專利名稱：一種右旋酮洛芬注射液及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種右旋酮洛芬注射液及其制備方法。
背景技術：
酮洛芬是一種非留體抗炎藥(NSAI右旋酮洛芬注射液)，現(xiàn)階段在臨床上主要應用于風濕性關節(jié)炎，類風濕性關節(jié)炎，強直性脊椎炎，痛風，骨關節(jié)炎，血友病關節(jié)炎，頸腰椎病及偏頭痛，外傷，及手術后疼痛等疾病。由于酮洛芬為有機酸類藥物，不溶于水，胃腸給藥主要分布在胃，小腸和腎內(nèi)，對胃腸道的副作用較大。將酮洛芬與有機堿反應形成烷基銨鹽，可增加酮洛芬的水溶性，減少對血管或肌肉的刺激，減少患者對此藥的耐受性，進一步擴大了酮洛芬的應用范圍。酮洛芬為外消旋體，由左旋酮洛芬和右旋酮洛芬組成。研究表明，右旋酮洛芬是發(fā)揮療效的主要成分。因此很多研究者通過物理或化學的方法獲得了單一的右旋酮洛芬，并開發(fā)成藥物，右旋酮洛芬的使用有利于降低藥物的毒性以及與非活性 對映體之間的相互影響，同等劑量下，他們的活性是外消旋體的2倍，所以可以使用外消旋體一半的劑量供臨床使用。目前國外上市的酮洛芬或右旋酮洛芬注射劑有酮洛芬精氨酸肌肉注射劑Oruvail IM injection,和酮洛芬賴氨酸注射劑Artl'osilene fiale右旋酮洛芬氨丁三醇注射劑 Enantyum。Oruvail IM injection 和Artrosilene. Hale 中起效成分為消旋酮洛芬，劑量是右旋體的2倍,副作用較右旋體多。Oruvail IM injection含有苯甲醇,只可用于肌肉注射。苯甲醇有止痛作用，苯甲醇的作用主要是用來局部麻醉。苯甲醇的麻醉效果只能維持很短的一段時間而且極容易產(chǎn)生不良反應，產(chǎn)生溶血，臀肌攣縮等不良反應。肌肉注射使注射部位疼痛及長期注射可能出現(xiàn)的局部紅腫，淤血，腫塊，甚至肌肉壞死等不良反應；而靜脈滴注給藥后，藥物可直接進入血液而起效，作用迅速。靜脈注射時，推注的力量不均,往往時快時慢,病人感到疼痛,耗費時間。將靜脈注射改為靜脈滴注,滴注的速度均勻，速度可以隨意調(diào)整，不良反應減少。Enantyum中起效成分為右旋酮洛芬氨丁三醇，氨丁三醇副作用較多，且有些比較嚴重；刺激性較強，靜滴時，若漏于血管外，可引起組織壞死，并可引起血栓形成或靜脈炎；含有乙醇，有毒副作用。公開號為1260172A的專利中公開的右旋酮洛芬注射劑含有苯甲醇，碳酸鈉作為一種助溶劑，經(jīng)過長期臨床使用發(fā)現(xiàn)碳酸鈉作為助溶劑有以下缺點1、碳酸鈉是弱酸強堿化合物，溶于酸性溶液碳酸鈉可放出二氧化碳。而右旋酮洛芬，生理鹽水，5%葡萄糖液均偏酸性，所以以碳酸鈉作為助溶劑的右旋酮洛芬在稀釋時會產(chǎn)生CO2氣體，如果排氣操作不當，可能會污染藥液，如輸液過程中CO2溶出產(chǎn)生氣泡使其它進入患者血液內(nèi)可能形成氣體栓塞，如阻塞出現(xiàn)在心、腦主要血管對患者會造成很大危險。右旋酮洛芬在碳酸鈉溶液中是不穩(wěn)定的，而碳酸鈉溶于酸性溶液可分解出CO2，所以碳酸鈉作為助溶劑對右旋酮洛芬穩(wěn)定有影響。公開號為CN101077336A專利公開的酮洛芬注射劑中有有機溶媒，注射用，對人體
有毒副作用。
