專利名稱：8-[3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤化合物，其制備方法及作為藥物制劑的用途的制作方法
8-[3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤化合物，其制備方法及作為藥物制劑的用途本發(fā)明是中國發(fā)明申請(發(fā)明名稱為8-[3-氨基-哌啶-I-基]-黃嘌呤化合物；申請?zhí)枮?00910127449. 3 ;申請日為2003年8月18日)的分案申請。本發(fā)明是關(guān)于以下通式的新穎經(jīng)取代的黃嘌呤
權(quán)利要求
1.一種如下通式的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I的通式I化合物,其中R1表示4-甲氧基-I-萘基甲基， 2-喹啉基甲基、4-喹啉基甲基或6-喹啉基甲基， 1-異喹啉基甲基、3-甲基-I-異喹啉基甲基、4-甲基-I-異喹啉基甲基或3-異喹啉基甲基，或 2-喹唑啉基甲基、4-甲基-2-喹唑啉基甲基或4-喹唑啉基甲基， R2表示甲基，及 R3表不2~ 丁稀-I-基或2- 丁塊-1-基， 其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及其鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的通式I化合物,其中 R1表示[2-(甲基羰基氨基)-苯基]-羰基甲基， [2-(乙基羰基氨基)-苯基]-羰基甲基，或 [2-(異丙基羰基氨基)-苯基]-羰基甲基， R2表示甲基，及 R3表不2~ 丁稀-I-基或2- 丁塊-1-基， 其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及其鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的通式I化合物,其中 R1表示[2-(氨基羰基甲氧基)-苯基]-羰基甲基， [2-(甲氨基羰基甲氧基)-苯基]-羰基甲基， [2-(乙氨基羰基甲氧基)-苯基]-羰基甲基，或 [2-(異丙基氨基羰基甲氧基)_苯基]-羰基甲基， R2表示甲基，及 R3表不2~ 丁稀-I-基， 2-丁炔-I-基，或 I-環(huán)戍烯_1_基甲基， 其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及其鹽。
5.一種通式I化合物,其中 R1表示被萘基、氟萘基、甲基萘基、甲氧基萘基、(二氟甲氧基)-萘基、氰基萘基、硝基萘基或(二甲氨基)_萘基取代的甲基， 被菲基取代的甲基， 被2_苯基乙稀基、2_ [ ( 二氣甲基)-苯基]-乙稀基、2_ (硝基苯基)乙稀基、2_ (五氣苯基)乙烯基或聯(lián)苯基取代的甲基， 被苯基》惡二唑基、苯基吡啶基、吲哚基、甲基吲哚基、二甲基-6，7- 二氫-5H-[2]吡啶基、苯并咪唑基、甲基苯并咪唑基、(氰基乙基)_苯并咪唑基、(甲氨基-羰基甲基)苯并咪唑基、芐基苯并咪唑基、苯并呋喃基、乙酰基苯并呋喃基、氰基苯并呋喃基、苯并》惡唑基、硝基苯并嚆唑基、苯并噻吩基、甲基苯并噻唑基、喹啉基、甲氧基喹啉基、異喹啉基、甲基異喹啉基、(二氟甲基)_異喹啉基、(三氟甲基)_異喹啉基、二甲基異喹啉基、(I-氰基-I-甲基-乙基)異喹啉基、苯基異喹啉基、甲氧基異喹啉基、甲氧基-氯-異喹啉基、甲氧基-溴-異喹啉基、(甲氧羰基甲氨基)_異喹啉基、二甲基_5，6，7，8-四氫異喹啉基、I, 2，3，4-四氫-菲啶基、噌啉基、喹唑啉基、甲基喹唑啉基、異丙基喹唑啉基、環(huán)丙基喹唑啉基、苯基喹唑啉基、氨基喹唑啉基、(二甲氨基)-喹唑啉基、吡咯烷-I-基喹唑啉基、哌啶-I-基喹唑啉基、哌嗪-I-基喹唑啉基、嗎啉-4-基喹唑啉基、乙氧基喹唑啉基、異丙基氧基喹唑啉基、苯基氧基喹唑啉基、咪唑并[l，2_a]吡啶基、甲基咪唑并[l，2_a]吡啶基、苯基-咪唑并[l，2_a]吡啶基、芐基咪唑并[l，2_a]吡啶基、吡唑并[1，5_a]吡啶基、喹喔啉基、甲基喹喔啉基、二甲基喹喔啉基、三甲基喹喔啉基、苯基喹喔啉基、甲基-2，3- 二氮雜萘基、I, 5- 二氮雜萘基、2，3- 二氫-苯并[1，4] - 二喝烯基、I, 2- 二氫-2-氧代-喹啉基、I,2- 二氫-I-甲基-2-氧代-喹啉基、1，2- 二氫-2-甲基-I-氧代-異喹啉基、3，4- 二氫_4_氧代-2，3- 二氮雜萘基、3，4- 二氫-3-甲基-4-氧代-2，3- 二氮雜萘基、3，4- 二氫-4-氧代-喹唑啉基、3，4- 二氫-3-甲基-4-氧代-喹唑啉基或2-氧代-2H-色烯基取代的甲基， 苯基羰基甲基， 苯基羰基甲基，其中苯基部分是被氨基、氰基甲氨基、(乙氧基羰基甲基)氨基、(甲氨基擬基)甲氣基、甲基擬基氣基、乙基擬基氣基、異丙基擬基氣基、苯基擬基氣基、甲氧擬基氨基、(乙氧基羰基氨基)-羰基氨基或2-氧代咪唑烷-I-基取代， 苯基羰基甲基，其中苯基部分是被苯基取代， 苯基羰基甲基，其中苯基部分是被羧基、甲氧羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基或嗎啉-4-基羰基取代， 苯基羰基甲基，其中苯基部分是被甲硫基、甲基亞磺?；蚣谆酋；〈? 苯基羰基甲基，其中苯基部分是被甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、異丙基氧基或苯基氧基取代， 苯基羰基甲基，其中苯基部分是被甲基亞磺?；籽趸Ⅳ然籽趸?