一種酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體來說，本發(fā)明設(shè)計(jì)一種非甾體抗炎藥酮咯酸氨丁三醇鼻腔給藥系統(tǒng)。與傳統(tǒng)片劑、注射劑相比，本發(fā)明為中重度疼痛患者提供一種方便、有效和快速作用的鎮(zhèn)痛選擇。同時本發(fā)明提供了酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑的配方，制備方法，使得噴霧劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性與傳統(tǒng)的注射劑相比有很大的改善，穩(wěn)定性良好。
【專利說明】一種酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體來說，本發(fā)明設(shè)計(jì)一種非留體抗炎藥酮咯酸氨丁
三醇鼻腔給藥系統(tǒng)。
【背景技術(shù)】
[0002]酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)屬于非甾體抗炎藥物。臨床主要用于中、重度疼痛如術(shù)后、骨折、扭傷、牙痛及癌性通等的止痛。它是一種環(huán)氧化酶抑制劑，可選擇性阻斷花生四烯酸的環(huán)氧化酶和前列腺素的生成，從而發(fā)揮優(yōu)異的鎮(zhèn)痛、抗炎及退熱效能。其不直接作用于阿片受體，因而無成癮趨勢，更無中樞神經(jīng)或麻醉性鎮(zhèn)痛劑的不良反應(yīng)。
[0003]酮咯酸主要的毒副作用靶器官是胃腸道和腎臟，口服片劑容易引起幽門部與十二指腸上端之間發(fā)生潰瘍和出血甚至穿孔。而注射劑處方中含有乙醇等有機(jī)溶媒，有一定的毒性。注射劑臨床使用不方便，注射疼痛，病人耐受性，順從性不好。另外酮咯酸氨丁三醇常常與嗎啡合用增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，但乙醇對嗎啡的代謝有一定的影響，增大不良反應(yīng)發(fā)生概率，因而臨床上使用傳統(tǒng)注射劑有增大不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]鑒于傳統(tǒng)的酮咯酸氨丁三醇的片劑和注射液的不足，本發(fā)明開發(fā)了一種酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑新劑型。本品的開發(fā)旨在為急性中度和中重度疼痛門診患者提供一種方便、有效和快速作用的鎮(zhèn)痛選擇。為急性疼痛門診患者提供一種替代常用的阿片類處方藥的非麻醉劑和易于使用的產(chǎn)品。`
[0005]本品鼻腔噴霧給藥后，可以迅速通過鼻黏膜吸收，吸收速度與肌肉注射相當(dāng)，可與肌內(nèi)注射劑同樣快地達(dá)到峰濃度，故可以迅速發(fā)揮療效。相比肌肉注射，31.5毫克劑量的酮咯酸噴鼻的給藥途徑的生物利用度約為60%。
[0006]本品鼻腔給藥，使用方便、起效迅速、副作用極小，克服了口服、注射給藥的副作用。
[0007]本發(fā)明為鼻腔粘膜給藥，不加防腐劑抑菌劑無菌制劑。避免了防腐劑抑菌劑對鼻腔粘膜的損害。本品經(jīng)鼻粘膜吸收而發(fā)揮局部或全身治療或預(yù)防作用。鼻腔粘膜給藥無首過效應(yīng)，生物利用度高，吸收迅速，3~5分鐘即刻起效，30分鐘左右到達(dá)頂峰，適于自我快速鎮(zhèn)痛。
[0008]鑒于傳統(tǒng)的酮咯酸氨丁三醇注射劑和口服片劑有上述的不足，本發(fā)明以一種緩沖液作為穩(wěn)定劑，提供穩(wěn)定性好、刺激性小、方便、起效迅速、副作用極小的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，從而增進(jìn)患者用藥順應(yīng)性及臨床用藥的便利性。
[0009]實(shí)驗(yàn)證明(見[0156]):該藥物的pH值須在一定范圍pH值6.9-7.9，才能確保有效性、安全性、穩(wěn)定性，所以需要用酸堿或緩沖劑來調(diào)整。不加緩沖鹽的酮咯酸氨丁三醇溶液極不穩(wěn)定，溶液容易發(fā)生降解、變色，含量降低等副反應(yīng)，從而影響藥物的療效，增加副作用。
