含多種活性離子的多孔復(fù)合生物材料及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含多種活性離子的多孔復(fù)合生物材料及制備方法，涉及醫(yī)用材料生產(chǎn)【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明所述多孔復(fù)合生物材料為含多種活性離子及鈣的磷酸鹽-硅酸鹽-碳酸鈣三系復(fù)合物由含活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體和磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層組成，所述磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層中的磷酸鹽和硅酸鹽均含有活性離子B及鈣，磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層占微孔結(jié)構(gòu)主體的質(zhì)量百分比為5%-60%。本發(fā)明保持了墨魚骨精妙的極高孔隙率的三維互通微孔結(jié)構(gòu)，有極佳的骨傳導(dǎo)性，降解性好，可梯級(jí)降解，活性離子及有益元素的釋放可調(diào)控，材料的總體降解速率可根據(jù)不同新骨形成的要求調(diào)整。
【專利說明】含多種活性離子的多孔復(fù)合生物材料及制備方法
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)用材料生產(chǎn)【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種含多種活性離子的多孔復(fù)合生物材料及制備方法。
[0002]
【背景技術(shù)】
[0003]人自然骨礦是含Ca、P、C、S1、O、H、Zn、Sr、Mg、Mn、Cu、Fe、S、Al、X1、K、Na、Cl 等
元素及其它微量元素的的復(fù)合物。在人骨礦化工程中存在著廣泛的類質(zhì)同像替換行為，因而人骨礦成分十分復(fù)雜?？傮w上而言，人骨礦成分主要為磷酸鹽、次之為碳酸鹽，亦存在少量硅酸鹽成分。模擬人骨礦成分及結(jié)構(gòu)是骨移植替代材料或骨組織工程支架研發(fā)的策略方向，人們希望模擬人工骨可降解，植入體內(nèi)可釋放骨重建的有益元素和活性元素，作為臨時(shí)支架支持骨修復(fù)，并在骨修復(fù)過程中逐漸降解、在骨修復(fù)完成時(shí)人工骨支架降解完畢而實(shí)現(xiàn)新骨的完全修復(fù)。由于人骨骨礦的主要成分為磷酸鹽，人們對(duì)鈣磷材料給予了極大重視并進(jìn)行了大量深入研究，鈣磷人工骨移植替代材料具有良好的生物相容性、骨傳導(dǎo)性，磷酸鈣陶瓷植入體內(nèi)發(fā)生溶解降解，釋放Ca、P (指全部游離的無機(jī)磷酸根離子如H2PO41^HPO42'PO43O進(jìn)入活體循環(huán)系統(tǒng)然后形成新生骨。
[0004]碳酸鹽亦是自然生物骨礦的重要成分(墨魚骨的骨礦成分為自組裝碳酸鈣陶瓷；碳酸鹽也是人骨礦的主要成分之一，約占人骨礦重量8%，為含鈣的碳酸鹽，亦存在鈣離子與鎂、錳、鋅等離子的同質(zhì)置換)。碳酸鈣亦是復(fù)合人工骨移植替代材料的常見成分，具有較好的生物降解性及生物相容性，是新骨形成的有益(元素)組分。
[0005]盡管在人骨骨礦中只有少量的硅酸鹽成分，但研究發(fā)現(xiàn)，在人骨骨化過程中，硅與鈣的含量正相關(guān)，體內(nèi)和體外研究表明硅對(duì)骨骼的形成和礦化有重要的作用，是目前另一類重要的骨移植替代材料一`生物玻璃的核心成分。非玻璃相硅酸鈣(硅酸鈣經(jīng)高溫煅燒成玻璃相)有良好的溶解降解特性(優(yōu)于磷酸三鈣)和生物活性，在植入人體的早期即開始溶解降解，釋放硅離子。
[0006]目前，一般認(rèn)為不含活性離子的磷酸鹽、玻璃相硅酸鹽、碳酸鈣材料不具備骨誘導(dǎo)活性。近年來，人們?cè)噲D在人工合成磷灰石中加入活性離子，已有的研究表明，這些微量成分能有效的刺激蛋白活性，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和骨生長(zhǎng)。
[0007]作為骨修復(fù)材料或組織工程支架材料，除了材料材料成分的因素(與材料的毒性、細(xì)胞相容性、骨誘導(dǎo)特性、降解性相關(guān))外，還應(yīng)具有良好的多孔結(jié)構(gòu)即骨傳導(dǎo)性，孔隙率越大越有利于細(xì)胞及血管的長(zhǎng)入，200-400um的孔徑(三維互通)最有利于新骨形成。現(xiàn)有的工藝多經(jīng)過沉淀法制備材料前體粉末或利用現(xiàn)成粉體再經(jīng)混料成型、煅燒等工藝形成陶瓷、玻璃塊體，不僅工藝復(fù)雜，而且很難達(dá)到理想的三維互通多孔結(jié)構(gòu)、煅燒可改變材料的晶體結(jié)構(gòu)、減低溶降速率及生物活性。含活性離子的羥基磷灰石是是研究最多的改性材料。國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)資助項(xiàng)目(10832012)以Ca (NO3 )2.6Η2 O、(NH4 ) 2 HPO4和Mg(NO3)2.6Η2 O為反應(yīng)原料，分別配制濃度為0.3和0.5mol/L的溶液。用濃氨水調(diào)節(jié)鈣和鎂溶液，使PH >11 ;磷溶液的pH >10。