專利名稱：治療嬰幼兒濕疹的復方甘鋅乳及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種外用藥物，具體是一種治療嬰幼兒濕疹的復方甘鋅乳及其制備方法。
背景技術：
嬰幼兒濕疫,又稱特應性皮炎(atopic dermatitis, AD),是嬰幼兒常見的皮膚病，多見于O — 2歲以下嬰幼兒，好發(fā)于頭面部，臀部及四肢屈側。一般認為與過度營養(yǎng)，消化不良，對食物過敏或某些外界刺激因素、金葡菌及念珠菌感染、遺傳有一定關系。輕者皮膚局部紅斑、丘疹、水皰伴有瘙癢，重者出現表皮糜爛，分泌物滲出，瘙癢劇烈，常反復發(fā)作 ，影響嬰兒正常健康和發(fā)育。目前，常用的治療藥物有外用氧化鋅油及皮質類固醇復方制劑(如易菲莎霜、派瑞松霜)，其中易菲莎霜、派瑞松霜含激素成分，長期使用可引起皮膚萎縮、干燥、毛細血管擴張、多毛癥，甚至發(fā)生白細胞減少及肝腎功能異常等不良反應，嚴重影響兒童的生長發(fā)育。而氧化鋅油一類的油劑，對于毛發(fā)及滲出部位涂擦不便，不易清洗。因此，開發(fā)研制療效可靠、不良反應少，又便于涂擦，容易清洗的治療嬰幼兒濕疹的新藥十分必要。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的就是提供一種治療嬰幼兒濕疹的復方甘鋅乳及其制備方法；本發(fā)明的復方甘鋅乳，經動物抗炎、抗過敏、抗菌及皮膚刺激性試驗表明，對二甲苯所致小鼠耳腫脹以及雞蛋清致大鼠足跖腫脹有明顯的抑制作用；對豚鼠完整皮膚和破損皮膚均無刺激性；對小鼠遲發(fā)型過敏反應(DTH)和大鼠同種被動皮膚過敏反應(PCA)僅高劑量組有一定效果，對免疫器官無明顯毒性；對白色念珠菌有抑制細菌生長的作用，對金黃色葡萄球菌、乙型血溶性鏈球菌則同時有抑菌和殺菌作用；經臨床療效觀察，治療嬰幼兒濕疹有效率為91%。用本發(fā)明方法所制備的復方甘鋅乳，可直接涂搽皮膚和毛發(fā)部位，分散性好，易清洗，使用方便。本發(fā)明的一種治療嬰幼兒濕疹的復方甘鋅乳，每IOOOg乳液由下述用量的組分組
成甘草酸二鉀 2 — 13g黃芩苷 I 一 Sg
煙酰胺5 — bg薄荷腦 I 一 2g
維生素E2 — Sg氧化鋅 I 一4g
甘油三蓖麻酸聚氧乙烯酯35200 — 240g
肉豆蔻酸異丙酯30 — 50g
無水乙醇 20 — 35ml丁二醇 50—TOmI
純化水余量。
其優(yōu)選配方為，每IOOOg乳液由下述用量的組分組成
甘草酸二鉀Sg黃芩苷 2g
煙酰胺IOg薄荷腦 Ig
堆生素E5g氧化鋅 2g
甘油三蓖麻酸聚氧乙烯酯35ZZOii
肉豆蔻酸異丙酯40g
無水乙醇30ml丁二醇 60ml
純化水余量。所述治療嬰幼兒濕疹的復方甘鋅乳的制備方法，由下述步驟組成a.取甘油三蓖麻酸聚氧乙烯酯35、肉豆蘧酸異丙酯、維生素E、薄荷腦、無水乙醇，混合后攪拌20 - 30分鐘，制得A液；b.取氧化鋅、黃芩苷，加入預熱至50 — 60°C適量水攪拌溶解，2 — 3分鐘后變成桔紅色，此為B液；c.取甘草酸二鉀，加入丁二醇攪拌溶解后，再加入煙酰胺，攪拌溶解，制得C液；d.將上述B液加入C液中，攪拌均勻，控制溫度在30 — 35°C，再將B液與C液的混合液加至A液中，攪拌20 - 30分鐘，即制得半透明桔黃色乳液，分裝，即得。嬰幼兒濕疹病因較復雜，目前認為與過度營養(yǎng)、消化不良、對食物過敏或某些外界刺激等因素、金葡菌及念珠菌感染、遺傳有一定的關系。