[0010]本發(fā)明第一方面是提供一種酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在于，以重量百分比計(jì)算，其含有I至15%的酮咯酸氨丁三醇、0.01至10%的緩沖劑和0.001至5%的pH值調(diào)節(jié)劑。
[0011]本發(fā)明所屬百分比均為重量百分比。
[0012]本發(fā)明的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，優(yōu)選含有10至15%的酮咯酸氨丁三醇、
0.1至5%緩沖劑和0.01至2%的pH值調(diào)節(jié)劑。
[0013]本發(fā)明的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，更優(yōu)選含有10至15%的酮咯酸氨丁三醇、
0.1至3%緩沖劑和0.05至1%的pH值調(diào)節(jié)劑。
[0014]根據(jù)本發(fā)明，所述緩沖劑為無水或含結(jié)晶水的磷酸鹽溶液、醋酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、三乙胺緩沖溶液、硼砂緩沖液等，或其混合物。優(yōu)選磷酸鹽緩沖液，可含但一種或一種以上磷酸鹽，依不同比例混合而成。
[0015]磷酸鹽或其鹽類如:磷酸(H3PO4)、磷酸鈉(正磷酸鈉Na3PO4)、磷酸二氫鈉(Na2HPO4)、磷酸氫二鈉(NaH2PO4)、磷酸鉀(K3PO4)、磷酸氫二鉀(K2HPO4)、磷酸二氫鉀(KH2PO4)、磷酸氫銨((NH4) 2ΗΡ04)、磷酸二氫銨(NH4H2PCM)、磷酸銨((NH4) 3P04)、磷酸二氫鈣(Ca(H2P04)2)、磷酸氫鈣(CaHPO4)、磷酸鋅((Zn)3(PO4)2)等中的一種或多種，優(yōu)選磷酸鈉(正磷酸鈉Na3PO4)、磷酸氫二鈉(Na2HPO4)、磷酸二氫鈉(NaH2PO4)、磷酸鉀(K3PO4)、磷酸氫二鉀(K2HPO4)等，以上可含或不含結(jié)晶水。
[0016]根據(jù)本發(fā)明，所述的無水或含結(jié)晶水的磷酸鹽溶液的濃度為0.1至5%，優(yōu)選0.1
至3%。
`[0017]酮咯酸氨丁三醇在pH值小于6時，則會產(chǎn)生沉淀，而高于8.5時，則致產(chǎn)品產(chǎn)生變色。因此本發(fā)明所述酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑中需添加pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)整pH值使之處于
7.0-7.8。
[0018]所述pH值調(diào)節(jié)劑對選(I)堿化劑:有機(jī)堿、氫氧化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、二乙醇胺、碳酸氫鈉；(2)酸化劑:有機(jī)酸、檸檬酸、鹽酸、酒石酸、乳酸。
[0019]優(yōu)選的pH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉或鹽酸。
[0020]本發(fā)明的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑的pH值為7.0至7.8，優(yōu)選為7.2至7.8。
[0021]除了酮咯酸氨丁三醇、緩沖劑以及pH值調(diào)節(jié)劑外，本發(fā)明的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑還可以含有常規(guī)的酮咯酸氨丁三醇注射劑所含有的其他添加劑。
[0022]因此，優(yōu)選地，本發(fā)明的酮咯酸氨丁三醇注射劑的組成及含量如下。
[0023]0.1至15%的酮咯酸氨丁三醇
[0024]0.01至10%的緩沖劑:
[0025]0.001至5%的pH值調(diào)節(jié)劑；
[0026]注射用水加至100%。
[0027]根據(jù)本發(fā)明，所述噴霧劑用于鼻腔粘膜吸收。
[0028]本發(fā)明酮咯酸氨丁三醇注射劑的特征在于以鹽緩沖液代替?zhèn)鹘y(tǒng)溶媒例如乙醇等，因此，本發(fā)明不含有乙醇。本發(fā)明單純采用無菌注射用水作為溶媒。
