛋白水平低于正常值的紅細(xì)胞比正常紅細(xì)胞蒼白，并被認(rèn)為是血紅蛋白過少的紅細(xì)胞。本發(fā)明包括了治療個體的血紅蛋白過少的方法，所述方法包括給個體施用有效量的抑制缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)脯氨酰羥化酶活性的化合物，從而治療個體的血紅蛋白過少。在某些實(shí)施方案中，抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的化合物為[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。因此，本發(fā)明特別提供了治療個體血紅蛋白過少的方法，所述方法包括給個體施用有效量的[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，從而治療個體的血紅蛋白過少。
[0034]低色素性貧血是一種血蛋白過少的貧血癥類型。此處特別考慮到治療個體低色指數(shù)性貧血的方法，通過給個體施用有效量的抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的化合物，從而治療個體的低色指數(shù)性貧血。在具體實(shí)施方案中，所述抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的化合物為[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。
[0035]在包括施用抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的化合物的本發(fā)明的不同的實(shí)施方案中，所述施用為口服用藥。
[0036]應(yīng)當(dāng)注意到，本發(fā)明的方法在治療受試者個體血紅蛋白生成不足或增加MCV方面有效，且不需要補(bǔ)充靜脈鐵劑(即，不需要給個體施用補(bǔ)充性靜脈鐵劑)。然而，可預(yù)期到，本發(fā)明的方法可包括組合療法，即包括施用本發(fā)明的化合物還包括施用其他藥物，也即包括施用其他治療劑的療法，例如施用紅細(xì)胞生成素或其他紅細(xì)胞生成素刺激劑、鐵(例如口服鐵或靜脈鐵劑)、維生素(例如維生素B)，等等。
[0037]在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療平均紅細(xì)胞體積減少(MCV)的人類個體的有效治療化合物。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明包括化合物[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，供用于增加人類個體平均紅細(xì)胞體積(MCV)的方法中。在用本發(fā)明化合物治療的患者中，尤其是在患有慢性腎臟病的患者中，觀察到了 MCV增力口。數(shù)據(jù)顯示實(shí)驗劑量為0.7至2.5毫克化合物/公斤個體體重(mg/kg)，按TIW、BIW或QW施用是安全、有用和有效的。
[0038]化合物和藥 劑
[0039]用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物是[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A)。該化合物是國際公布N0.2004/108681和美國專利N0.7，323，475所公開的許多化合物中的一個，其公開了制備本發(fā)明提出的化合物的方法。然而該公布的專利中沒有關(guān)于本化合物的特別強(qiáng)調(diào)。本發(fā)明第一次證明了 [(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸增加人類個體的平均紅細(xì)胞體積，從而給有需求的患者提供有效的治療。