中醫(yī)理論認為，濕疹的成因主要是由于人體濕熱內盛、濕熱交阻、內邪侵襲皮膚、濕從熱化、熱毒纏綿，熏蒸與皮膚所致。臨床表現為病變部位紅斑、丘疹、鱗屑樣變或水皰及滲出等，瘙癢劇烈，纏綿難愈，反復發(fā)作。本發(fā)明人根據濕疹發(fā)病的病因、病理，結合多年在皮膚科治療嬰幼兒濕疹的臨床經驗以及現有藥物的治療現狀，以甘草酸二鉀、黃芩苷、氧化鋅、煙酰胺、薄荷腦、維生素E等《中國藥典》或《國家藥品標準》所收載的原料加上適當的乳液基質制成分散均勻、黏度低、熱力學穩(wěn)定的透明或半透明分散體系，用于嬰幼兒濕疹的治療，取得了十分滿意的療效。
其中所使用的甘草酸二鉀，具有抗炎、抗過敏、抗?jié)?、抗病毒、調節(jié)免疫等作用。現代藥理研究證實，其抗炎抗過敏作用是通過提高血漿氫化可的松水平，增強皮質激素的抑制應激反應作用，抑制花生四烯酸代謝酶的活化來實現。其免疫調節(jié)作用是通過對T細胞活化的調節(jié)，對r 一干擾素的誘導，活化NK細胞，促進胸腺外T淋巴細胞分化作用來實現。臨床常用于治療各種皮炎、濕疹及各種變態(tài)反應性疾病。所使用的黃芩苷，為唇科草本植物黃芩的提取物。黃芩具有清熱燥濕、瀉火解毒等功效，其主要成分黃芩苷具有抗病原微生物、抗病毒、抗炎、抗過敏、抗氧化、抗變態(tài)反應，抑制過氧化脂質的生成，能清除自由基，延長皮膚細胞壽命，增強皮膚修復功能等多重功效?，F代研究證實，黃芩苷對LPS制作的HPLFS合成和分泌TNF — A有顯著抑制作用，與地塞米松抗炎效果相近；此外，經灌胃給予小鼠黃芩苷，在2，4 一二硝基氯苯致小鼠遲發(fā)型變態(tài)反應，小鼠同種被動皮膚過敏反應實驗，以及低分子右旋糖酐致小鼠瘙癢、組織胺致豚鼠足癢實驗，豚鼠離體回腸收縮試驗和二甲苯致小鼠耳腫實驗中，證明了黃芩素具有明顯的抗過敏、拮抗組胺和一定的抗炎作用，研究黃芩苷的脫敏作用機理，發(fā)現主要是抑制巰氫基酶的活化并防止肥大(嗜堿性)細胞脫顆粒以及組織胺、5 —羥色胺等介質的釋放，同時還具有降低毛細血管通透性的作用。所使用的氧化鋅，具有收斂劑特性，可舒緩皮膚刺激和瘙癢，具有抗炎、消炎、修復表皮的作用；所使用的煙酰胺，為抗糙皮病因子，有維護表皮功能、止癢、抗衰老等作用。所使用的薄荷腦,有清涼、消炎、止癢作用。所使用的維生素E，具有抗氧化，修復表皮的作用?？紤]到本發(fā)明的復方甘鋅乳主要使用對象為嬰幼兒，因此，選用的主要乳劑基質，包括甘油三蓖麻酸聚氧乙烯酯35 (亦稱Cremophor EL,蓖麻油聚氧乙烯35醚)、肉豆蘧酸異丙酯(亦稱IPM)，其中甘油三蓖麻酸聚氧乙烯酯35由德國BASF公司生產，有良好的增溶與乳化作用；所制成的乳液亦具有促滲、緩釋、減少藥物對皮膚刺激性的作用，同時可提高藥物穩(wěn)定性，利于嬰幼兒嬌嫩的皮膚。依據本發(fā)明技術方案中所提供的組方及制備方法所制成的乳液，按“中藥新藥穩(wěn)定性試驗要求”進行6個月質量穩(wěn)定性考察表明乳液穩(wěn)定性良好。本發(fā)明乳液經抗炎、抗過敏、抗菌及皮膚刺激性實驗表明對二甲苯所致小鼠耳腫脹以及雞蛋清致大鼠足跖腫脹有明顯的抑制作用；對豚鼠完整皮膚和破損皮膚均無刺激性；對小鼠遲發(fā)型過敏反應(DTH)和大鼠同種被動皮膚過敏反應(PCA)僅高劑量組有一定效果，對免疫器官無明顯毒性；對白色念珠菌有抑制細菌生長的作用，對金黃色葡萄球菌、乙型血溶性鏈球菌則同時有抑菌和殺菌作用。本發(fā)明乳液經華中科技大學高分子化學與物理實驗室動靜態(tài)激光散射檢測，中位徑(D50):155nm;平均粒徑189nm。說明本發(fā)明方法所制備的乳液粒徑達到亞納米級。提示本發(fā)明乳液具有高度分散性和穩(wěn)定性，利于嬰幼兒的皮膚吸收。
