一種改善利塞膦酸鈉口服生物利用度的制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術領域】，確切地說它是一類油包固體藥物(以下簡略為油包固)的混懸劑，并提供相應的制備方法，用以提高利塞膦酸鈉的口服生物利用度。本發(fā)明所述的油包固混懸劑，包括藥物、表面活性劑和外油相，所述的外油相為辛癸酸三甘油酯混合物，其加入量占油包固混懸劑重量的70%到96.5%，表面活性劑的加入量占油包固混懸劑重量的1.75%到22.5%，藥物占油包固混懸劑重量的0.5%到7.5%，本發(fā)明通過藥物與表面活性劑復合物的制備提高了水溶性藥物在油性基質(zhì)中的分散性，可根據(jù)靶向部位選擇合適的油性基質(zhì)，而且不影響藥物在油脂中分散性。
【專利說明】—種改善利塞膦酸鈉口服生物利用度的制劑及其制備方法
[0001]【技術領域】:
本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術領域】，確切地說它是一類油包固體藥物(以下簡略為油包固)的混懸劑，并提供相應的制備方法，用以提高利塞膦酸鈉的口服生物利用度。
[0002]【背景技術】:
利塞膦酸鈉是治療骨質(zhì)疏松癥的一線治療藥物，廣泛地應用于骨質(zhì)疏松癥的治療。在口服給藥時，口服生物利用度不但低(約為0.63%)，同時對胃腸道的刺激較大。國內(nèi)外已上市的劑型為片劑，給藥方案依次出現(xiàn)了 5 mg/天(2.5 mgX2次/天)，30 mg/周(17.5mgX2次/周)，150 mg/月(75 mgX2次/月),通過增大劑量降低給藥次數(shù)從而達到提高患者生活質(zhì)量的目的。提高利塞膦酸鈉的口服生物利用度，降低給藥劑量，不但可提高患者口服順應性，也可有效地降低藥物自身對胃腸道的刺激作用。利塞膦酸鈉屬于高水溶性/低膜透過性藥物，藥物自身的低膜透過性是限制其口服吸收性的主因。
[0003]小腸吸收促進劑是改善難吸收性藥物的口服吸收的有效手段之一。作為一類口服安全的吸收促進劑，中鏈脂肪酸(辛葵酸)、中鏈脂肪酸甘油酯可改善胃腸粘膜的流動性，提高藥物的透過性。大鼠在體小腸吸收試驗結(jié)果表明，藥物的吸收速率與脂肪酸甘油酯的吸收速率相同時，其吸收促進效果最佳。這是因為脂肪酸甘油酯改善小腸粘膜的流動性(即提高藥物的透過性)發(fā)生在油脂的體內(nèi)吸收過程中，而大部分的藥物是依靠胃腸溶液與血液間的濃度差(Fick第一擴散定律)被動擴散到體內(nèi)循環(huán)中。因此，藥物的體內(nèi)吸收行為如果發(fā)生脂肪酸甘油酯的吸收之前，那么就會由于藥物的濃度差較低，導致吸收促進效果的不理想。由于脂溶性的油性基質(zhì)與水溶性的藥物間的相容性差，要想達到理想的吸收促進作用并不容易。目前，油包水(微)乳劑雖然解決了水溶性藥物與油性基質(zhì)的相容性，可明顯改善水溶性難吸收藥物的小腸吸收，但該劑型中含有較高的水分以提高水溶性藥物在油脂中的溶解度?？诜桶?微)乳劑時，其油膩感會使患者帶來較大的不便。軟/硬膠囊的制備是目前改善油性制劑口服順應性的主要而有效的方法。但由于軟硬膠囊的主成分明膠(蛋白質(zhì))對水分極為敏感。因此，油包水(微)乳劑無法制備成膠囊型制劑，限制了其臨床應用前景。
[0004]
【發(fā)明內(nèi)容】
:
為了提高利塞膦酸鈉的口服吸收 性，本發(fā)明中制備了一種油包固混懸劑。油包固混懸劑是將水溶性藥物包裹成親油性表面活性劑后，親水性藥物均勻地分散在油性基質(zhì)的一種制劑。將藥物混懸在脂肪酸甘油酯中，可用于口服給藥制劑，這種劑型巧妙地利用了脂肪酸三甘油酯在小腸內(nèi)易被脂肪酶(lipase)降解的特性。其原理為，外油相(中鏈酸三甘油酯，或半合成脂肪酸甘油酯)被脂肪酶降解后，所形成的降解產(chǎn)物如中鏈脂肪酸，中鏈脂肪酸單，雙甘油酯均可改善小腸粘膜的流動性，從而提高藥物的膜透過性。與此同時，藥物被迅速釋放出來，在胃腸道溶液與血液間(即粘膜兩端)迅速形成較高的藥物濃度差，有利于藥物的吸收。
[0005]本發(fā)明的目的還在于采用一種適宜的制備工藝，得到藥物-表面活性劑的復合物，使藥物在油性基質(zhì)中得到更好地分散，從而本質(zhì)性地改善釋藥行為。通過優(yōu)化油包固混懸劑的處方，得到了良好的口服吸收改善效果。同時，在研究中發(fā)現(xiàn)，該油包固混懸劑在高濃度的鈣離子條件下，也能夠提高藥物的口服吸收，大大降低了胃腸道中存在的二價金屬陽離子(如鈣，鎂)對利塞膦酸鈉小腸吸收的影響，具有良好的臨床應用價值。
[0006]在制備含油水兩相的乳劑時，親油性表面活性劑和親水性表面活性劑復合使用可更有效降低表面張力，從而得到穩(wěn)定的乳劑。同時，與藥物相比較，親水性表面活性劑能更有效地分配到油水界面，防止在乳劑制備過程中的藥物泄露到外油相中。為制備穩(wěn)定的油包水乳劑，本發(fā)明選擇使用與親油性表面活性劑蔗糖芥子酸脂為同一系列的蔗糖單月桂酸脂作為親水性表面活性劑。
[0007]本發(fā)明所述的油包固混懸劑，包括藥物、表面活性劑和外油相，所述的外油相為辛癸酸三甘油酯混合物(或稱中鏈脂肪酸三甘油酯)，其加入量(按重量比計)占油包固混懸劑重量的70%到96.5%，優(yōu)選79%到93%。表面活性劑包括親油性表面活性劑和親水性表面活性劑，所述的親油性表面活性劑為蔗糖芥子酸酯(商品名為ER290，日本三菱食品株式會社)，親水性表面活性劑為蔗糖單月桂酸脂(商品名為L1695，日本三菱食品株式會社)。表面活性劑的加入量占油包固混懸劑重量的1.75%到22.5%，優(yōu)選5%到17.5%。親水性表面活性劑蔗糖單月桂酸脂的添加量應低于表面活性劑總量的10%。藥物占油包固混懸劑重量的
0.5%到7.5%，優(yōu)選1.75%到3.5%。表面活性劑與藥物的重量比在1:1到10:1范圍內(nèi)，優(yōu)選3:1 到 5:1。
[0008]制備方法:
稱取處方量的利塞膦酸鈉分別加入含適量的蔗糖單月桂酸脂(親水性表活劑)(HLB=16，如商品名:L1695 ;日本三菱食品株式會社)的純化水(10 mL)中待溶解后備用。另稱取適量的親油性蔗糖脂肪酸酯(HLB=2，如商品名:ER290 ;日本三菱食品株式會社)于20mL的環(huán)己烷中。將二者置于50 mL的茄`形瓶中，利用高速剪切機(23000 rpm, 5 min)制備W/0型乳劑。利用液態(tài)氮氣冷凍后，置于冷凍干燥機中冷凍干燥24小時除去環(huán)己烷和水相后，得到含藥物與表面活性劑的復合物。加入剩余處方量的外油相(10 g)，超生分散5分鐘，得到油性混懸劑。油性基質(zhì)可選擇可被腸道內(nèi)脂肪酶降解的脂肪酸甘油酯類基質(zhì)，如中鏈酸三甘油酯(其辛酸和癸酸的混合比約為60:40)。
[0009]本發(fā)明的優(yōu)點:
I，通過藥物與表面活性劑復合物的制備提高了水溶性藥物在油性基質(zhì)中的分散性，可
根
據(jù)靶向部位選擇合適的油性基質(zhì)，而且不影響藥物在油脂中分散性。
[0010]2，所制備的油包固混懸劑使利塞膦酸鈉的溶出行為呈現(xiàn)為脂肪酶對外油相的降解依賴性。這種釋放藥物行為可巧妙地利用油脂(特指中鏈脂肪酸甘油酯)對藥物的小腸吸收的促進作用，提高利塞膦酸鈉的口服生物利用度。
[0011]3，口服油性基質(zhì)(如自乳化制劑)時，通常會制備成軟或硬膠囊提高患者口服順應性。