[0029]根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑的組成及含量如下:[0030]酮咯酸氨丁三醇 0.1至15%
[0031]磷酸二氫鉀0.01至10%
[0032]pH值調(diào)節(jié)劑0.001至5%
[0033]水加至100%
[0034]上述注射劑的pH值為7.0-7.8
[0035]綜合以上，本發(fā)明注射劑系統(tǒng)是結(jié)合緩沖劑、pH值調(diào)整劑及注射用水組成，緩沖劑系統(tǒng)中磷酸鹽占總重量0.01-10%, pH值調(diào)節(jié)劑占總重量0.01-5%,其所組合的成品可依以下項(xiàng)目作出比較。 [0036]本發(fā)明的第二方面提供制備所述酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑的方法，其特征在于，混合所述的酮咯酸氨丁三醇、緩沖劑、PH值調(diào)節(jié)劑和水。
[0037]本發(fā)明的酮咯酸氨丁三醇無菌鼻腔噴霧劑的具體操作步驟如下:
[0038]I)取緩沖劑及可選的等滲劑加入適量的注射用水中，攪拌至溶解.配制成磷酸鹽溶液:取酮咯酸氨丁三醇或其鹽加入適量注射用水?dāng)嚢柚寥芙?，得酮咯酸氨丁三醇溶?取PH值調(diào)節(jié)劑用適量注射幣水配制成堿液或酸液，備用。
[0039]2)取上述所配堿液或酸液將所配的緩沖溶液的pH值調(diào)節(jié)至7.6:
[0040]3)將2)所配的緩沖液加入I)中的酮咯酸氨丁三醇溶液，充分混合均勻:
[0041]4)取前述堿液或酸液調(diào)節(jié)3>溶液使pH至7.6，加注射用水定量至處方試，混合均勻，取其溶液以以0.22 ii m無菌過濾，通氮?dú)?0分鐘后，灌裝于玻璃瓶中，安裝定量噴霧泵。
[0043]5)進(jìn)行常規(guī)異物檢查包括澄清度、不溶性微粒、結(jié)晶等異物，利用自動化。可見異物檢查儀，它是一種光投射裝置，其原理即檢查安瓿內(nèi)藥液中異物值檢查；含量測定；貼標(biāo)簽；包裝。
[0044]本發(fā)明制備方法的具體內(nèi)容說明如下:
[0045]本制備方法是先配制酮咯酸氨丁三醇溶液與緩沖溶液，把緩沖液pH值調(diào)至7.6后加入酮咯酸氨丁三醇溶液，充分混合均勻。若初配的酮咯酸氨丁三醇溶液PH值低于6而產(chǎn)生混濁狀，則屬正?，F(xiàn)象。再根據(jù)實(shí)際PH值調(diào)整使符合pH值7.0-7.8的要求。
【具體實(shí)施方式】
[0048]實(shí)施例1
[0049]A:噴霧劑組成
[0050]酮咯酸氨丁三醇1800g
[0052]磷酸鉀(K3PO4)445g
[0053]磷酸二氫鉀(KH2PO4)41g
[0054]氫氧化鈉(NaOH)或鹽(HCl)q.s.[0055]注射用水(WaterFor Injection)加至:60L
[0056]B:制備方法
[0057]I)取磷酸鹽加入適量的注射用水中，攪拌至溶解，配制成磷酸鹽溶液；取酮咯酸氨丁三醇或其鹽加入適量注射用水?dāng)嚢柚寥芙?，得酮咯酸氨丁三醇溶?取氫氧化鈉或鹽酸用適量注射用水配制成堿液或酸液，備用。
[0058]2)取上述所配堿液或酸液將所配的磷酸鹽緩沖液的pH值調(diào)節(jié)至7.2±0.1[0059]3)將2)所配的緩沖液加入I)中的酮咯酸氨丁三醇溶液，充分混合均勻:
[0060]4>取前述堿液或酸液調(diào)節(jié)3>溶液使pH至7.2±0.1，加注射用水定量至處方量，混合均勻，取其溶液以0.22 μ m無菌過濾.通氮?dú)?0分鐘后，灌裝于玻璃瓶中，安裝定量噴霧泵。
[0061]冷卻擦拭后，經(jīng)異物檢查，即可得此成品。
[0062]實(shí)施例2
[0063]A:噴霧劑組成
[0064]酮咯酸氨丁三醇600g
[0065]磷酸氫二鈉(Na2HPO4.12H20)215g
[0066]磷酸二氫鉀(KH2PO4)41g
[0067]三輕甲基氨基甲燒(Tromethamine)或鹽(HCl) q.s.[0068]注射用水(WaterFor Injection)加至:60L
[0069]B:制備方法
[0070]I)取磷酸鹽加入適量的注射用水中，攪撲至溶解，配制成磷酸鹽溶液:取酮咯酸氨丁三醇或其鹽加入適量注射用水?dāng)?拌至溶解，得酮咯酸氨丁三醇溶液；取氫氧化鈉或鹽酸用適試注射用水配制成堿液或酸液，備用。