本發(fā)明乳液治療嬰幼兒濕疹的臨床觀察表明有效率91% ;遠遠高于對照組67%(現用的氧化鋅油)，表明療效顯著。也說明本發(fā)明配方科學合理，具有協同作用。
具體實施例方式實施例1:a.取甘油三蓖麻酸聚氧乙烯酯220g、肉豆蘧酸異丙酯40g、維生素E5. 0g、薄荷腦1. 0g、無水乙醇30ml，混合后攪拌20 — 30分鐘，制得A液(即油相)；b.取氧化鋅2. 0g、黃芩苷2. Og,加入預熱至50 — 60°C的純化水622ml攪拌溶解，2 — 3分鐘后變成桔紅色，即為B液(即水相)；c.取甘草酸二鉀8. 0g，加入丁二醇60ml攪拌溶解后，再加入煙酰胺10. 0g，攪拌溶解，制得C液； d.將上述B液加入C液中，攪拌均勻，控制溶液溫度在30 — 35°C，再將B液與C液的混合液加至A液中，攪拌20 - 30分鐘，即制得半透明桔黃色乳液，分裝，即制得本發(fā)明的治療嬰幼兒濕疹的復方甘鋅乳。實施例2:a.取甘油三蓖麻酸聚氧乙烯酯200g、肉豆蘧酸異丙酯30g、維生素E2. 0g、薄荷腦
1.0g、無水乙醇25ml,混合后攪拌20 — 30分鐘,制得A液；b.取氧化鋅1. 0g、黃芩苷1. Og,加預熱至50 - 60 0C的純化水683ml攪拌溶解，2 - 3分鐘后即制得桔紅色B液；c.取甘草酸二鉀2. 0g，加入丁二醇50ml攪拌溶解后，再加入煙酰胺5g，攪拌溶解，制得C液；d.將上述B液加入C液中，攪拌均勻，控制溫度在30 — 35°C，再加至A液中攪拌20 - 30分鐘，即制得半透明桔黃色乳液，分裝，即得。實施例3 a.取甘油三蓖麻酸聚氧乙烯酯240g、肉豆蘧酸異丙酯50g、維生素ES. 0g、薄荷腦
2.0g、無水乙醇35ml，混合后攪拌20 — 30分鐘，制得A液；b.取氧化鋅4. 0g、黃芩苷5. Og,加預熱至50 — 60 °C的純化水558ml攪拌溶解，
2- 3分鐘后變成桔紅色，即為B液；c.取甘草酸二鉀13g，加入丁二醇70ml攪拌溶解后，再加入煙酰胺15g，攪拌溶解，制得C液；d.將上述B液加入C液中，攪拌均勻，控制溫度在30 — 35°C，再加至A液中攪拌20 - 30分鐘，即制得半透明桔黃色乳液，分裝，即得。本發(fā)明治療嬰幼兒濕疹的復方甘鋅乳的性狀為半透明桔黃色至淺棕色的乳液；氣香，具清涼感。功能與主治抗菌、抗炎、抗過敏、止癢、保護和修復表皮功能。用于嬰幼兒濕疹及兒童特應性皮炎、各種濕疹、皮炎。用法與用量外用，涂擦患處，一日2 — 3次。將本發(fā)明實施例1所制得的治療嬰幼兒濕疹的復方甘鋅乳(下稱甘鋅乳)進行抗炎、抗過敏、抗菌及皮膚刺激性的實驗情況如下
I實驗內容1.1實驗材料1.1.1實驗動物昆明種小白鼠，SPF級 ，體重為(20 ± 2 )g，許可證號SCXK (鄂)2010 — 0009，豚鼠，普通級，體重為(200 — 220) g，許可證號:SCXK(鄂)2011 — 0011，Wistar大鼠，SPF級，體重為(150 — 180) g，許可證號:SCXK (鄂)2008 — 00051.1. 2 菌種金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) 20株、乙型溶血性鏈球菌(β —hemolvtic streptococcus) 10 株、白色念珠菌(Candida albicans) 14 株,所有菌種均來自于華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院檢驗科2012年I月至8月從患者臨床標本中分離得到。