取一定量Mg(N03 ) 2和Ca (NO3 )2溶液充分混合，再加入0.4g聚乙二醇，磁力攪拌使之溶解。在攪拌條件下，將(NH4 ) 2 HPO4液緩慢滴加到Ca和Mg溶液中(保持η (Ca + Mg)/ η (P) =1.67)，攪拌均勻，然后轉(zhuǎn)入內(nèi)襯為聚四氟乙烯的不銹鋼水熱釜中(填充度為70 %)，于180 1:水熱處理8h制得Mg2HA粉體。Mg2HA粉體可作為原料制備含Mg2HA的復(fù)合塊體或水泥等的材料，但這些材料難以具備骨移植替代材料需要的三維互通微孔結(jié)構(gòu)，且含Mg2HA的復(fù)合塊或水泥的降解速率太小，不能實(shí)現(xiàn)材料降解速率及活性離子釋放的可調(diào)控。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的骨移植替代材料、骨組織工程支架材料缺乏骨誘導(dǎo)活性、較好的降解特性、較好的多孔結(jié)構(gòu)以及生產(chǎn)工藝復(fù)雜等缺陷，提供一種含多種活性離子的多孔復(fù)合生物材料，它保持了墨魚骨精妙的極高孔隙率的三維互通微孔結(jié)構(gòu)，有極佳的骨傳導(dǎo)性，降解性好，具有理想的多孔結(jié)構(gòu)，材料在元素成分、化學(xué)成分和微孔結(jié)構(gòu)上與人體骨礦更趨于接近，可梯級(jí)降解，活性離子及有益元素的釋放可調(diào)控，材料的總體降解速率可根據(jù)不同新骨形成的要求調(diào)整。
[0009]本發(fā)明的另一 目的在于提供一種含多種活性離子的多孔復(fù)合生物材料的制備方法，方法簡(jiǎn)單易行，節(jié)能環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0010]本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是:一種含多種活性離子的多孔復(fù)合生物材料，所述多孔復(fù)合生物材料為含多種活性離子及鈣的磷酸鹽-硅酸鹽-碳酸鈣三系復(fù)合物，所述含多種活性離子及鈣的磷酸鹽-硅酸鹽-碳酸鈣三系復(fù)合物由含活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體和磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層組成，所述磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層中的磷酸鹽和硅酸鹽均含有活性離子B及鈣，磷酸鹽-硅酸水泥覆層包覆多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體，磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層占微孔結(jié)構(gòu)主體的質(zhì)量百分比為5%-60%。
[0011]含活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體由墨魚骨骨礦支架在含活性離子A的溶液浸潰后與磷源溶液的水熱反應(yīng)(微波條件下)制得，含活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體保持了墨魚骨精妙的極高孔隙率的三維互通微孔結(jié)構(gòu)，賦予本發(fā)明良好的骨傳導(dǎo)性、活性離子的摻入可改善材料的活性；磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層可極大地豐富活性離子及其他化學(xué)組分的摻入，進(jìn)一步提高本發(fā)明復(fù)合生物材料活性，尤其是材料的表面活性?？筛鶕?jù)需要調(diào)節(jié)磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層、含活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體組分及其比例，實(shí)現(xiàn)含活性離子B及鈣的磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層、活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體內(nèi)部成分的梯級(jí)降解，實(shí)現(xiàn)含活性離子B及鈣的磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層相對(duì)于活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體的梯級(jí)降解，對(duì)各種成骨有益元素及活性元素釋放進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，使本發(fā)明復(fù)合生物材料的總體降解速率與新骨形成速率相匹配，促進(jìn)細(xì)胞粘附、增殖、分化和骨缺損的修復(fù)。
[0012]本發(fā)明的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體由兩大部分組成:第一部分即碳酸鈣(墨魚骨骨礦支架提供)，第二部分為含活性離子A及鈣的磷酸鹽。含活性離子A及鈣的磷酸鹽包括活性離子A的磷酸鹽及鈣的磷酸鹽，鈣的磷酸鹽為磷酸鈣、酸式磷酸鈣、羥基磷酸鈣的一種或幾種，活性離子A的磷酸鹽為活性離子A (鎂、鍶、鋅、錳離子中的一種或多種)的酸式磷酸鹽、磷酸正鹽和磷酸復(fù)鹽中的一種或多種，或活性離子A的磷酸鹽為氟代羥基磷酸鈣。