[0071]2)取上述所配堿液或酸液將所配的磷酸鹽緩沖液的pH值調(diào)節(jié)至7.4±0.1
[0072]3)將2)所配的緩沖液加入I)中的酮咯酸氨丁三醇溶液，充分混合均勻:
[0073]4>取前述堿液或酸液調(diào)節(jié)3>溶液使pH至7，4±0，1，加注射用水定量至處方量，混合均勻，取其溶液以0，22 μ m無菌過濾.通氮?dú)?0分鐘后，灌裝于玻璃瓶中，安裝定量噴霧泵。
[0074]冷卻擦拭后，經(jīng)異物檢查，即可得此成品。
[0075]實(shí)施例3
[0076]A:噴霧劑組成
[0077]酮咯酸氨丁三醇3000g
[0079]磷酸鉀(K3PO4)26 Ig
[0080]磷酸二氫鉀(KH2PO4)300g
[0081]氫氧化鈉(NaOH)或鹽(HCl)q.s.[0082]注射用水(WaterFor Injection) 加至:60L
[0083]B:制備方法
[0084]I)取磷酸鹽加入適量的注射用水中，攪撲至溶解，配制成磷酸鹽溶液；取酮咯酸氨丁三醇或其鹽加入適量注射用水?dāng)嚢柚寥芙?，得酮咯酸氨丁三醇溶液；取氫氧化鈉或鹽酸用適量注射用水配制成堿液或酸液，備用。
[0085]2)取上述所配堿液或酸液將所配的磷酸鹽緩沖液的pH值調(diào)節(jié)至7.5±0.1
[0086]3)將2)所配的緩沖液加入I)中的酮咯酸氨丁三醇溶液，充分混合均勻:
[0087]4>取前述堿液或酸液調(diào)節(jié)3>溶液使pH至7.5±0.1，加注射用水定量至處方量，混合均勻，取其溶液以0.22 μ m無菌過濾.通氮?dú)?0分鐘后，灌裝于玻璃瓶中，安裝定量噴霧泵。
[0088]冷卻擦拭后，經(jīng)異物檢查，即可得此成品。[0089]實(shí)施例4
[0090]A:噴霧劑組成
[0091]酮咯酸氨丁三醇1800g
[0094]磷酸二氫鈉(NaH2PO4)720g
[0095]氫氣化鈉(NaOH)q.s.[0096]注射用水(WaterFor Injection)加至:60L
[0097]B:制備方法
[0098]I)取磷酸鹽加入適量的注射用水中，攪撲至溶解，配制成磷酸鹽溶液；取酮咯酸氨丁三醇或其鹽加入適量注射用水?dāng)嚢柚寥芙?，得酮咯酸氨丁三醇溶液；取氫氧化鈉或鹽酸用適試注射用水配制成堿液或酸液，備用。
[0099]2)取上述所配堿液或酸液將所配的磷酸鹽緩沖液的pH值調(diào)節(jié)至7.5±0.1
[0100]3)將2)所配的緩沖液加入I)中的酮咯酸氨丁三醇溶液，充分混合均勻:
[0101]4>取前述堿液或酸液調(diào)節(jié)3>溶液使pH至7，5±0，I，加注射用水定量至處方量，混合均勻，取其溶液以0，22 iim無菌過濾.通氮?dú)?0分鐘后，灌裝于玻璃瓶中，安裝定量噴霧泵。
[0102]冷卻擦拭后 ，經(jīng)異物檢查，即可得此成品。
[0103]實(shí)施例5
[0104]A:噴霧劑組成
[0105]酮咯酸氨丁三醇9450g
[0108]磷酸氫二鉀(K2HPO4)470g
[0109]氫氧化鈉(NaOH)或鹽(HCl)q.s.[0110]注射用水(WaterFor Injection) 加至:60L
[0111]B:制備方法
[0112]I)取磷酸鹽加入適量的注射用水中，攪撲至溶解，配制成磷酸鹽溶液；取酮咯酸氨丁三醇或其鹽加入適量注射用水?dāng)嚢柚寥芙?，得酮咯酸氨丁三醇溶液；取氫氧化鈉或鹽酸用適試注射用水配制成堿液或酸液，備用。
[0113]2)取上述所配堿液或酸液將所配的磷酸鹽緩沖液的pH值調(diào)節(jié)至7.6±0.1
[0114]3)將2)所配的緩沖液加入I)中的酮咯酸氨丁三醇溶液，充分混合均勻:
[0115]4>取前述堿液或酸液調(diào)節(jié)3>溶液使pH至7.6±0.1，加注射用水定量至處方量，混合均勻，取其溶液以0.22iim無菌過濾.通氮?dú)?0分鐘后，灌裝于玻璃瓶中，安裝定量噴霧泵。
[0116]冷卻擦拭后，經(jīng)異物檢查，即可得此成品。
[0117]實(shí)施例6
[0118]A:噴霧劑組成
[0119]酮咯酸氨丁三醇9450g[0121]磷酸鈉(Na3PO4) 393 Ig
[0123]氫氧化鈉(NaOH)或鹽(HCl)q.s.[0124]注射用水(WaterFor Injection)加至:60L
