專利名稱：鹽酸表柔比星注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸表柔比星注射液以及制備這種鹽酸表柔比星注射液的方法。
背景技術(shù)：
蒽環(huán)類抗生素形成了天然生物活性化合物最大家族之一。該家族的一些成員是臨床上有效的抗腫瘤藥。例如其中包括柔紅霉素、阿霉素、伊達(dá)比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿柔比星和洋紅霉素。例如，這些化合物已顯示在骨髓移植、干細(xì)胞移植、乳腺癌治療、急性淋巴細(xì)胞和非淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤以及其它實(shí)體腫瘤中有用。美國專利4，112，076,4, 345，068,4, 861，870,5, 945，518 和 5，874，550 揭示了制備鹽酸表柔比星的方法以及其作為抗癌藥的用途。·
鹽酸表柔比星熱穩(wěn)定性較差，通常在注射劑中都做成凍干制品。鹽酸表柔比星于1984年12月首次在意大利上市，上市劑型為凍干制劑。國內(nèi)該藥品的商品名為法瑪新，規(guī)格有IOmg和50mg。該藥品的處方
由鹽酸表柔比星、乳糖以及羥苯甲酯組成，其中乳糖為支撐劑，羥苯甲酯為抑菌劑，并采用常規(guī)配制及凍干工藝進(jìn)行注射用鹽酸表柔比星藥品的制備。研究發(fā)現(xiàn)，采用常規(guī)配制及凍干工藝制備得到的這種藥品，其它單個(gè)雜質(zhì)含量較高，達(dá)到約O. 6% -O. 8%，有時(shí)超出產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對單個(gè)雜質(zhì)限度的要求。該制劑存在有關(guān)物質(zhì)含量高、質(zhì)量不穩(wěn)定及安全性差的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種新的鹽酸表柔比星注射液，其具有質(zhì)量穩(wěn)定，相關(guān)物質(zhì)含量低，工藝簡單的特點(diǎn)。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種鹽酸表柔比星注射液，其包含溶于藥學(xué)上可接受的溶劑中的鹽酸表柔比星，溶液的PH值用藥學(xué)上可接受的酸調(diào)整到2. 5-3. 5之間，其中鹽酸表柔比星的濃度為O. 1-100 mg/ml。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述藥學(xué)上可接受的酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、乙酸、琥珀酸、抗壞血酸、檸檬酸和谷氨酸。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述鹽酸表柔比星注射進(jìn)一步包括滲透性調(diào)整試劑。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述鹽酸表柔比星的濃度為O. 1-50 mg/ml，優(yōu)選的，1-20mg/ml。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述注射液的pH值為3. 7-3. 3之間。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述藥學(xué)上可接受的溶劑選自鹽水、葡萄糖溶液和無菌水。實(shí)施例實(shí)施例I :鹽酸表柔比星注射液的穩(wěn)定性測試
將O. 9 g鹽酸表柔比星溶于注射用水中，體積用注射用水調(diào)整到400 ml，不調(diào)節(jié)pH值，作為對照組。測試組為將0.9 g鹽酸表柔比星溶于注射用水中，用鹽酸調(diào)整pH值到3，最后體積用注射用水調(diào)整到400 ml。將兩組溶液分別在4°C、35 °C和55 °C放置4周，用HPLC測量最終的表柔比星濃度，表示為初始濃度的百分比。在4°C、35°C和55°C 4周后，對照組的表柔比星濃度分別為初始濃度的99. 0%、86· 3%和69. 9% ;而測試組為99. 4%,90. 8%和69. 9%?？梢姕y試組的穩(wěn)定性有顯著提高。
實(shí)施例2:鹽酸表柔比星注射液的穩(wěn)定性測試 將O. 8 g鹽酸表柔比星溶于注射用水中，體積用注射用水調(diào)整到400 ml，不調(diào)節(jié)pH值，作為對照組。測試組為將0.8 g鹽酸表柔比星溶于注射用水中，用鹽酸調(diào)整pH值到3. 2，最后體積用注射用水調(diào)整到400 ml。將兩組溶液分別在4°C、35°C和55°C放置4周，用HPLC測量最終的表柔比星濃度，表示為初始濃度的百分比。在4°C、35°C和55°C 4周后，對照組的表柔比星濃度分別為初始濃度的98. 8%,86. 0%和69. 4% ;而測試組為99. 2%,90. 6%和69. 2%?？梢姕y試組的穩(wěn)定性有顯著提高。
實(shí)施例3:鹽酸表柔比星注射液的穩(wěn)定性測試
將O. 5 g鹽酸表柔比星溶于注射用水中，體積用注射用水調(diào)整到400 ml，不調(diào)節(jié)pH值，作為對照組。測試組為將0.8 g鹽酸表柔比星溶于注射用水中，用鹽酸調(diào)整pH值到3. 7，最后體積用注射用水調(diào)整到400 ml。將兩組溶液分別在4°C、35°C和55°C放置4周，用HPLC測量最終的表柔比星濃度，表示為初始濃度的百分比。在4°C、35°C和55°C 4周后，對照組的表柔比星濃度分別為初始濃度的98. 6%,85. 8%和68. 5% ;而測試組為99. 1%、90. 6%和69.0%?？梢姕y試組的穩(wěn)定性有顯著提高。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸表柔比星注射液，其包含溶于藥學(xué)上可接受的溶劑中的鹽酸表柔比星，溶液的PH值用藥學(xué)上可接受的酸調(diào)整到2. 5-3. 5之間，其中鹽酸表柔比星的濃度為O. 1-100mg/ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的鹽酸表柔比星注射液，所述藥學(xué)上可接受的酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、乙酸、琥珀酸、抗壞血酸、檸檬酸和谷氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的鹽酸表柔比星注射液，所述鹽酸表柔比星注射進(jìn)一步包括滲透性調(diào)整試劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的鹽酸表柔比星注射液，所述鹽酸表柔比星的濃度為O.1-50 mg/ml,優(yōu)選的，1-20 mg/ml ο
5.根據(jù)權(quán)利要求I的鹽酸表柔比星注射液,所述注射液的pH值為3.7-3. 3之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求I的鹽酸表柔比星注射液，所述藥學(xué)上可接受的溶劑選自鹽水、葡萄糖溶液和無菌水。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新的鹽酸表柔比星注射液，其具有質(zhì)量穩(wěn)定，相關(guān)物質(zhì)含量低，工藝簡單的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/704GK102895184SQ201210446800
公開日2013年1月30日 申請日期2012年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月11日
發(fā)明者趙彩雯, 朱煒, 郭順, 顏彥 申請人:蘇州二葉制藥有限公司