1.1. 3 儀器JA2003電子天平(上海越平科學儀器有限公司)，離心機(上?；C械廠有限公司)，高壓蒸汽滅菌器MLS - 3780 (三洋電機株式會社)，電熱恒溫鼓風干燥箱DHG — 781(湖北省黃石市醫(yī)療器械廠)，生物超凈工作臺BCN —B6015(HDL APPARATUS)，隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(上海一恒科技有限公司)，二氧化碳培養(yǎng)箱(Thermo Scientif ic),直徑6mm打孔器，千分尺等。1. 1.4試劑及培養(yǎng)基實施例制得的治療嬰幼兒濕疹的復方甘鋅乳(下稱甘鋅乳)(批號20120306，黃石市第一醫(yī)院制備)；醋酸潑尼松乳膏(批號120321，同濟醫(yī)院制劑室自制)；伊文思藍(Sigma);沙保氏瓊脂斜面培養(yǎng)基、沙保氏瓊脂平板培養(yǎng)基，MH血瓊脂平板培養(yǎng)基(MH瓊脂培養(yǎng)基加脫纖維羊血)、加入陽離子調整的MH肉湯培養(yǎng)基，加入羊血的MH肉湯培養(yǎng)基，以上培養(yǎng)基均由本實驗室自制；MH瓊脂培養(yǎng)基(武漢市中晉科技有限公司)；RPMI1640培養(yǎng)基(批號:811186, Gibco) ；3 — (N 一嗎啉代)—2 一羥基丙磺酸(MOPS)(批號=23110120,Genview);脫纖維綿羊血(批號20120831/1/25，北京政博偉業(yè)生物科技有限公司)；丙酮，二甲苯等試劑均為分析純。1. 2抗炎實驗1. 2.1小鼠耳廓腫脹試驗對象昆明小鼠40只方法昆明小鼠40只，隨機分為5組，每組8只。即空白組，陽性對照組(醋酸潑尼松乳膏)，甘鋅乳(100%原藥濃度)、中(50%原藥濃度)、低(20%原藥濃度)劑量組。各試驗組小鼠右耳均勻涂以相應濃度的藥物0. 2ml，空白組涂以基質0. 2ml,陽性對照物涂以醋酸潑尼松軟膏0. 2g，給藥后15min在小鼠右耳用微量加樣器滴加二甲苯0. 05ml致炎。致炎Ih后頸椎脫白處死小鼠，剪下雙耳，用直徑6_打孔器在同一部位切下，天平精密稱重，用左右兩耳片重量差表示腫脹度，并計算甘鋅乳對腫脹反應的抑制率，抑制率(%)=100 —實驗組腫脹度/對照組腫脹度X 100。1.2.2大鼠足跖腫脹實驗對象Wistar大鼠40只方法Wistar大鼠40只隨機分為5組，每組8只，即空白組，陽性對照組(醋酸潑尼松乳膏)，甘鋅乳(100%原藥濃度)、中(50%原藥濃度)、低(20%原藥濃度)劑量組。自大鼠右后足跖中部皮下注入10%雞蛋清一生理鹽水溶液O.1ml0然后立即于各試驗組大鼠右側后足局部均勻涂以相應的藥物，給藥劑量同小鼠耳腫脹實驗。使用排水法測量大鼠致炎前及致炎后O. 5，1，2，4，6h右后足跖體積，計算致炎后各時間點足跖腫脹度。腫脹度=致炎后足跖體積一致炎前足跖體積。1. 3皮膚刺激性試驗對象豚鼠共32只1. 3.1單次給藥皮膚刺激性試驗方法實驗分為完整皮膚組與破損皮膚組，每組8只豚鼠。實驗前24h去毛，給藥前檢查皮膚是否因為去毛而劃破，如果受傷，該豚鼠不宜用于完好皮膚的刺激性實驗。給藥當天制作破損皮膚，采用一次性注射器針頭在一側皮膚作#字形傷口，以有組織液滲出但不出血為度。