[0125]B:制備方法[0126]I)取磷酸鹽加入適量的注射用水中，攪撲至溶解，配制成磷酸鹽溶液；取酮咯酸氨丁三醇或其鹽加入適量注射用水?dāng)嚢柚寥芙?，得酮咯酸氨丁三醇溶液；取氫氧化鈉或鹽酸用適試注射用水配制成堿液或酸液，備用。
[0127]2)取上述所配堿液或酸液將所配的磷酸鹽緩沖液的pH值調(diào)節(jié)至7.3±0.1
[0128]3)將2)所配的緩沖液加入I)中的酮咯酸氨丁三醇溶液，充分混合均勻:
[0129]4)取前述堿液或酸液調(diào)節(jié)3)溶液使pH至7.3±0.1，加注射用水定量至處方量，混合均勻，取其溶液以0.22 μ m無菌過濾.通氮?dú)?0分鐘后，灌裝于玻璃瓶中，安裝定量噴霧泵。
[0130]冷卻擦拭后，經(jīng)異物檢查，即可得此成品。
[0131]對比例I:
[0132]A噴霧劑組成
[0133]酮咯酸氨丁三醇1800g
[0134]無水乙醇6000g
[0135]氫氧化鈉(NaOH)q.s.[0136]注射用水(WaterFor Injection)加至:60L
[0137]B:制備方法
[0138]1>取酮咯酸氨丁三醇或其鹽、無水乙醇加入適量注射用水〈約85%處方量)攪拌至溶解，得酮咯酸氨丁三醇溶`液；取氫氧化鈉用適量注射用水配制成堿液，備用。
[0139]2)用氫氧化鈉溶液將酮咯酸氨丁三醇溶液的pH調(diào)至7.4±0.1。
[0140]3)加注射用水定量至處方量，混合均勻，取其溶液以0.22 μ m無菌過濾.通氮?dú)?0分鐘后，灌裝于玻璃瓶中，安裝定量噴霧泵。
[0141]冷卻擦拭后，經(jīng)異物檢查，即可得此成品。
[0142]對比例2:
[0143]A:噴霧劑組成
[0144]酮咯酸氨丁三醇9450g
[0145]無水乙醇5400g
[0146]I，2-丙二醇12L
[0147]氫氧化鈉(NaOH)q.s.[0148]注射用水(WaterFor Injection)加至:60L
[0149]B:制備方法
[0150]1>取酮咯酸氨丁三醇或其鹽、無水乙醇及丙二醇加入適量注射用水〈約85%處方量)攪拌至溶解，得酮咯酸氨丁三醇溶液；取氫氧化鈉用適量注射用水配制成堿液，備用。
[0151]2)用氫氧化鈉溶液將酮咯酸氨丁三醇溶液的pH調(diào)至7.3±0.1
[0152]3)加注射用水定量至處方量，混合均勻，取其溶液以0，22μπι無菌過濾.通氮?dú)?0分鐘后，灌裝于玻璃瓶中，安裝定量噴霧泵。
[0153]冷卻擦拭后，經(jīng)異物檢查，即可得此成品。
[0154]穩(wěn)定性考察試驗(yàn)
[0155]1.樣品制備
[0156]按本發(fā)明實(shí)施例1-6及對比例1-2的處方工藝試制樣品各I批，共3批，經(jīng)檢驗(yàn)各批樣品均符合要求。其中批號:101011、101012為實(shí)施批，101013批為對比批。取樣分別進(jìn)行穩(wěn)定性考察。
表1影響因素試驗(yàn)結(jié)果(批號:101011)
【權(quán)利要求】
1.一種酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在于，以重量百分比計(jì)算，其含量有I至20%的酮咯酸氨丁三醇、0.1至15%的緩沖劑和0.001至5%的pH值調(diào)節(jié)劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在于，以重量百分比計(jì)算，其含有I至15%的酮咯酸氨丁三醇、0.5至10%的緩沖劑和0.01至2%的pH值調(diào)節(jié)劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在于，以重量百分比計(jì)算，其含有I至15%的酮咯酸氨丁三醇、0.1至5%的緩沖劑和0.01至I %的pH值調(diào)節(jié)劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在于，所述緩沖劑為無水或結(jié)晶 水的磷酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸鹽、三乙胺緩沖溶液，硼砂緩沖液，或其他混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在于，所述緩沖劑為無水或含結(jié)晶水的磷酸鹽溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在于，所述的無水或含結(jié)晶水的磷酸鹽溶液的濃度為0.05-5%。