[0013]含活性離子A及鈣的磷酸鹽具體成分如:Ca9ZnK(PO4)7 (磷酸復(fù)鹽)
，Zn3 (PO4) 2，CaZn2 (PO4) 2.2H20 (磷酸復(fù)鹽)，Ca5 (P044) 3F (氟代羥基磷酸鈣)，Ca9MnK (PO4) 7 (磷酸復(fù)鹽)，Mn5 (HPO4) 2 (PO4) 2 (H2O) 4 (磷酸復(fù)鹽)
，Sr (HPO3) 2, Sr3 (PO4)2, MgHPO4.3H20。
[0014]磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層中的磷酸鹽為活性離子B (鎂、鍶、鋅、錳、鋇、鐵、銅、銀、鋯、硒、釔、鈰、鐿、銪離子中的至少兩種)的酸式磷酸鹽、磷酸正鹽、焦磷酸鹽、磷酸復(fù)鹽和聚磷酸鹽復(fù)鹽的一種或幾種，及鈣的酸式磷酸鹽、磷酸正鹽的一種或幾種；磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層中的硅酸鹽為活性離子B(鎂、鋅、鍶、錳、鐵、銅、銀、鋇、鋯、釔、鈰、鐿、銪、硒離子中的一種或幾種)的硅酸鹽及硅酸鈣。硅酸鹽含的活性離子B優(yōu)選鎂、鋅、鐵、鋇、鋯、釔、銪離子中的一種或幾種。
[0015]磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層中具體成分列舉如下:
磷酸鹽:磷酸二氫鎂、磷酸氫鎂、磷酸鎂、磷酸二氫鋅、磷酸鋅、磷酸氫鍶、磷酸錳、磷酸氫錳、磷酸二氫錳、焦磷酸錳、磷酸鋅鉄(磷酸復(fù)鹽)、磷酸亞鉄、磷酸鐵、焦磷酸鐵、焦磷酸鐵鈉(磷酸復(fù)鹽)、磷酸銅、磷酸氫銅、焦磷酸銅、磷酸銀、磷酸二氫鋇、磷酸氫鋇、磷酸鋇、磷酸鋯、磷酸氫鋯、磷酸氫釔、磷酸釔、磷酸鈰、磷酸鐿、磷酸銪、磷酸硒鉀(磷酸復(fù)鹽)、聚磷酸硒鉀(聚磷酸鹽復(fù)鹽)。
[0016]硅酸鹽:硅酸鎂、硅酸鍶、硅酸鋅、硅酸鐵、硅酸鋯、硅酸鋇、硅酸鋅、硅酸銪、硅酸釔。
[0017]作為優(yōu)選，磷酸鹽-硅酸鹽覆層的厚度為6-96微米。
[0018]作為優(yōu)選，所述多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體中:含活性離子A及鈣的磷酸鹽與碳酸鈣的質(zhì)量比為20-99:1-80，兩者之和為100%。
[0019]作為優(yōu)選，所述活性離子A與多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體中鈣的摩爾比為0.01-0.2:1 ;活性離子A為鎂、鍶、鋅、錳離子中的一種或多種，或活性離子A為氟離子。
[0020]作為優(yōu)選，所述磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層中，Si與P的摩爾比為1:0.2-5。
[0021 ] 作為優(yōu)選，所述活性離子B與磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層中鈣的摩爾比為
0.01-0.2:1 ;所述活性離子B選自鎂、銀、鋅、猛、鋇、鐵、銅、銀、錯(cuò)、硒、乾、鋪、鐿、銪離子,其中磷酸鹽含有的活性離子B為鎂、鍶、鋅、錳、鋇、鐵、銅、銀、鋯、硒、釔、鈰、鐿、銪離子中的至少兩種，硅酸鹽含有的活性離子B為鎂、鍶、鋅、錳、鋇、鐵、銅、銀、鋯、硒、釔、鈰、鐿、銪離子中一種或幾種。加入活性離子能有效的刺激蛋白活性，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和骨生長(zhǎng)、部分活性離子有良好的抑菌作用。鋅可構(gòu)成和激活多種蛋白，刺激骨生長(zhǎng)；鎂是可促進(jìn)人體骨形成和所有生長(zhǎng)過程及細(xì)胞形成，維護(hù)骨細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的重要礦物質(zhì)。錳與骨細(xì)胞的分化，膠原蛋白及粘多糖的合成等都有關(guān)系；低劑量緦置換磷灰石中部分鈣而獲得含緦羥基磷灰石，不僅具有較之純羥基磷灰石更好的組織相容性、骨傳導(dǎo)性、甚至具有一定程度上的骨誘導(dǎo)性。稀土元素是一種生理激活劑，低劑量稀土元素可刺激人與動(dòng)物體內(nèi)的新陳代謝，激活體內(nèi)的生長(zhǎng)因子，促進(jìn)酶的轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)人與動(dòng)物的免疫功能，低劑量釔、鈰、鐿、銪等稀土金屬離子有益于成骨。銅、鉄、銀亦是骨化有益元素，同時(shí)銅離子、銀離子有良好的抑菌作用。氟代羥基能改變羥基磷灰石物性，包括可改良其降解性能?；钚噪x子的摻入能影響晶體的結(jié)構(gòu)從而影響磷酸鹽的降解速度。[0022]本發(fā)明的生物材料由內(nèi)(多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體)外(磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層)兩部分不同溶降速度的材料構(gòu)成，多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體及磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層內(nèi)部的組分的降解速率亦不同，不同溶降速度的材料構(gòu)成的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體、磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層及復(fù)合物移植后可發(fā)生梯級(jí)溶降，含活性離子的不同降解速率的材料可調(diào)節(jié)活性元素或有益元素的釋放，促進(jìn)新骨形成，本發(fā)明的多孔復(fù)合生物材料最終為有生命的新骨完全取代。本發(fā)明的多孔復(fù)合生物材料的孔隙率在80%以上，具有理想的多孔結(jié)構(gòu)、能賦予材料良好的傳導(dǎo)性。
