提高了穩(wěn)定性的丙酸氟替卡松噴霧劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種提高了穩(wěn)定性的丙酸氟替卡松噴霧劑，本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)在常規(guī)防腐劑苯扎氯銨、苯乙醇中加入依地酸二鈉可形成一種聯(lián)合穩(wěn)定劑，使丙酸氟替卡松噴霧劑與現(xiàn)有制劑相比，具有更好的穩(wěn)定性。長期儲存后，噴射模式、霧滴分布范圍基本保持不變，不使用pH調(diào)節(jié)劑，也能保持制劑pH值在適宜范圍，且長期儲存后pH值基本保持不變。本發(fā)明還提供了所述噴霧劑的制備方法。
【專利說明】提高了穩(wěn)定性的丙酸氟替卡松噴霧劑
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種質(zhì)量穩(wěn)定的丙酸氟替卡松鼻噴霧劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】:
[0002]丙酸氟替卡松是一種糖皮質(zhì)激素類藥物。近年來，葛蘭素公司開發(fā)了一種丙酸氟替卡松噴霧劑用于治療過敏性鼻炎。
[0003]噴霧劑是一種特殊的液體制劑，使用時通過動力裝置將藥液噴于患處。
[0004]對于噴霧劑來說，噴射模式(噴霧劑噴射圖形中最長軸與最短軸長度之比，如圖1中X/Y)和霧滴分布(噴射后霧滴的粒徑分布)至關(guān)重要。因?yàn)閲娚淠Ｊ降牟煌馕吨钚猿煞衷诨继幍姆植疾煌F滴分布不同則意味著含活性成分的量不同?！吨袊幍?010版》就對噴霧劑的霧滴分布進(jìn)行了規(guī)定；而《美國藥典》則對噴射模式和霧滴分布均做了規(guī)定?？梢姡瑖娚淠Ｊ胶挽F滴分布已成為評價噴霧劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。
[0005]CN1805730公開了一種丙酸氟替卡松鼻噴霧劑，制劑中包括微晶纖維素、羧甲纖維素鈉、葡萄糖、苯扎氯銨、吐溫80、苯乙醇等，并用鹽酸調(diào)節(jié)pH值。但并沒有對該制劑的質(zhì)量進(jìn)行進(jìn)一步研究。其中，苯扎氯銨和苯乙醇在制劑中作為防腐劑。
[0006]我們通過研究發(fā)現(xiàn)，該制劑長期儲存后，噴射模式、霧滴分布等都會發(fā)生一定程度的變化，影響制劑質(zhì)量的穩(wěn)定。
[0007]因此，有必要研究一種質(zhì)量更為穩(wěn)定的丙酸氟替卡松噴霧劑。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0008]本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種質(zhì)量更為穩(wěn)定的丙酸氟替卡松噴霧劑。
[0009]發(fā)明人對現(xiàn)有丙酸氟替卡松噴霧劑的處方進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有處方中雖然有苯扎氯銨、苯乙醇作為防腐劑，但在進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)后，制劑的噴射模式和霧滴分布仍然會發(fā)生改變。
[0010]發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，在處方中加入一定量的依地酸二鈉后，依地酸二鈉會與原有的防腐劑苯扎氯銨和苯乙醇聯(lián)合，發(fā)揮穩(wěn)定劑的作用，使制劑的噴射模式和霧滴分布在長期儲存后保持基本不變。
[0011]本發(fā)明的技術(shù)方案是:
[0012]一種丙酸氟替卡松噴霧劑，含有丙酸氟替卡松以及助懸劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和表面活性劑等藥物可接受的輔劑，其特征是還含有聯(lián)合穩(wěn)定劑，所述聯(lián)合穩(wěn)定劑包括苯扎氯銨、苯乙醇和依地酸二鈉；
[0013]優(yōu)選的聯(lián)合穩(wěn)定劑為:苯扎氯銨在制劑中的質(zhì)量百分含量為0.002-0.02%，苯乙醇在制劑中的質(zhì)量百 分含量為0.05-0.5%，依地酸二鈉在制劑中的質(zhì)量百分含量為0.01-5%。[0014]在本發(fā)明中，包括苯扎氯銨、苯乙醇和依地酸二鈉的聯(lián)合穩(wěn)定劑對噴霧劑的噴射模式和霧滴分布具有關(guān)鍵性的影響。依地酸二鈉在傳統(tǒng)意義上是作為金屬螯合劑使用，但在本發(fā)明中，其與苯扎氯銨、苯乙醇相結(jié)合形成了聯(lián)合穩(wěn)定劑，該聯(lián)合穩(wěn)定劑在保持噴霧劑物理穩(wěn)定和化學(xué)穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，還出人意料地使制劑的噴射模式和霧滴分布也變得穩(wěn)定。另外，聯(lián)合穩(wěn)定劑中的三種組分在制劑中的含量對于其發(fā)揮作用也頗為關(guān)鍵。
[0015]所述助懸劑為微晶纖維素和羧甲纖維素鈉，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖，所述表面活性劑為吐溫80。
[0016]其中，微晶纖維素和羧甲纖維素鈉的混合物可以采用不同的混合比例，如從99:1到1:99均可，也可以直接購買成品的微晶纖維素與羧甲纖維素鈉混合物，如FMC公司生產(chǎn)的Avkel?/微晶纖維素和羧甲纖維素鈉在制劑中的質(zhì)量百分含量為0.2-5%,優(yōu)選0.5_3%。