、乙氧基羰基甲氧基、異丙氧羰基甲氧基、氨基羰基甲氧基、甲氨基羰基甲氧基、乙氨基羰基甲氧基、異丙基氨基_擬基甲氧基、二甲氨基擬基甲氧基、批咯燒_1_基擬基甲氧基或嗎啉_4_基擬基甲氧基取代， 苯基擬基甲基，其中苯基部分是被1_(乙氧基擬基)_1_甲基-乙氧基、i-(甲氧擬基)-乙氧基或I-(氨基擬基)-乙氧基取代， 苯基羰基甲基，其中苯基部分是被兩個(gè)甲氧基取代， 苯基羰基甲基，其中苯基部分是被甲氧基與硝基取代， 苯基羰基甲基，其中苯基部分是被甲氧基與氨基取代， 苯基羰基甲基，其中在苯基部分中，兩個(gè)相鄰氫原子是被-0-CH2-0、-O-CF2-O, -O-CH2-CH2-O,-NH-C0-NH,-N(CH3) -CO-NH^-N(CH3) -CO-N(CH3)、-NH-C0-0-或-N(CH3) -C0-0基團(tuán)置換，(2-苯基乙基)羰基甲基， 蔡基擬基甲基、噴噪基擬基甲基或喧琳基擬基甲基，或 2-氛基亞氛基-2-苯基_乙基， R2表不甲基、異丙基、環(huán)丙基、苯基或氣苯基，及 R3表不2~甲基_2_丙稀-I-基、2_氣_2_丙稀-I-基或3_漠-2-丙稀-I-基， 1-丁烯-I-基、3-甲基-I- 丁烯-I-基、2- 丁烯-I-基、2-甲基-2- 丁烯-I-基或.2，3_ 二甲基 _2_ 丁稀-I-基， 2-丁炔-I-基，1-環(huán)戊烯-I-基甲基，或 2-呋喃基甲基， 其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物，其前體藥物及其鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的通式I化合物，其中 R1與R2是如權(quán)利要求5中的定義，且 R3表不I- 丁稀_1_基、2- 丁稀-I-基或2- 丁塊-1-基， 其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及其鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的通式I化合物，其中 R1表示被萘基、氟代萘基、甲基萘基、甲氧基萘基、(二氟甲氧基)-萘基、氰基萘基或硝基萘基取代的甲基， 被2-(五氟苯基)乙烯基取代的甲基， 被苯并呋喃基、甲基苯并噻唑基、喹啉基、甲氧基喹啉基、異喹啉基、甲基異喹啉基、(二氟甲基)_異喹啉基、(三氟甲基)_異喹啉基、二甲基異喹啉基、(I-氰基-I-甲基-乙基)異喹啉基、苯基-異喹啉基、甲氧基異喹啉基、1，2，3，4-四氫菲啶基、喹唑啉基、甲基喹唑啉基、異丙基喹唑啉基、環(huán)丙基-喹唑啉基、苯基喹唑啉基、氨基喹唑啉基、(二甲氨基)-喹唑啉基、吡咯烷-I-基喹唑啉基、哌啶-I-基喹唑啉基、哌嗪-I-基喹唑啉基、嗎啉-4-基喹唑啉基、乙氧基喹唑啉基、異丙基氧基喹唑啉基、喹喔啉基、甲基喹喔啉基、二甲基喹喔啉基、三甲基喹喔啉基、苯基喹喔啉基、[1,5] 二氮雜萘基、[1,6] 二氮雜萘基、[1,8] 二氮雜萘基或1，2- 二氫-I-甲基-2-氧代-喹啉基取代的甲基， 苯基羰基甲基， 苯基羰基甲基，其中苯基部分是被苯基取代， 苯基羰基甲基，其中苯基部分是被甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、異丙基氧基或苯基氧基取代， 苯基羰基甲基，其中在苯基部分中，兩個(gè)相鄰氫原子是被-0-CH2-0、-O-CF2-O, -O-CH2-CH2-O, -N(CH3) -CO-N(CH3)或-N(CH3) -CO-O 基團(tuán)置換， 蔡基擬基甲基、噴噪基擬基甲基或喧琳基擬基甲基，或 2-氛基亞氛基-2-苯基_乙基， R2表示甲基、異丙基、環(huán)丙基、苯基或4-氟苯基，及 R3表不I- 丁稀_1_基、2- 丁稀-I-基或2- 丁塊-1-基， 其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及其鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的通式I化合物，其中R1與R2是如權(quán)利要求7中的定義，且R3表示1-丁烯-I-基，其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及其鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的通式I化合物，其中R1與R2如權(quán)利要求7中的定義，且R3表示2-丁烯-I-基，其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及其鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求5的通式I化合物，其中R1與R2如權(quán)利要求7中的定義，且R3表示2-丁炔-I-基，其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及其鹽。
11.一種通式I化合物,其中 R1表示被萘基、氟基萘基、甲基萘基、甲氧基萘基、(二氟甲氧基)-萘基、氰基萘基或硝基萘基-基團(tuán)取代的甲基，被2-(五氟苯基)乙烯基取代的甲基，或 被苯并呋喃基、甲基苯并噻唑基、喹啉基、甲氧基喹啉基、異喹啉基、甲基異喹啉基、(二氟甲基)-異喹啉基、(三氟甲基)-異喹啉基、二甲基異喹啉基、(I-氰基-I-甲基-乙基)異喹啉基、苯基異喹啉基、甲氧基異喹啉基、1，2，3，4-四氫菲啶基、喹唑啉基、甲基喹唑啉基、異丙基喹唑啉基、環(huán)丙基喹唑啉基、苯基喹唑啉基、氨基喹唑啉基、(二甲氨基)_喹唑啉基、吡咯烷-I-基喹唑啉基、哌啶-I-基喹唑啉基、哌嗪-I-基喹唑啉基、嗎啉-4-基喹唑啉基、乙氧基喹唑啉基、異丙基氧基喹唑啉基、喹喔啉基、甲基喹喔啉基、二甲基喹喔啉基、三甲基喹喔啉基、苯基喹喔啉基、[1,5] 二氮雜萘基、[1，6] 二氮雜萘基、[1,8] 二氮雜萘基或.1，2- 二氫-I-甲基-2-氧代-喹啉基取代的甲基， R2表示甲基、異丙基、環(huán)丙基或苯基，及 R3表示2-氯芐基、2-溴芐基、2-乙炔基芐基或2-氰基芐基， 其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及其鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的通式I化合物，其中 