公開號為CN1621034A的專利公開了一種右旋酮洛芬做成凍干粉針及其制備方法，助溶劑為氫氧化鈉，注射用，刺激性大。凍干粉針與水溶液比較有如下缺點1.生產(chǎn)成本高；2非最終滅菌，無菌保障水平低，工藝復雜，生產(chǎn)環(huán)境與設備要求高；3使用不方便，需注入溶液再溶解，增加了污染的機會。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術問題在于針對上述現(xiàn)有技術的不足，提供了一種右旋酮洛芬注射液。該注射液采用右旋酮洛芬代替消旋酮洛芬，劑量小，副作用小，采用堿性氨基酸作為助溶劑，解決了右旋酮洛芬的溶解度問題，也克服了現(xiàn)有制劑所使用的其他助溶劑的不足，另外，注射液中未使用止痛劑苯甲醇，可靜脈滴注，增加了藥物的給藥途徑；沒有使用有機溶媒，更安全。為解決上述技術問題，本發(fā)明采用的技術方案是一種右旋酮洛芬注射液，其特征在于，包括右旋酮洛芬、堿性助溶劑和注射用水，其中每IOOOmL所述右旋酮洛芬注射液中含有25g右旋酮洛芬；所述右旋酮洛芬與堿性助溶劑的摩爾比為I : O. 5 I. 5;所述堿性 助溶劑為堿性氨基酸。上述的一種右旋酮洛芬注射液，所述右旋酮洛芬與堿性助溶劑的摩爾比為
I O. 8 I. 2。上述的一種右旋酮洛芬注射液，所述右旋酮洛芬與堿性助溶劑的摩爾比為I : I。上述的一種右旋酮洛芬注射液，所述右旋酮洛芬注射液的pH值為6 9。上述的一種右旋酮洛芬注射液，所述堿性氨基酸為精氨酸、賴氨酸或組氨酸。上述的一種右旋酮洛芬注射液，所述精氨酸為L-精氨酸。另外，本發(fā)明還提供了一種制備上述右旋酮洛芬注射液的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟步驟一、將堿性助溶劑溶解于注射用水中，然后加入右旋酮洛芬，在溫度為40°C 60°C的條件下攪拌30min 50min,得到混合溶液；步驟二、測定步驟一中所述混合溶液的pH值,當pH值為6 9時向混合溶液中加入注射用水定容；當PH值大于9時，采用檸檬酸調(diào)節(jié)溶液的pH值至6 9，然后再加入注射用水定容；當pH值小于6時采用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值至6 9，然后再加入注射用水定容；步驟三、向步驟二中定容后的溶液中加入溶液質(zhì)量O. 05% O. 5%的活性炭，攪拌IOmin 20min后過濾，得到濾液，將濾液用O. 22 μ m微孔濾膜過濾后滅菌，得到右旋酮洛芬
注射液。上述的方法，制備右旋酮洛芬注射液之前先對原料右旋酮洛芬進行純化，純化方法為向口服級右旋酮洛芬原料藥中加入原料藥質(zhì)量的2 5倍的質(zhì)量百分比濃度為40% 50%的乙醇，在溫度為40°C 60°C條件下加熱回流使右旋酮洛芬原料藥完全溶解，然后向溶解后的溶液中加入溶液質(zhì)量O. 05% O. 5%的活性炭，保溫IOmin 15min后趁熱過濾，將過濾后的濾液放置4°C過夜或冷水制冷使晶體析出，抽濾，得到純化的右旋酮洛芬。本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比具有以下優(yōu)點I、本發(fā)明采用右旋酮洛芬代替消旋酮洛芬，劑量小，副作用小。
2、本發(fā)明采用堿性氨基酸作為助溶劑，解決了右旋酮洛芬的溶解度問題，也克服了現(xiàn)有制劑所使用的其他助溶劑的不足。尤其是采用精氨酸作為助溶劑，精氨酸是人體內(nèi)含有的水溶性堿性氨基酸，分子式為C6H14N4O2，其等電位pH為11. 15，其水溶性顯強堿性，易溶于水，適量精氨酸與右旋酮洛芬成鹽，調(diào)節(jié)PH后增加了右旋酮洛芬的溶解度。