[0040]該化合物可以通過本領(lǐng)域公知的手段用于制備藥劑。(見，例如，Gennaro, ed.(2000)Remington’ s Pharmaceutical Sciences(雷明頓藥物學(xué))，同上;and Hardman, Limbird, and Gilman, eds.(2001)The Pharmacological Basis ofTherapeutics (治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ))，同上。盡管該化合物可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)已知適當(dāng)?shù)耐緩绞┯?，在?yōu)選實(shí)施方案中該化合物以口服方式施用。
[0041]該化合物的藥物劑型可以為速釋、控釋、緩釋、或靶向給藥系統(tǒng)。常用劑型包括，例如，溶液劑和懸浮劑、(微)乳劑、軟膏劑、凝膠和貼劑、脂質(zhì)體制劑、片劑、糖衣丸、軟殼或硬殼膠囊、栓劑、陰道栓劑(ovules)、埋植劑(implants)、非晶或晶體粉末、氣霧劑、凍干制齊U。根據(jù)給藥途徑，在用藥或施用過程中可能需要使用專門裝置，例如，注射器與針、吸入器、泵、筆式注射器、涂藥器或特殊的長頸瓶。藥物劑型通常由藥物、賦形劑、容器/密封體系組成。本發(fā)明的化合物中可添加一種或多種還稱為非活性成分的賦形劑，以改善或促進(jìn)藥物的制備、穩(wěn)定性、給藥和安全性，并提供達(dá)到滿意的藥物釋放行為的手段。因此，加入藥物中的賦形劑類型可取決于不同因素，例如，藥物的物理和化學(xué)性能、給藥途徑及制備過程。本領(lǐng)域提供藥學(xué)可接受的賦形劑，包括在各種藥典中列出的那些賦形劑(例如，見USP、JP> EP 及 BP> FDA 網(wǎng)頁(www.fda.gov)，Inactive Ingredient Guide (非活性成分指南)1996,及Handbook of Pharmaceutical Additives (藥物添加劑手冊)，ed.Ash, SynapseInformation Resources, Inc.(Synapse 數(shù)據(jù)庫公司)2002)。
[0042]該化合物的藥物劑型可以通過本領(lǐng)域任何公知的方法制備，例如，通過常規(guī)混合、篩分、溶解、熔融、造粒、制為糖衣丸、壓片、懸浮、擠出、噴霧干燥、研磨、乳化、(納米/微)包封、包埋或凍干方法。如前面所述，藥劑可包括一種或多種生理上可接受的非活性成分，其有助于將活性分子加工為藥學(xué)用途的制劑。
[0043]對于口服給藥，所述化合物可配制為液體或固體劑型，可以為速釋或控釋/緩釋制劑。給個體口服攝入的合適劑型包括片劑、丸劑、糖衣丸、硬殼或軟殼膠囊、液體劑、凝膠、糖漿、藥漿、懸浮劑和乳劑。固體口服劑型可通過使用賦形劑獲得，賦形劑可包括填充劑、崩解劑、粘結(jié)劑(干或濕)、溶解抑制劑、潤滑劑、助流劑、抗粘著劑、陽離子交換樹脂、潤濕劑、抗氧化劑、防腐劑、著色劑和調(diào)味劑。這些賦形劑可為合成的或天然來源。這些賦形劑的實(shí)例包括纖維素衍生物、檸檬酸、磷酸二鈣、明膠、碳酸鎂、十二烷基硫酸鎂/鈉、甘露醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鹽、二氧化硅、苯甲酸鈉、山梨醇、淀粉、硬脂酸或其鹽、糖(即葡萄糖、蔗糖、乳糖等)、滑石粉、西黃蓍樹膠漿、植物油(氫化的)及蠟。乙醇和水可用作造粒助齊U。在某些情況中，以諸如掩味包衣、抗胃酸包衣或緩釋包衣包覆片劑是可取的。天然或合成的聚合物通常與色素、糖、有機(jī)溶劑或水聯(lián)用，以包覆片劑，制成糖衣丸。當(dāng)膠囊劑優(yōu)于片劑時，藥粉、其懸浮劑或液體劑可以以可相容的硬殼或軟殼膠囊方式給藥。在一個實(shí)施方案中，含有化合物的乳糖一水合物和硬脂酸鎂藥物包覆在羧丙甲基纖維素(HPMC)的膠囊中。
[0044]化合物口服給藥的優(yōu)選劑量為0.7-4.0毫克化合物/公斤個體體重(mg/kg)的劑量，包括兩個端值?？诜o 藥更優(yōu)選的劑量為1.0-2.0mg/kg,或為1.0mg/kg、l.5mg/kg或2.0mg/kg。
[0045]當(dāng)每周兩次(BIW)或三次(TIW)將該化合物施用給個體時尤其有效；在其他實(shí)施方案中，該化合物可每周一次(QW)施用給個體。在另一些實(shí)施方案中，化合物隔日BIW或TIW施用、或QW施用給成人個體20-400mg的絕對劑量，更特別地為50_100mg。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，施用該化合物時不施用補(bǔ)充靜脈鐵劑(IV iron)。在一些實(shí)施方案中，該化合物與口服鐵補(bǔ)充劑施用。