R1表示(3-甲基-異喹啉-I-基)甲基， R2表示甲基，及 R3表示2-氯芐基、2-溴芐基、2-乙炔基芐基或2-氰基芐基， 其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及其鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的通式I化合物，其中R1與R2是如權(quán)利要求11中的定義，且R3表示2-氯芐基，其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及其鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的通式I化合物，其中R1與R2如權(quán)利要求11中的定義，且R3表示2-溴芐基，其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及其鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的通式I化合物，其中R1與R2如權(quán)利要求11中的定義，且R3表示2-乙炔基芐基，其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及其鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求11的通式I化合物，其中R1與R2如權(quán)利要求11中的定義，且R3表示2-氰基芐基，其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及其鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求1、5及11中的通式I化合物，其為選自下列 (1)I-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-I-基)-8- ((R) _3_氨基-哌I啶-I-基)_黃嘌呤， (2)1-(2-{2-[(乙氨基羰基)甲氧基]-苯基}-2-氧代-乙基)-3-甲基-7-(2- 丁炔-I-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤， (3)I-(2-{2-[(甲氨基羰基)甲氧基]-苯基} -2-氧代-乙基)-3-甲基-7-(2- 丁炔-I-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤， (4)I-(2 苯基-2-氧代-乙基)-3-甲基-7- ((E) -2- 丁烯-I-基)_8_ ((R) -3-氨基-哌I啶-I-基)_黃嘌呤， (5)I-[(3-甲基-異喹啉-I-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8-((S)-3-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤， (6)I-[(3-甲基-異喹啉-I-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤， (7)I-[(4-甲基-異喹啉-I-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8-((S)-3-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤， (8)I-[(4-甲基-異喹啉-I-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤， (9)I-[2- (2，3- 二氫-苯并[I, 4] 二場烯-5-基)-2-氧代-乙基]_3_ 甲基-7- (2- 丁炔-I-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤， (10)1-[(4-甲氧基-萘-I-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8-((S)-3-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤， (11)1-[(4_甲氧基-萘-I-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤，(12)1-[2-(苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-氧代-乙基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-I-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤， (13)I-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤， (14)I-(2- {2-[(異丙基羰基)氨基]-苯基} -2-氧代-乙基)-3-甲基-7- ((E) -2- 丁烯-I-基)-8- ((S) -3-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤， (15)1-(2-{2-[(甲氨基羰基)甲氧基]-苯基}-2_氧代-乙基)-3-甲基-7-((E)-2-丁烯-I-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤， (16)1-(2-{2-[(甲氨基羰基)甲氧基]-苯基}-2-氧代-乙基)-3-甲基-7-((E) -2-丁烯-I-基)-8- ((S) -3-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤， (17)I-(2-{2-[(異丙基擬基)氨基]-苯基}~2~氧代-乙基)-3-甲基-7-(2- 