7.根據(jù)權(quán)利要求4至6任一所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在于，所述的無水或含結(jié)晶水的磷酸鹽選自磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、磷酸氫銨、磷酸二氫銨、磷酸銨、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣或磷酸鋅中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在于，所述的無水或含結(jié)晶水的磷酸鹽選自磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鈉、磷酸氫鈉或磷酸鉀中的至少一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在于，所述pH值調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、三羥甲基氨基甲烷、乙醇胺、檸檬酸鉀、三乙醇胺、檸檬酸鈉、二乙醇胺、碳酸氫鈉、檸檬酸、鹽酸、酒石酸或乳酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至19任一所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在于，所述PH值調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉或鹽酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10任一所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在于，所述鼻腔噴霧劑的PH值為7.0-7.9。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在于，所述鼻腔噴霧劑的pH值為7.2-7.8。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12任一所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在于，所述鼻腔噴霧劑用于鼻腔粘膜吸收。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13任一所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在于，所述鼻腔噴霧劑不含有防腐劑和抑菌劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14任一所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在于，所述鼻腔噴霧劑以水作為溶媒。
16.根據(jù)權(quán)利要求3所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在于，以重量百分比計(jì)算，其組成及含量如下:酮咯酸氨丁三醇0-15% 緩沖鹽0.1-15%

EDTA-Na0.01%

pH值調(diào)節(jié)至 7.0-7.9

水加至100%
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16任一所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在于，混合所述的酮咯酸氨丁三醇、緩沖劑、PH值調(diào)節(jié)劑和水。
18.根據(jù)權(quán)利要求 1至17任一所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征為無菌制劑。
【文檔編號】A61K47/02GK103655472SQ201210338716
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月14日
【發(fā)明者】程一林, 馬建國, 周玉琢, 王北, 沈文 申請人:南京康來福醫(yī)藥科技有限公司