[0046]若需要時，該藥物可以提供于含有該化合物的一個或多個單位劑量的包裝或分配器中。該包裝或分配器可以為諸如包含金屬或塑料薄膜的薄膜包裝，或包括玻璃和橡膠塞的瓶裝。該包裝或分配器可以附有用藥說明。也可制備包含配制于相容藥物載體中的化合物的藥物，將其置于適當(dāng)?shù)娜萜髦?，貼上標(biāo)簽以用于治療所示病癥。
[0047]個體
[0048]適于用本發(fā)明的方法和化合物治療的個體包括任何哺乳類個體，例如，但不限于:人、非人類靈長類、綿羊、馬、牛、山羊、豬、狗、貓、兔、豚鼠、倉鼠、大鼠和小鼠。在一些實(shí)施方案中，個體是人類個體。個體可為患有血紅蛋白生成不足的個體，例如MCV低于正常的個體。其他合適的個體包括患有小紅細(xì)胞癥、小紅細(xì)胞性貧血、血紅蛋白過少或低色指數(shù)性貧血的個體。因此，在不同實(shí)施方案中，個體可為患有貧血癥的個體。在用本發(fā)明的方法和化合物治療之前，患貧血癥的個體的血紅蛋白低于正常水平。對于不同的哺乳動物種類，其正常血紅蛋白水平為本領(lǐng)域所公知。特別是，對于人類，正常血紅蛋白水平對于男性而言為13g/dL-18g/dL、對于女性而言為12g/dL-16g/dL?；加休p微到中度貧血癥的人類個體，在用本發(fā)明方法治療之前，其血紅蛋白水平通常為10g/dL-12g/dL，通常為ΙΟ-llg/dL。嚴(yán)重貧血癥個體可以是血紅蛋白水平低于10g/dL，或低于8g/dL，或低于6g/dL。
[0049]貧血癥可能緣于許多其他病癥或失調(diào)，或與其有關(guān)，所述其他病癥或失調(diào)包括但不限于:慢性腎臟病、終末期腎臟病、癌癥、炎癥、感染，以及缺鐵，其包括絕對性缺鐵和功能性缺鐵等，和會使個體接受某些治療，例如透析、化療等，遭受痛苦。因而，適用本發(fā)明的方法的個體包括患者慢性腎臟病的個體、患有終末期腎臟病的個體、患有癌癥的個體、缺鐵的個體、有炎癥或感染的個體，或在接受透析或化療治療的個體。
[0050]在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了增加人類個體MCV的方法，該方法包括給人類個體施用有效量的[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。人類個體可為MCV低于正常的個體，或任何需要增加MCV的個體。
[0051]平均紅細(xì)胞體積可通過任何本領(lǐng)域公知的手段測定。基線MCV水平可在治療前測定，并在貫穿整個療程中定期例如每周測定。MCV正常極限值范圍是80-100fL。低于80fL的值意味著是需要治療的患者。在具體實(shí)施方案中，開始治療之前，個體的MCV低于80fL，特別是，低于75fL，更特別是，低于70fL。在不同的實(shí)施方案中，化合物[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸將貧血癥患者的MCV增加至或維持在正常水平，而血細(xì)胞比容或血紅蛋白也同時增加。因而，在其他的實(shí)施方案中，個體的MCV為80-100fL，治療將MCV維持在正常范圍，同時增加了血細(xì)胞比容或血紅蛋白水平。在不同的實(shí)施方案中，可將個體的MCV增加至或維持在約80至約100fL。在具體實(shí)施方案中，個體包括患有小紅細(xì)胞性貧血或低色素性貧血的個體。
[0052]所述化合物用于治療 MCV低于正?；蛴蠱CV增加需求的任何個體，尤其是用于患有腎臟功能障礙的個體。在不同的實(shí)施方案中，MCV低于正?；蛴蠱CV增加需求的個體患有慢性腎臟病，尤其是第三期和第四期慢性腎臟病。在不同的實(shí)施方案中，個體患有第五期慢性腎臟病或終末期腎臟病。在一些實(shí)施方案中，個體沒有接受透析。在其他實(shí)施方案中，個體接受持續(xù)的維持性血液透析。在具體的實(shí)施方案中，個體已經(jīng)接受至少有四個月的持續(xù)的維持性血液透析。在一些實(shí)施方案中，個體在接受腹膜透析。透析可在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中實(shí)現(xiàn)或個體在家接受透析。