[0017]吐溫80在制劑中的質(zhì)量百分含量可以為0.002~0.1%，優(yōu)選0.008~0.06%。
[0018]葡萄糖在制劑中的質(zhì)量百分含量可以為0.1_5%，優(yōu)選1-4%。
[0019]活性成分丙酸氟替卡松在制劑中的質(zhì)量百分含量可以為0.01-0.2%，優(yōu)選0.05%。
[0020]在本發(fā)明噴霧劑的制備中，不需要加入酸(如鹽酸等)調(diào)節(jié)pH，也能達(dá)到6.0左右的合適PH范圍，而且pH值在制劑的長期儲存過程中也能保持穩(wěn)定。
[0021]上述丙酸氟替卡松噴霧劑，其主要用途為治療過敏性鼻炎。為使活性成分更好的分散，以及更好地發(fā)揮治療作用，丙酸氟替卡松的粒度D98應(yīng)小于5 μ m。
[0022]下面提供上述制劑的制備方法:
[0023]一種丙酸氟替卡松噴霧劑的制備方法，包括以下步驟:
[0024]I)藥物分散:將表面活性劑溶于水中形成分散介質(zhì)；將丙酸氟替卡松加入分散介質(zhì)中，均勻分散，得到中間體A。
[0025]2)輔料溶配:將滲透壓調(diào)節(jié)劑、聯(lián)合穩(wěn)定劑用水溶解，再加入助懸劑，充分溶脹，得到中間體B。
[0026]3 )混合:將上述中間體A和中間體B均勻混合。
[0027]其中，所述聯(lián)合穩(wěn)定劑包含苯扎氯銨、苯乙醇和依地酸二鈉，三者在制劑中的質(zhì)量百分比分別為 0.002-0.02%、0.05-0.5%、以及 0.01_5%。
[0028]本發(fā)明的技術(shù)效果是:
[0029]1、制劑的噴射模式穩(wěn)定。長期儲存后，噴射模式X/Y基本保持不變。
[0030]2、制劑的霧滴分布穩(wěn)定。長期儲存后，霧滴分布范圍D1(l、D50, D90基本保持不變。
[0031]3、制劑的pH值方便調(diào)節(jié)且穩(wěn)定。不用使用pH調(diào)節(jié)劑，也能保持制劑pH值在噴霧劑適宜的范圍(如6.0左右)，且長期儲存后pH值基本保持不變。
[0032]在試驗(yàn)例I中，分別對上述技術(shù)效果予以了證實(shí)。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0033]圖1是實(shí)施例1的丙酸氟替卡松噴霧劑I的噴射圖像，圖中X、Y分別是噴霧劑噴射圖形中最長軸與最短軸的長度。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 下面以實(shí)施例的方式對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行舉例說明，但實(shí)施例本身并不構(gòu)成對本發(fā)明技術(shù)方案的限制。
[0035]實(shí)施例1制備丙酸氟替卡松噴霧劑I
[0036]組方:
【權(quán)利要求】
1.一種丙酸氟替卡松噴霧劑，含有丙酸氟替卡松以及助懸劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和表面活性劑等藥物可接受的輔劑，其特征是還含有一種聯(lián)合穩(wěn)定劑，所述聯(lián)合穩(wěn)定劑包括苯扎氯銨、苯乙醇和依地酸二鈉。
2.權(quán)利要求1所述的噴霧劑，所述聯(lián)合穩(wěn)定劑的成分及在制劑中的質(zhì)量百分含量分別為:苯扎氯銨0.002%~0.02%，苯乙醇0.05%~0.5%,依地酸二鈉0.01%~5%。
3.權(quán)利要求1所述的噴霧劑，所述助懸劑為微晶纖維素和羧甲纖維素鈉的混合物，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖，所述表面活性劑為吐溫80。
4.權(quán)利要求3所述的噴霧劑，所述微晶纖維素和羧甲纖維素鈉的混合物在制劑中的質(zhì)量百分含量為0.2~5%，葡萄糖在制劑中的質(zhì)量百分含量為0.1~5%，吐溫80在制劑中的質(zhì)量百分含量為0.002~0.1%。
5.權(quán)利要求3所述的噴霧劑，所述微晶纖維素和羧甲纖維素鈉的混合物在制劑中的質(zhì)量百分含量為0.5-3%，葡萄糖在制劑中的質(zhì)量百分含量為I~4%，吐溫80在制劑中的質(zhì)量百分含量為0.008~0.06%ο
6.權(quán)利要求1所述的噴霧劑，其特征是丙酸氟替卡松的粒度為:D98小于5μπι，且在制劑中的質(zhì)量百分含量為0.01~0.2%。
7.權(quán)利要求1~6中任一所述的噴霧劑，其特征是不含有酸或其它pH調(diào)節(jié)劑。
8.依地酸二鈉在制備丙酸氟替卡松噴霧劑中的用途。
9.一種丙酸氟替卡松噴霧劑的制備方法，包括以下步驟: 1)藥物分散:將表面活性劑溶于水中形成分散介質(zhì)；將丙酸氟替卡松加入分散介質(zhì)中，均勻分散，得到中間體A。 2)輔料溶配:將滲透壓調(diào)節(jié)劑、聯(lián)合穩(wěn)定劑用水溶解，再加入助懸劑，充分溶脹，得到中間體B。 3 )混合:將上述中間體A和中間體B均勻混合。 其中，所述聯(lián)合穩(wěn)定劑包含苯扎氯銨、苯乙醇和依地酸二鈉。
10.權(quán)利要求9所述的方法，所述聯(lián)合穩(wěn)定劑的成分及在制劑中的質(zhì)量百分含量分別為:苯扎氯銨0.002%~0.02%，苯乙醇0.05%~0.5%,依地酸二鈉0.01%~5%。
【文檔編號】A61K47/38GK103893120SQ201210579018
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月27日
【發(fā)明者】蘭潔, 陳李平, 張穎, 陳博 申請人:重慶華邦制藥有限公司