[0023]一種含多種活性離子的多孔復(fù)合生物材料的制備方法，所述的制備方法步驟如下:
一、含活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體的制備:
(1)墨魚骨去外殼后取內(nèi)芯，用理化方法如次氯酸鈉浸泡、微波碳化、高溫烘焙等方法去除有機(jī)質(zhì)得墨魚骨多孔骨礦支架備用；
(2)按照活性離子A與墨魚骨多孔骨礦支架中鈣含量的摩爾比為0.01-0.2:1的比例，稱量活性離子A提供源，加水配置濃度為0.l-3mol/L的活性離子A溶液備用；
(3)步驟(1)得到的墨魚骨多孔骨礦支架經(jīng)步驟(2)得到的活性離子A溶液浸潰后，在25-60°C下恒溫干燥2-72小時(shí)；
(4)按照(活性離子A+Ca)/P摩爾比為1:0.2~2.5的量，稱量磷源，用去離子水配制成P濃度為0.01-2.5mol/L的磷源溶液，并加堿調(diào)節(jié)磷源溶液的pH值在2-7.5之間；所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨等；
(5)將步驟(3)處理得到的墨魚骨多孔骨礦支架浸沒在步驟(4)處理得到的磷源溶液中，在頻率2.45GHz、微`波輸出功率110-700?條件下反應(yīng)15-180分鐘，漂洗塊狀產(chǎn)物，60-260°C干燥6-72小時(shí)后得到含活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體；
二、磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層的制備:
(6)配制濃度為0.3-3mol/L的第一固化反應(yīng)原料液，所述第一固化反應(yīng)原料液為硅酸鈉溶液、硅酸鉀溶液或偏硅酸鈉溶液，第一固化反應(yīng)原料液的用量以每10克步驟(1)得到的墨魚骨多孔骨礦支架使用4-18ml計(jì)；將活性離子B的硅酸鹽或活性離子B的硅酸鹽及硅酸鈣(硅酸鈣的加入便于控制調(diào)節(jié)反應(yīng)中鈣及硅的用量，以便于獲得預(yù)期的產(chǎn)物)與活性離子B的磷酸鹽及鈣離子的磷酸鹽混合研磨后，加第一固化反應(yīng)原料液，攪拌均勻得噴涂漿料，噴涂漿料中的Si與P的摩爾比為1: 0.2-5 ;所述活性離子B的磷酸鹽為活性離子B的磷酸正鹽、活性離子B的酸式磷酸鹽、活性離子B的焦磷酸鹽、含活性離子B的磷酸復(fù)鹽和活性離子B的聚磷酸鹽復(fù)鹽中的一種或幾種；所述鈣離子的磷酸鹽為鈣離子的正磷酸鹽、鈣離子的酸式磷酸鹽中的一種或幾種；鈣離子的正磷酸鹽、鈣離子的酸式磷酸鹽如:磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣等；
(7)將步驟(6)得到的噴涂漿料對(duì)步驟(5)得到含活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣的微孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體噴涂；
(8)將步驟(7)處理過的含活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體放入第二固化反應(yīng)原料液中浸浴固化10-60min后在含活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體的表面形成磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層，所述磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層中的磷酸鹽和硅酸鹽均含有活性離子B及鈣，所述第二固化反應(yīng)原料液為濃度0.2-1.8mol/L的氯化鈣溶液；
(9)將步驟(8)處理過的含活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體在40-168°C下干燥4-24小時(shí)得含多種活性離子及鈣的磷酸鹽-硅酸鹽-碳酸鈣三系復(fù)合物。