精氨酸作為助溶劑與碳酸鈉和氨丁三醇相比有以下優(yōu)勢(I)、精氨酸穩(wěn)定，在水中溶解時不產(chǎn)生CO2，不與右旋酮洛芬作用，可提高右旋酮洛芬溶解度和穩(wěn)定性，并可減少藥液受污染積水，且不會氣體栓塞，增加藥品使用安全；(2)、精氨酸在人體作用形成精氨酸/ 一氧化氮系統(tǒng)，一氧化氮作為一種細胞信使分子，具有 調(diào)節(jié)血管舒張、抑制血管平滑肌舒張、抑制血管平滑肌增生及抑制血小板粘附聚集功能。補充精氨酸可恢復內(nèi)皮細胞血管擴張功能，減少血小板的聚集，減少血細胞粘附血管壁，減少動脈硬化過程，對血液循環(huán)過程有改善。3、本發(fā)明的注射液中未使用止痛劑苯甲醇，可靜脈滴注，增加了藥物的給藥途徑；沒有使用有機溶媒，更安全。4、本發(fā)明采用純化方法將口服級原料藥制備成注射級的原料藥，解決了市場上注射級原料藥缺乏的問題。下面結合附圖和實施例，對本發(fā)明的技術方案作進一步的詳細描述。


圖I為空白對照組、本發(fā)明右旋酮洛芬注射液組和用碳酸鈉做助溶劑的右旋酮洛芬溶液組的大鼠足的腫脹度-時間曲線圖。圖2為空白對照組、本發(fā)明右旋酮洛芬注射液組和用碳酸鈉做助溶劑的右旋酮洛芬溶液組的小鼠的痛域提高百分率-時間曲線圖。
具體實施例方式實施例I本實施例的右旋酮洛芬注射液，包括右旋酮洛芬、L-精氨酸和注射用水，其中每IOOOmL所述右旋酮洛芬注射液中含有25g右旋酮洛芬；所述右旋酮洛芬與L-精氨酸的摩爾比為1:1。本實施例的右旋酮洛芬注射液的制備方法為步驟一、向口服級右旋酮洛芬原料藥中加入原料藥質(zhì)量的3倍的質(zhì)量百分比濃度為45%的乙醇，在溫度為50°C條件下加熱回流使右旋酮洛芬原料藥完全溶解，然后向溶解后的溶液中加入溶液質(zhì)量O. 2%的活性炭，保溫IOmin后趁熱過濾，將過濾后的濾液放置-4°C過夜或冷水制冷使晶體析出，抽濾，得到純化的右旋酮洛芬；步驟二、將4.29g L-精氨酸溶解于200mL注射用水中，然后加入6.25g步驟一中所述純化的右旋酮洛芬，在溫度為50°C的條件下攪拌40min，得到混合溶液；步驟三、測定步驟二中所述混合溶液的pH值為7，向混合溶液中加入注射用水定容至250mL ；步驟四、向步驟三中定容后的溶液中加入溶液質(zhì)量O. 2%的活性炭，攪拌15min后過濾，得到濾液，將濾液用O. 22 μ m微孔濾膜過濾后滅菌，得到右旋酮洛芬注射液。實施例2
本實施例的右旋酮洛芬注射液，包括右旋酮洛芬、賴氨酸和注射用水，其中每IOOOmL所述右旋酮洛芬注射液中含有25g右旋酮洛芬；所述右旋酮洛芬與賴氨酸的摩爾比為 I : O. 5。本實施例的右旋酮洛芬注射液的制備方法為步驟一、向口服級右旋酮洛芬原料藥中加入原料藥質(zhì)量的5倍的質(zhì)量百分比濃度為40%的乙醇，在溫度為40°C條件下加熱回流使右旋酮洛芬原料藥完全溶解，然后向溶解后的溶液中加入溶液質(zhì)量O. 5%的活性炭，保溫IOmin后趁熱過濾，將過濾后的濾液放置4°C過夜或冷水制冷使晶體析出，抽濾，得到純化的右旋酮洛芬；步驟二、將I. 8g賴氨酸溶解于200mL注射用水中，然后加入6. 25g步驟一中所述純化的右旋酮洛芬，在溫度為60°C的條件下攪拌30min，得到混合溶液；步驟三、測定步驟二中所述混合溶液的pH值大于9，采用檸檬酸調(diào)節(jié)溶液的pH值 至9，然后再加入注射用水定容至250mL ；步驟四、向步驟三中定容后的溶液中加入溶液質(zhì)量O. 05%的活性炭，攪拌20min后過濾，得到濾液，將濾液用O. 22 μ m微孔濾膜過濾后滅菌，得到右旋酮洛芬注射液。實施例3本實施例的右旋酮洛芬注射液，包括右旋酮洛芬、組氨酸和注射用水，其中每IOOOmL所述右旋酮洛芬注射液中含有25g右旋酮洛芬；所述右旋酮洛芬與組氨酸的摩爾比為 I : I. 5。