[0012]眾所周知，軟、硬膠囊的主成分為明膠(蛋白質(zhì))，對水分極為敏感。與傳統(tǒng)的W/0微乳制劑比較，油包固混懸劑的處方中不含水分，更有利于制備穩(wěn)定的軟/硬膠囊提高患者的口服順應性。
[0013]【專利附圖】

【附圖說明】:圖1為利塞膦酸鈉(S)油包固混懸劑的制備路線圖。
[0014]【具體實施方式】:
實施例1稱取利塞膦酸鈉水合物0.201 g (含利塞膦酸鈉0.175 g)加入0.02 g蔗糖單月桂酸脂(商品名:L1695 ;日本三菱化學食品株式會社)的IOmL純化水溶解后備用，另稱取0.173 g蔗糖芥子酸酯(商品名:ER290;日本三菱化學食品株式會社)于20mL環(huán)己烷中。將上述兩相溶液置于50 mL的茄形瓶中，利用高速剪切機(23000 rpm, 5 min)制備油包水(W/0)型乳劑。利用液態(tài)氮氣冷凍后，置于冷凍干燥機中冷凍干燥24小時除去環(huán)己烷和水相后，得到含藥物與表面活性劑的復合物。加入9.65 g中鏈脂肪酸三甘油酯(MCT)。攪拌不散均勻后，得到含利塞膦酸鈉的油包固混懸劑。按重量比，藥物含量為1.75%，表面活性劑占1.75% (藥物與表面活性劑的配比為1:1)，MCT占96.5%。
[0015]實施例2稱取利塞膦酸鈉水合物0.201 g (含利塞膦酸鈉0.175g)加入含0.02 gL1695的IOmL純化水溶解后備用，另稱取0.505 g ER290于20mL環(huán)己烷中。參照實施例1的制備方法，得到含藥物與表面活性劑的復合物。加入9.3 g MCT0按重量比，藥物含量為1.75%,表面活性劑占5.25% (藥物與表面活性劑的配比為1:3)，外油相占93%。
[0016]實施例3稱取利塞膦酸鈉水合物0.201g(含利塞膦酸鈉0.175 g)加入0.02 g蔗糖單月桂酸脂的10 mL純化水溶解后備用，另稱取0.855 g ER290溶于20 mL環(huán)己烷中。參照實施例1的制備方法，得到藥物與表面活性劑的復合物。加入8.95 g中鏈脂肪酸三甘油酯，分散均勻后，得到含利塞膦酸鈉油包固混懸劑。按重量比，藥物占1.75%。表面活性劑占8.75% (藥物與表面活性劑比1:5)，外油相占89.5%。
[0017]實施例4稱取利塞膦酸鈉水合物0.201g (含利塞膦酸鈉0.175 g)溶于10 mL純化水溶解后備用，另稱取1.4 g ER290溶于20 mL環(huán)己烷中。參照實施例1的制備方法，得到藥物與表面活性劑的復合物。加入8.425 g中鏈脂肪酸三甘油酯，攪拌分散均勻后，得到含利塞膦酸鈉油包固混懸劑。按重量比，藥物占1.75%。表面活性劑占14% (藥物與表面活性劑比1:8)，外油相占84.25%。
[0018]實施例5稱取利塞膦酸鈉水合物0.201 g (含利塞膦酸鈉0.175 g)加入IOmL純化水中溶解后備用，另稱取1.75 g的ER290于20mL環(huán)己烷中。參照實施例1的制備方法，得到含藥物與表面活性劑的復合物。加入8.075 g中鏈脂肪酸三甘油酯。按重量比，藥物含量占1.75%，表面活性劑占17.5% (藥物與表面活性劑的配比為1:10)，外油相占80.75%。
[0019]比較例將利塞膦酸鈉水合物0.201g (含利塞膦酸鈉0.175 g),0.875 g的ER290和8.95 g的MCT置于乳缽中，用于乳棒研磨5分鐘，混合均勻。得到含藥物物理混合物。按重量比，藥物含量占1.75%,表面活性劑占8.75%，外油相占89.5%,藥物與表面活性劑的配比為1:5。
[0020]試驗例1藥物的體外溶出評價