[0024]本發(fā)明選擇自然骨礦化【(墨魚骨多孔骨礦支架為基礎(chǔ)的水熱反應(yīng)(水成)而非高溫煅燒(火成)】的方式，設(shè)計(jì)制備含多種活性離子的多孔復(fù)合生物材料，使得材料在元素成分、化學(xué)成分和微孔結(jié)構(gòu)上與人體骨礦更趨于接近，并能根據(jù)降解速率及生物活性等需要調(diào)節(jié)控制各系成分的比例、活性離子的摻雜，凸顯某種或某幾種活性離子，使復(fù)合材料可梯級(jí)降解，活性離子及有益元素的釋放可調(diào)控，使整個(gè)多孔復(fù)合生物材料的總體降解速率與新骨形成相匹配。然而，在試圖利用普通水熱反應(yīng)制備含活性離子的仿自然骨骨礦成分，試驗(yàn)時(shí)一次加入多種起始原料:作為鈣源及多孔結(jié)構(gòu)模本的墨魚骨多孔骨礦支架，作為磷源的磷酸或磷酸與水溶性磷酸鹽復(fù)合物，作為活性離子源的水溶性鎂鹽、鍶鹽、鋅鹽、錳鹽、鋇鹽、鐵鹽、銅鹽、銀鹽、鋯鹽、硒鹽、釔、鈰、鐿、銪、氟、硅酸鹽等，在普通水熱條件下進(jìn)行固-液相的水熱反應(yīng)，易于發(fā)生多種污染包括含活性離子的氟化物及氨污染，在溶液中往往為含有活性離子的磷灰鹽、碳酸鹽、硅酸鹽等的粉狀沉淀和/或膠狀析出，卻不易在墨魚骨多孔骨礦支架結(jié)構(gòu)體系內(nèi)達(dá)成目標(biāo)產(chǎn)物。即實(shí)驗(yàn)者設(shè)想的陽(yáng)、陰離子同類替換難以在墨魚骨多孔骨礦支架晶體結(jié)構(gòu)體系內(nèi)發(fā)生；而能否發(fā)生同類置換除與離子的性質(zhì)、離子的直徑有關(guān)外，還與反應(yīng)物分子能量、能否有效碰撞等有關(guān)。微波輻射技術(shù)可加劇分子、離子的摩擦、碰撞運(yùn)動(dòng)，提高分子平均能量，降低反應(yīng)活化能，所以在化學(xué)領(lǐng)域主要用來提高化學(xué)反應(yīng)速度，甚至改變反應(yīng)機(jī)理，啟動(dòng)新的反應(yīng)渠道；對(duì)一些反應(yīng)物是極性的，而產(chǎn)物是非極性或弱極性的可逆反應(yīng)來說，微波輻射同時(shí)還可使目標(biāo)(如非極性)產(chǎn)物提高收率，減少非目標(biāo)(如弱極性)產(chǎn)物的產(chǎn)生而減少污染。本發(fā)明利用微波輻射技術(shù)避免了在普通水熱條件下進(jìn)行固-液相的水熱反應(yīng)易于發(fā)生污染、不易在墨魚骨骨礦支架結(jié)構(gòu)體系內(nèi)生成目標(biāo)產(chǎn)物等問題，但仍然只有鎂、鍶、鋅、錳、氟等離子能穩(wěn)定摻入墨魚骨多孔骨礦支架結(jié)構(gòu)體系內(nèi)。我們?cè)O(shè)計(jì)在多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體表面包覆含活性離子B及鈣的磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層，通過一種水泥的凝固方法簡(jiǎn)單方便地?fù)饺牒钚栽氐谋姸嘟到馑俾什煌牧姿猁}、硅酸鹽；通過含多種活性元素的溶降速度有明顯差異的多種成分的摻入，實(shí)現(xiàn)多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體及覆層內(nèi)部各成分間的梯級(jí)降解，實(shí)現(xiàn)材料多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體及覆層之間的梯級(jí)降解，從而使復(fù)合生物材料的降解可調(diào)控，實(shí)現(xiàn)活性離子釋放的可調(diào)控。由于微波加熱的效率是普通加熱的數(shù)倍甚至十?dāng)?shù)倍，而該種水泥覆層的摻入的方法幾乎不需耗費(fèi)能源，故該制備方法極為節(jié)能環(huán)保。
[0025]羥基磷灰石植入體內(nèi)被認(rèn)為十年不能溶解完全降解，遠(yuǎn)遠(yuǎn)慢于新骨形成速率而阻礙新骨形成；酸式磷酸鹽尤其是磷酸二氫鹽的降解明顯快于新骨形成速率而對(duì)骨修復(fù)失于支架支持作用；焦磷酸鹽、磷酸正鹽、磷酸復(fù)鹽、聚磷酸鹽復(fù)鹽、碳酸鈣、非玻璃相的硅酸鈣有較羥基磷灰石、酸式磷酸鹽適中的溶解降解特性；磷酸三鈣的速率約為羥基磷灰石降解速率的20倍，磷酸鹽復(fù)鹽、聚磷酸鹽復(fù)鹽較磷酸單鹽更穩(wěn)定，而非玻璃相的硅酸鈣在體內(nèi)有較磷酸三鈣快的溶降速率。摻入降解速率差異極大的含多種活性離子的眾多成分使復(fù)合物的降解、活性離子的釋放可調(diào)控，從而促進(jìn)新骨形成，最終為有生命的新骨完全取代。
[0026]本發(fā)明的制備方法分兩步:一、含活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體的制備:以墨魚骨多孔骨礦支架為鈣源和結(jié)構(gòu)模本，以水溶性鎂鹽、鍶鹽、鋅鹽、錳鹽中的一種或多種，或氟化物作為活性離子A源，用其配制溶液浸潰墨魚骨多孔骨礦支架并干燥，然后以磷酸或磷酸與水溶性磷酸鹽的復(fù)合物為磷源，以水為介質(zhì)，在微波作用下化合生成多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體；二、磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層的制備:活性離子B的硅酸鹽或活性離子B的硅酸鹽及硅酸鈣與活性離子B的磷酸鹽及鈣離子的磷酸鹽混合研磨后，加入硅酸鈉溶液、硅酸鉀溶液或偏硅酸鈉溶液，得到混合漿料噴涂到的微孔結(jié)構(gòu)主體上，然后在含可溶鈣鹽溶液中浸浴固化形成磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層。摻入含豐富活性離子的磷酸鹽、硅酸鹽水泥覆層通過簡(jiǎn)單的水泥凝固的方法完成，這一過程幾乎不耗費(fèi)能源，最終形成有明顯溶降速度差異的成分豐富的含多種活性離子及鈣的磷酸鹽-硅酸鹽-碳酸鈣三系復(fù)合物。