本實施例的右旋酮洛芬注射液的制備方法為步驟一、向口服級右旋酮洛芬原料藥中加入原料藥質(zhì)量的2倍的質(zhì)量百分比濃度為50%的乙醇，在溫度為60°C條件下加熱回流使右旋酮洛芬原料藥完全溶解，然后向溶解后的溶液中加入溶液質(zhì)量O. 05%的活性炭,保溫15min后趁熱過濾,將過濾后的濾液放置4°C過夜或冷水制冷使晶體析出，抽濾，得到純化的右旋酮洛芬；步驟二、將5. 71g組氨酸溶解于200mL注射用水中，然后加入6. 25g步驟一中所述純化的右旋酮洛芬，在溫度為40°C的條件下攪拌50min，得到混合溶液；步驟三、測定步驟二中所述混合溶液的pH值小于6，采用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值至6,然后再加入注射用水定容至250mL ；步驟四、向步驟三中定容后的溶液中加入溶液質(zhì)量O. 5%的活性炭，攪拌IOmin后過濾，得到濾液，將濾液用O. 22 μ m微孔濾膜過濾后滅菌，得到右旋酮洛芬注射液。實施例4本實施例的右旋酮洛芬注射液，包括右旋酮洛芬、精氨酸和注射用水，其中每IOOOmL所述右旋酮洛芬注射液中含有25g右旋酮洛芬；所述右旋酮洛芬與精氨酸的摩爾比為 I : O. 8。本實施例的右旋酮洛芬注射液的制備方法為步驟一、向口服級右旋酮洛芬原料藥中加入原料藥質(zhì)量的4倍的質(zhì)量百分比濃度為45%的乙醇，在溫度為50°C條件下加熱回流使右旋酮洛芬原料藥完全溶解，然后向溶解后的溶液中加入溶液質(zhì)量O. 1%的活性炭，保溫12min后趁熱過濾，將過濾后的濾液放置4°C過夜或冷水制冷使晶體析出，抽濾，得到純化的右旋酮洛芬；步驟二、將3. 43g精氨酸溶解于200mL注射用水中，然后加入6. 25g步驟一中所述純化的右旋酮洛芬，在溫度為55°C的條件下攪拌40min，得到混合溶液；步驟三、測定步驟二中所述混合溶液的pH值為9，向混合溶液中加入注射用水定容至250mL ；步驟四、向步驟三中定容后的溶液中加入溶液質(zhì)量O. 1%的活性炭，攪拌15min后過濾，得到濾液，將濾液用O. 22 μ m微孔濾膜過濾后滅菌，得到右旋酮洛芬注射液。實施例5本實施例的右旋酮洛芬注射液，包括右旋酮洛芬、L-精氨酸和注射用水，其中每IOOOmL所述右旋酮洛芬注射液中含有25g右旋酮洛芬；所述右旋酮洛芬與賴氨酸的摩爾比為 I : I. 2。本實施例的右旋酮洛芬注射液的制備方法為
步驟一、向口服級右旋酮洛芬原料藥中加入原料藥質(zhì)量的3倍的質(zhì)量百分比濃度為40%的乙醇，在溫度為60°C條件下加熱回流使右旋酮洛芬原料藥完全溶解，然后向溶解后的溶液中加入溶液質(zhì)量O. 5%的活性炭，保溫IOmin后趁熱過濾，將過濾后的濾液放置4°C過夜或冷水制冷使晶體析出，抽濾，得到純化的右旋酮洛芬；步驟二、將5. 14g L-精氨酸溶解于200mL注射用水中，然后加入6. 25g步驟一中所述純化的右旋酮洛芬，在溫度為60°C的條件下攪拌30min，得到混合溶液；步驟三、測定步驟二中所述混合溶液的pH值為6,向混合溶液中加入注射用水定容至250mL ；步驟四、向步驟三中定容后的溶液中加入溶液質(zhì)量O. 2%的活性炭，攪拌15min后過濾，得到濾液，將濾液用O. 22 μ m微孔濾膜過濾后滅菌，得到右旋酮洛芬注射液。對本發(fā)明的右旋酮洛芬注射液的各項性能進行考察一、穩(wěn)定性對本發(fā)明的右旋酮洛芬注射液的穩(wěn)定性進行考察，采用實施例I的配方分別制備PH值不同的右旋酮洛芬注射液，將注射液分為兩組，一組置于60°C烘箱中，另一組置于4500土5001x光照箱中，放置10天，分別于O天，5天，10天取樣，考察樣品pH值和右旋酮洛芬含量。結果見表I和表2。表I注射液pH值的變化