丁炔-I-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤， (18)I- (2- {2-[(異丙基擬基)氨基]_苯基} ~2~氧代-乙基)-3_甲基-7- ((E) ~2~ 丁烯-I-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤， (19)I-[(4-氰基-萘-I-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8-((R)-3-氨基-哌I啶-I-基)_黃嘌呤， (20)I-[ (4-苯基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔 _1_ 基)_8_ ((R) -3-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤， (21)I-[(8-甲基-喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤， (22)I- [ (4-氟-萘-I-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-I-基)_8_ ((R) -3-氨基-哌I啶-I-基)_黃嘌呤， (23)I- ((E) -3-五氟苯基-烯丙基)-3-甲基-7- (2- 丁塊-I-基)-8- ((R) -3-氨基-哌I啶-I-基)_黃嘌呤， (24)1-[(3_三氟甲基-異喹啉-I-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤， (25)1-[(3_二氟甲基-異喹啉-I-基)甲基]-3-甲基-7-(2- 丁炔-I-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤，(26)I-[2-(聯(lián)苯-2-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7- (2- 丁炔 _1_ 基)_8_ ((R) -3-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤，(27)l-[(3-甲基-異喹啉-I-基)甲基]-3-環(huán)丙基-7-(2-丁炔-I-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤， (28)I-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(2- 丁炔-I-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤， (29)I-[(3-甲基-異喹啉-I-基)甲基]-3-甲基-7-(2-氯-芐基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤，及 (30)I-[(3-甲基-異喹啉-I-基)甲基]-3-甲基-7-(2-溴-芐基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤 以及其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物及其鹽。
18.一種根據(jù)權(quán)利要求I至17中至少一項(xiàng)的化合物與無機(jī)或有機(jī)的酸或堿的生理學(xué)上可接受鹽。
19.一種藥物組合物，其含有根據(jù)權(quán)利要求I至17中的至少一項(xiàng)的化合物，或權(quán)利要求18的生理學(xué)上可接受的鹽，任選還含有一種或多種惰性載體及/或稀釋劑。
20.一種根據(jù)權(quán)利要求I至18中至少一項(xiàng)的化合物在制備適用于治療I型與II型糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肥胖、同種異體移植物移植及降鈣素所引致的骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物中的用途。
21.—種制備根據(jù)權(quán)利要求19中的藥物組合物的方法，其特征在于通過非化學(xué)方法，將根據(jù)權(quán)利要求I至18中至少一項(xiàng)的化合物摻入一種或多種惰性載體及/或稀釋劑。
22.—種制備根據(jù)權(quán)利要求I至18的通式I化合物的方法，其特征在于 a)使通式(II)化合物與3-氨基哌啶、其對映異構(gòu)體或鹽反應(yīng)，
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于以下通式的經(jīng)取代的黃嘌呤，其中R1至R3均如權(quán)利要求中定義，其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、混合物、前體藥物及其鹽，其具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，特別是對于酶二肽基肽酶-IV的活性的抑制作用。
文檔編號A61K47/02GK102964347SQ20121042331
公開日2013年3月13日 申請日期2003年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月21日
發(fā)明者弗蘭克.希梅爾斯巴赫, 埃爾克.蘭格科普夫, 馬賽厄斯.埃克哈特, 邁克爾.馬克, 羅蘭.梅爾, 拉爾夫.R.H.洛茨, 莫哈邁德.塔達(dá)約恩 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司