通過兩步制備法既可使得復(fù)合物的組分及活性元素如人骨骨礦成分一樣豐富，又極易根據(jù)需要進(jìn)行活性組分及組分比例關(guān)系的調(diào)節(jié)、遴選有能滿足不同需求的利于成骨的最佳配方，還可規(guī)避多元素復(fù)雜礦化過程中極易出現(xiàn)的雜質(zhì)及污染。本發(fā)明的多孔復(fù)合生物材料主體結(jié)構(gòu)保持了墨魚骨精妙的極高孔隙率的三維互通微孔結(jié)構(gòu)，有極佳的骨傳導(dǎo)性；含多種活性離子B的鱗球樣覆層使得多孔復(fù)合生物材料更有利于蛋白、細(xì)胞的粘附。由于復(fù)合成分中的各種成分溶解降解速率各不相同且差異巨大，植入體內(nèi)可實(shí)現(xiàn)梯級(jí)溶解降解。根據(jù)需要調(diào)節(jié)磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層、含活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體組分及其比例，實(shí)現(xiàn)活性離子B及鈣的磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層、活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主及復(fù)合物整體降解速率的可調(diào)控，對(duì)各種成骨有益元素及活性元素釋放進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，促進(jìn)細(xì)胞粘附、生長(zhǎng)、分化和骨缺損的修復(fù)。本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單易行，節(jié)約能耗，易于產(chǎn)業(yè)化。
[0027]第一固化反應(yīng)原料液與第二固化反應(yīng)原料液發(fā)生固化反應(yīng)形成硅酸鈣。
[0028]作為優(yōu)選，步驟(2)所述的活性離子A提供源為水溶性鎂鹽、水溶性鍶鹽、水溶性鋅鹽、水溶性錳鹽中的一種或幾種，或活性離子A提供源為水溶性氟化物。水溶性鎂鹽為硝酸鎂、乙酸鎂、氯化鎂；水溶性鍶鹽為硝酸鍶、乙酸鍶、氯化鍶；水溶性鋅鹽為硝酸鋅、乙酸鋅、氯化鋅；水溶性錳鹽為硝酸錳、乙酸錳、氯化錳。水溶性氟化物為:氟化鈉、氟化鉀。
[0029]作為優(yōu)選，步驟`(4)所述的磷源為磷酸或水溶性磷酸鹽和磷酸的組合。
[0030]水溶性磷酸鹽為磷酸銨、磷酸氫二銨、磷酸二氫銨、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀等。
[0031]作為優(yōu)選，所述活性離子B與磷酸鹽-硅酸鹽覆層中鈣的摩爾比為0.01-0.2:1 ；所述活性離子B選自鎂、鍶、鋅、錳、鋇、鐵、銅、銀、鋯、硒、釔、鈰、鐿、銪離子，其中磷酸鹽含有的活性離子B為鎂、鍶、鋅、錳、鋇、鐵、銅、銀、鋯、硒、釔、鈰、鐿、銪離子中的至少兩種，硅酸鹽含有的活性離子B為鎂、鍶、鋅、錳、鋇、鐵、銅、銀、鋯、硒、釔、鈰、鐿、銪離子中一種或幾種，磷酸鹽-硅酸鹽覆層占含活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣的微孔結(jié)構(gòu)主體的質(zhì)量百分比為5%-60%。
[0032]本發(fā)明的有益效果是:
含多種活性離子的多孔復(fù)合生物材料包括含活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體及磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層。本發(fā)明的多孔復(fù)合生物材料的結(jié)構(gòu)主體保持了墨魚骨極高孔隙率的三維互通微孔結(jié)構(gòu)，賦予本發(fā)明極好的傳導(dǎo)性；覆層可極大地豐富活性離子及其他化學(xué)組分的摻入，可改善材料的活性尤其是材料的表面活性。根據(jù)需要調(diào)節(jié)磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層、含活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體組分及其比例，可實(shí)現(xiàn)覆層、多孔結(jié)構(gòu)主體及復(fù)合材料降解的可調(diào)控，對(duì)各種成骨有益元素及活性元素釋放進(jìn)行有效調(diào)節(jié)。本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)單易行，節(jié)能環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0033]
【專利附圖】

【附圖說明】[0034]圖1是本發(fā)明多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體的掃描電鏡圖；
圖2是本發(fā)明磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層的掃描電鏡圖；
圖3是圖2的局部放大圖；
圖4是本發(fā)明的多孔復(fù)合生物材料在人骨髓基質(zhì)干細(xì)胞培養(yǎng)后的熒光顯微鏡圖；
圖5是本發(fā)明修復(fù)兔股骨髁骨洞四周后的組織光學(xué)顯微鏡圖。
【具體實(shí)施方式】