權利要求
1.一種右旋酮洛芬注射液，其特征在于，包括右旋酮洛芬、堿性助溶劑和注射用水，其中每IOOOmL所述右旋酮洛芬注射液中含有25g右旋酮洛芬；所述右旋酮洛芬與堿性助溶劑的摩爾比為I : O. 5 I. 5 ;所述堿性助溶劑為堿性氨基酸。
2.根據(jù)權利要求I所述的一種右旋酮洛芬注射液，其特征在于，所述右旋酮洛芬與堿性助溶劑的摩爾比為I : O. 8 I. 2。
3.根據(jù)權利要求2所述的一種右旋酮洛芬注射液，其特征在于，所述右旋酮洛芬與堿性助溶劑的摩爾比為I : I。
4.根據(jù)權利要求I、2或3所述的一種右旋酮洛芬注射液，其特征在于，所述右旋酮洛芬注射液的PH值為6 9。
5.根據(jù)權利要求1、2或3所述的一種右旋酮洛芬注射液，其特征在于，所述堿性氨基酸為精氨酸、賴氨酸或組氨酸。
6.根據(jù)權利要求5所述的一種右旋酮洛芬注射液，其特征在于，所述精氨酸為L-精氨酸。
7.一種制備如權利要求I、2或3所述的右旋酮洛芬注射液的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟 步驟一、將堿性助溶劑溶解于注射用水中，然后加入右旋酮洛芬，在溫度為40°C 60°C的條件下攪拌30min 50min,得到混合溶液； 步驟二、測定步驟一中所述混合溶液的pH值,當pH值為6 9時向混合溶液中加入注射用水定容；當PH值大于9時，采用檸檬酸調(diào)節(jié)溶液的pH值至6 9，然后再加入注射用水定容；當pH值小于6時采用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值至6 9，然后再加入注射用水定容； 步驟三、向步驟二中定容后的溶液中加入溶液質(zhì)量O. 05% O. 5%的活性炭，攪拌IOmin 20min后過濾，得到濾液，將濾液用O. 22 μ m微孔濾膜過濾后滅菌，得到右旋酮洛芬注射液。
8.根據(jù)權利要求7所述的方法，其特征在于，制備右旋酮洛芬注射液之前先對原料右旋酮洛芬進行純化，純化方法為向口服級右旋酮洛芬原料藥中加入原料藥質(zhì)量的2 5倍的質(zhì)量百分比濃度為40% 50%的乙醇，在溫度為40°C 60°C條件下加熱回流使右旋酮洛芬原料藥完全溶解，然后向溶解后的溶液中加入溶液質(zhì)量O. 05% O. 5%的活性炭，保溫IOmin 15min后趁熱過濾,將過濾后的濾液放置4°C過夜或冷水制冷使晶體析出，抽濾,得到純化的右旋酮洛芬。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種右旋酮洛芬注射液，包括右旋酮洛芬、堿性助溶劑和注射用水，其中每1000mL所述右旋酮洛芬注射液中含有25g右旋酮洛芬；所述右旋酮洛芬與堿性助溶劑的摩爾比為1∶0.5～1.5；所述堿性助溶劑為堿性氨基酸。另外，本發(fā)明還公開了該注射液的制備方法。本發(fā)明的注射液采用右旋酮洛芬代替消旋酮洛芬，劑量小，副作用小，采用堿性氨基酸作為助溶劑，解決了右旋酮洛芬的溶解度問題，也克服了現(xiàn)有制劑所使用的其他助溶劑的不足，另外，注射液中未使用止痛劑苯甲醇，可靜脈滴注，增加了藥物的給藥途徑；沒有使用有機溶媒，更安全。
文檔編號A61K47/18GK102885766SQ20121043762
公開日2013年1月23日 申請日期2012年11月5日 優(yōu)先權日2012年11月5日
發(fā)明者唐星, 王亞軒 申請人:西安德天藥業(yè)股份有限公司