實(shí)施例
[0053]參照以下實(shí)施例會進(jìn)一步理解本發(fā)明，以下實(shí)施例僅為本發(fā)明的示范。提供這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明。本發(fā)明的范圍并不限于所述示例性的實(shí)施方案，其作用僅是解釋本發(fā)明的單個方面。任何功能上等效的方法均屬本發(fā)明的范圍。根據(jù)前述說明和所附附圖，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，除了本文描述以外的本發(fā)明各種修改是顯而易見的。這些修飾都應(yīng)認(rèn)為落入了所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。[0054]實(shí)施例1:增加患有終末期腎臟病的人類個體的平均紅細(xì)胞體積(MCV)
[0055]按如下，在患有終末期腎臟病的人類個體中，確定本發(fā)明的化合物對MCV的效果。本研究開始之前，個體已經(jīng)接受了至少已有四個月的穩(wěn)定的維持性血液透析。而且在此處提出的本研究開始之前，個體一直在接受穩(wěn)定的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)(standard of care)劑量的阿法依泊汀(epoetin alfa),以用于治療貧血癥。
[0056]為檢驗在用本發(fā)明化合物治療的個體中與在用阿法依泊汀(當(dāng)前的治療標(biāo)準(zhǔn))治療的個體中MCV反應(yīng)的不同，在治療之前兩周停止所有的靜脈鐵劑補(bǔ)充。允許口服補(bǔ)鐵。
[0057]給個體施用化合物A (1.0mg/kg, 1.5mg/kg,或2.0mg/kg)或阿法依泊汀,每周三次(TIW)，施用六周。在治療前確定MCV基線水平(兩個篩選周期第一天測量數(shù)值的平均值)。在研究的整個六周內(nèi)每周測量MCV水平。
[0058]下表I示出平均基線MCV，和與標(biāo)準(zhǔn)治療劑量的阿法依泊汀的TIW治療相比，用三種不同劑量化合物A (三個不同的治療組,分別接受1.0mg/kg, 1.5mg/kg和2.0mg/kg, Tiff)治療六周(43天)后的MCV平均變化。如表I所示，施用化合物A六周以后，MCV以劑量依賴性方式增加。每一種化合物A的劑量都導(dǎo)致MCV增加。相反，在同樣階段內(nèi)用阿法依泊汀(epoetin alfa)治療的個體的MCV呈現(xiàn)了下降。
[0059]表I
[0060]
【權(quán)利要求】
1.化合物[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，應(yīng)用于增加人類個體內(nèi)平均紅細(xì)胞體積(MCV)的方法中。
2.如權(quán)利要求1所述化合物的應(yīng)用，其中所述個體具有低于正常的MCV。
3.如權(quán)利要求1所述化合物的應(yīng)用，其中所述個體有增加MCV的需求。
4.如前述權(quán)利要求任一項所述化合物的應(yīng)用，其中所述個體的MCV低于80fL。
5.如前述權(quán)利要求任一項所述化合物的應(yīng)用，其中MCV值增加至從80fL至約IOOfL的值。
6.如前述權(quán)利要求任一項所述化合物的應(yīng)用，其中所述方法不包括給所述個體施用補(bǔ)充性靜脈鐵劑。
7.如前述權(quán)利要求任一項所述化合物的應(yīng)用，其中所述個體患有慢性腎臟病。
8.如權(quán)利要求7所述化合物的應(yīng)用，其中所述個體患有第三期或第四期慢性腎臟病。
9.如權(quán)利要求1-6中任一項所述化合物的應(yīng)用，其中所述個體患有終末期腎臟病。
10.如權(quán)利要求9所述 化合物的應(yīng)用，其中所述個體在接受穩(wěn)定的維持性血液透析。
【文檔編號】A61P7/06GK103429240SQ201280012909
【公開日】2013年12月4日 申請日期:2012年1月13日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月13日
【發(fā)明者】金亨·余 申請人:菲布羅根有限公司