[0035]下面通過具體實(shí)施例，并結(jié)合附圖，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的具體說明。
[0036]本發(fā)明中，若非特指，所采用的原料和設(shè)備等均可從市場(chǎng)購(gòu)得或是本領(lǐng)域常用的。下述實(shí)施例中的方法，如無特別說明，均為本領(lǐng)域的常規(guī)方法。
[0037]墨魚骨多孔骨礦支架的準(zhǔn)備:選擇單個(gè)骨長(zhǎng)> 25cm、寬> 10cm、厚度> 2cm的墨魚骨，清洗墨魚骨，蒸餾水沖盡，干燥后保存，除去墨魚骨外殼后保留內(nèi)芯，用蒸餾水沖洗，甩干后再進(jìn)行高溫烘焙，得到干燥墨魚骨多孔骨礦支架(主要成分為碳酸鈣)。
[0038]實(shí)施例1
取墨魚骨多孔骨礦支架10克，氯化錳1.135克，水10ml，配制溶液浸潰墨魚骨多孔骨礦支架，25 °C干燥72小時(shí)；水100ml、磷酸9.6ml、磷酸二氫銨2.4g、玻璃杯內(nèi)配制溶液，加氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH4.0,將墨魚骨多孔骨礦支架完全浸入溶液中，微波下中低火反應(yīng)(頻率
2.45GHz，輸出功率270w)，時(shí)間45分鐘，60°C干燥72小時(shí)，得產(chǎn)品123101 (多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體)；取偏硅酸鈉1.2g、加水加溫溶解成5ml溶液與磷酸三鈣0.8克、硅酸鎂0.22克、磷酸氫鍶0.20克、聚磷酸硒鉀0.35g配制漿料，將123101分為二等份，取一份用漿料噴涂；配制氯化鈣(0.2mol/L)溶液25ml，浸浴固化(時(shí)間60min)漿料噴涂過的123101，表面立即出現(xiàn)薄層白色反應(yīng)物，色澤絕佳，40°C干燥24小時(shí)，得產(chǎn)品1231011，可根據(jù)需要對(duì)材料進(jìn)行縱、橫中軸面進(jìn)行切割，消毒、封存?zhèn)溆谩?br> [0039]X線衍射分析123101的物相組成:
CaCO3 52.8 %，
CaHPO4 (H2O) 2 30.6 %，
Ca9MnK (PO4) 7 9.1 %，
KCl 7.6 %。
[0040]1231011熒光元素半定量分析
【權(quán)利要求】
1.一種含多種活性離子的多孔復(fù)合生物材料，其特征在于:所述多孔復(fù)合生物材料為含多種活性離子及鈣的磷酸鹽-硅酸鹽-碳酸鈣三系復(fù)合物，所述含多種活性離子及鈣的磷酸鹽-硅酸鹽-碳酸鈣三系復(fù)合物由含活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體和磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層組成，所述磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層中的磷酸鹽和硅酸鹽均含有活性離子B及鈣，磷酸鹽-硅酸水泥覆層包覆多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體，磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層占微孔結(jié)構(gòu)主體的質(zhì)量百分比為5%-60%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含多種活性離子的多孔復(fù)合生物材料，其特征在于:磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層的厚度為6-96微米。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含多種活性離子的多孔復(fù)合生物材料，其特征在于:所述多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體中:含活性離子A及鈣的磷酸鹽與碳酸鈣的質(zhì)量比為20-99:1-80，兩者之和為100%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含多種活性離子的多孔復(fù)合生物材料，其特征在于:所述活性離子A與多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體中鈣的摩爾比為0.01-0.2:1 ;活性離子A為鎂、鍶、鋅、錳離子中的一種或多種，或活性離子A為氟離子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含多種活性離子的多孔復(fù)合生物材料，其特征在于:所述磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層中，Si與P的摩爾比為1:0.2-5。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含多種活性離子的多孔復(fù)合生物材料，其特征在于:所述活性離子B與磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層中鈣的摩爾比為0.01-0.2:1 ; 所述活性離子B選自鎂、鍶、鋅、錳、鋇、鐵、銅、銀、鋯、硒、釔、鈰、鐿、銪離子，其中磷酸鹽含有的活性離子B為鎂、鍶、鋅、錳、鋇、鐵、銅、銀、鋯、硒、釔、鈰、鐿、銪離子中的至少兩種，硅酸鹽含有的活性離子B為鎂、鍶、鋅、錳、鋇、鐵、銅、銀、鋯、硒、釔、鈰、鐿、銪離子中一種或幾種。