采用同體自身左右對比，左側去毛區(qū)涂甘鋅乳O. 5ml，右側去毛區(qū)涂以 等量空白基質作為對照，用紗布和膠布固定，給受試物4h后，去除殘留受試物，去除受試物l、24、48、72h肉眼觀察，記錄涂藥處有無紅斑和水腫等情況，按評分標準記分及強度標準判斷刺激強度。1.3.2多次給藥皮膚刺激性試驗方法試驗方法與觀察仍按一次給藥試驗進行，但每天給藥I次，連續(xù)I周，去除受試物后1、24、48和72h肉眼觀察，記錄各組受試物和基質的平均反應分值，按評分標準記分及強度標準判斷刺激強度。結果評價方法在自然光線下觀察皮膚反應，記錄受試部位是否出現紅斑、水腫情況，進行刺激強度評定；同時注意觀察涂敷部位是否有色素沉著、出血點、皮膚粗糙或皮膚菲薄情況及其發(fā)生、消退的時間。末次敷貼后，在去除受試物1、24、48和72h時，肉眼觀察并記錄敷貼部位有無紅斑和水腫等情況。按下列公式計算每天每只動物平均積分。表I皮膚刺激反應評分
權利要求
1.治療嬰幼兒濕疹的復方甘鋅乳，其特征在于每IOOOg乳液由下述用量的組分組成甘草酸二鉀 2 - 13g黃芩苷1- 5g煙酰胺 5 — 15g薄荷腦1- 2g維生素E 2 - 8g氧化鋅I — 4g甘油三蓖麻酸聚氧乙烯酯35200—240g肉豆蘧酸異丙酯30丨—50g無水乙醇 20 — 35ml丁二醇50 — 70ml純化水余量。
2.根據權利要求1所述的治療嬰幼兒濕疹的復方甘鋅乳，其特征在于 每IOOOg乳:由下述用量的組分組成甘草酸二鉀 Sg黃芩苷2g煙酰胺 IOg薄荷腦Ig維生素E 5g氧化鋅2g甘油三蓖麻酸聚氧乙烯酯35220g肉豆蘧酸異丙酯40g無水乙醇 30ml丁二醇60ml純化水余量。
3.根據權利要求1所述的一種治療嬰幼兒濕疹的復方甘鋅乳的制備方法，其特征在于由下述步驟組成a.取甘油三蓖麻酸聚氧乙烯酯35、肉豆蘧酸異丙酯、維生素E、薄荷腦、無水乙醇，混合后攪拌20 - 30分鐘，制得A液；b.取氧化鋅、黃芩苷，加入預熱至50- 60°C適量水攪拌溶解，2 - 3分鐘后變成桔紅色，此為B液；c.取甘草酸二鉀，加入丁二醇攪拌溶解后，再加入煙酰胺，攪拌溶解，制得C液；d.將上述B液加入C液中，攪拌均勻，控制溫度在30— 35°C，再將B液與C液的混合液加至A液中，攪拌20 - 30分鐘，即制得半透明桔黃色乳液，分裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種外用藥物，是一種治療嬰幼兒濕疹的復方甘鋅乳及其制備方法，主要由甘草酸二鉀、黃芩苷、氧化鋅、煙酰胺、薄荷腦、維生素E、甘油三蓖麻酸聚氧乙烯酯35、肉豆蔻酸異丙酯等組分組成；制備時，分別取甘油三蓖麻酸聚氧乙烯酯35、肉豆蔻酸異丙酯、維生素E、薄荷腦等制得A液，取氧化鋅、黃芩苷等，加50－60℃適量水制得B液，取甘草酸二鉀、煙酰胺等制得C液，將上述B液加入C液中，攪拌均勻，再加至A液中攪拌20－30分鐘，即制得半透明桔黃色乳液，分裝，即得；用本發(fā)明方法所制備的復方甘鋅乳，經臨床療效觀察，治療嬰幼兒濕疹有效率可達91%，可直接涂搽皮膚和毛發(fā)部位，分散性好，易清洗，使用方便。
文檔編號A61K9/107GK102988471SQ20121054601
公開日2013年3月27日 申請日期2012年12月14日 優(yōu)先權日2012年12月14日
發(fā)明者劉新庭, 於席芳, 張松, 黃朝衛(wèi), 丁東珅, 劉挺, 何美云 申請人:黃石市第一醫(yī)院