按照中華人民共和國藥典2010版分別配制，PHl.2緩沖液模擬胃液pH值(溶出介質(zhì)I);PH6.8緩沖液模擬小腸pH值(溶出介質(zhì)2)和稱量適量的膽酸鈉和適量的脂肪降解酶加入溶出介質(zhì)2中配制pH6.8+5mM膽酸鈉+500IU/mL的溶液模擬絕食條件下的小腸環(huán)境考察脂肪降解酶對油包固油性混懸劑的降解對藥物溶出釋放行為的影響。溶出條件和實驗操作如下:量取經(jīng)過脫氣處理的溶出介質(zhì)150mL，注入250 mL溶出杯中，加熱恒溫至37±0.5 °C，往溶出杯中加入約為1g的含藥物油包固混懸劑。分別在0，30，60，90，120分鐘取樣，取樣量.為1.0mL，取樣后，立即補加同溫等量的溶出介質(zhì)。得到的樣品。則經(jīng)0.45μπι微孔濾膜過濾后，取續(xù)濾液0.5mL進樣。按下列公式計算累積釋放量(％)。
[0021]累計釋放量(％)=100* (C藥物 X150mL)/17.5mg 實驗結(jié)果如下:
【權利要求】
1.一種改善利塞膦酸鈉口服生物利用度的制劑，其特征在于，包括藥物、表面活性劑和外油相，且藥物利塞膦酸鈉、表面活性劑和外油相組成油包固混懸劑，按重量比計算，藥物占油包固混懸劑總重量的0.5%-7.5%，表面活性劑占油包固混懸劑重量的1.75%-22.5%，外油相占油包固混懸劑重量的70%-96.5%。
2.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其特征在于，所述的外油相選自中鏈脂肪酸三甘油酯，所述的表面活性劑包括親油性表面活性劑和親水性表面活性劑，親水性表面活性劑的添加量應低于表面活性劑總量的10%。
3.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其特征在于，表面活性劑與利塞膦酸鈉的重量比為1:1-1:10，優(yōu)選 3:1-5:1。
4.根據(jù)權利要求2所述的制劑，其特征在于，所述的親油性表面活性劑選自蔗糖芥子酸脂，親水性表面活性劑選自蔗糖單月桂酸脂。
5.根據(jù)權利要求2所述的制劑，其特征在于，所述的中鏈脂肪酸三甘油酯中辛酸和癸酸的混合比約為60:40。
6.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其特征在于:各組分按重量比計算優(yōu)選:藥物含1.75%-3.5%，表面活性劑含5%-17.5%，外油相含79%_93%。
7.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其特征在于，所述的油包固混懸劑和藥學上可接受的載體組成臨床可接受的藥物制劑。
8.—種如權利要求1所述的改善利塞膦酸鈉口服生物利用度的制劑的制備方法，其特征在于，稱取處方量的利塞膦酸鈉分別加入含適量的親水性表面活性劑的純化水中待溶解后備用，另稱取適量的親油性表面活性劑于環(huán)己烷中，將二者置于茄形瓶中，利用高速剪切機制備W/Ο型乳劑，利用液態(tài)氮氣冷凍后，置于冷凍干燥機中冷凍干燥24小時除去環(huán)己烷和純化水后，得到含藥物與表面活`性劑的復合物，加入處方量的外油相得到油性混懸劑。
9.根據(jù)權利要求8所述的制備方法，其特征在于，高速剪切機的速度為23000rpm,時間為5分鐘。
【文檔編號】A61K47/14GK103784405SQ201210431605
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年11月2日 優(yōu)先權日:2012年11月2日
【發(fā)明者】樸洪宇, 肖文花, 崔福德, 樸洪澤, 后藤雅宏 申請人:沈陽藥科大學