7.一種含多種活性離子的多孔復(fù)合生物材料的制備方法，其特征在于:所述的制備方法步驟如下: 一、含活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體的制備: (O墨魚骨去外殼后取內(nèi)芯，去除內(nèi)芯的有機(jī)質(zhì)得墨魚骨多孔骨礦支架，備用； (2)按照活性離子A與墨魚骨多孔骨礦支架中鈣含量的摩爾比為0.01-0.2:1的比例，稱量活性離子A提供源，加水配置濃度為0.l-3mol/L的活性離子A溶液，備用； (3)步驟(1)得到的墨魚骨多孔骨礦支架經(jīng)步驟(2)得到的活性離子A溶液浸潰后，在25-60°C下恒溫干燥2-72小時(shí)； (4)按照(活性離子A+Ca)/P摩爾比為1:0.2~2.5的量，稱量磷源，用去離子水配制成P濃度為0.01-2.5mol/L的磷源溶液，并加堿調(diào)節(jié)磷源溶液的pH值在2-7.5之間； (5)將步驟(3)處理得到的墨魚骨多孔骨礦支架浸沒在步驟(4)處理得到的磷源溶液中，在頻率2.45GHz、微波輸出功率110-700?條件下反應(yīng)15-180分鐘，漂洗塊狀產(chǎn)物，60-260°C干燥6-72小時(shí)后得到含活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體； 二、磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層的制備: (6)配制 濃度為0.3-3mol/L的第一固化反應(yīng)原料液，所述第一固化反應(yīng)原料液為硅酸鈉溶液、硅酸鉀溶液或偏硅酸鈉溶液，第一固化反應(yīng)原料液的用量以每10克步驟(1)得到的墨魚骨多孔骨礦支架使用4-18ml計(jì)；將活性離子B的硅酸鹽或活性離子B的硅酸鹽及硅酸鈣與活性離子B的磷酸鹽及鈣離子的磷酸鹽混合研磨后，加第一固化反應(yīng)原料液，攪拌均勻得噴涂漿料，噴涂漿料中的Si與P的摩爾比為1:0.2-5 ;所述活性離子B的磷酸鹽為活性離子B的磷酸正鹽、活性離子B的酸式磷酸鹽、活性離子B的焦磷酸鹽、活性離子B的磷酸復(fù)鹽和活性離子B的聚磷酸鹽復(fù)鹽中的一種或幾種；所述鈣離子的磷酸鹽為鈣離子的正磷酸鹽、鈣離子的酸式磷酸鹽中的一種或幾種； (7)將步驟(6)得到的噴涂漿料對(duì)步驟(5)得到含活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體噴涂； (8)將步驟(7)處理過的含活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體放入第二固化反應(yīng)原料液中浸浴固化10-60min后在含活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體的表面形成磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層，所述磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層中的磷酸鹽和硅酸鹽均含有活性離子B及鈣，所述第二固化反應(yīng)原料液為濃度0.2-1.8mol/L的氯化鈣溶液； (9)將步驟(8)處理過的含活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體在40-168°C下干燥4-24小時(shí)得含多種活性離子及鈣的磷酸鹽-硅酸鹽-碳酸鈣三系復(fù)合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)所述的活性離子A提供源為水溶性鎂鹽、水溶性鍶鹽、水溶性鋅鹽、水溶性錳鹽中的一種或幾種，或活性離子A提供源為水溶性氟化物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于:步驟(4)所述的磷源為磷酸或水溶性磷酸鹽和磷酸的組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于:所述活性離子B與磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層中鈣的摩爾比為0.01-0.2:1 ;所述活性離子B選自鎂、鍶、鋅、錳、鋇、鐵、銅、銀、鋯、硒、釔、鈰、鐿、銪 離子，其中磷酸鹽含有的活性離子B為鎂、鍶、鋅、錳、鋇、鐵、銅、銀、鋯、硒、釔、鈰、鐿、銪離子中的至少兩種，硅酸鹽含有的活性離子B為鎂、鍶、鋅、錳、鋇、鐵、銅、銀、鋯、硒、釔、鈰、鐿、銪離子中一種或幾種；磷酸鹽-硅酸鹽水泥覆層占含活性離子A及鈣的磷酸鹽-碳酸鈣的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)主體的質(zhì)量百分比為5%-60%。
【文檔編號(hào)】A61L27/56GK103520779SQ201210222078
【公開日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2012年7月2日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月2日
【發(fā)明者】李亞屏, 李桑, 彭兆祥, 李星, 湯亭亭, 熊漢峰, 李振波 申請(qǐng)人:李亞屏